JP2008505711A

JP2008505711A - 組織成長を制御するための生体適合性皮膜を有する埋め込み可能センサ

Info

Publication number: JP2008505711A
Application number: JP2007520529A
Authority: JP
Inventors: チャヴァン，アブヒ; ロス，ジェフリー; モリッセイ，シンシア; マザー，スコット・ティ; パルメ，ドナルド
Original assignee: カーディアック・ペースメーカーズ・インコーポレーテッド
Priority date: 2004-07-09
Filing date: 2005-07-08
Publication date: 2008-02-28
Also published as: WO2006017169A2; EP1784122A2; US20060008500A1; WO2006017169A3; US8696564B2

Abstract

埋め込み可能センサの表面の全てまたは一部分は、皮膜の表面上での組織細胞の実質的に均等な成長を促進する特性を有する生体材料基質で少なくとも部分的に形成される生体適合性皮膜で覆われる。成長因子、内因性幹細胞を補給する作用物質、および細胞接着モチーフ・アルギニン−グリシン−アスパラギン酸などの添加材料が、皮膜内に含まれてもよい。埋め込み前に、自己細胞が、皮膜に添加されてもよい。均等な組織成長を促進するために、エッチングまたは研磨によって、センサ表面は、テクスチャが与えられてもよい。あるいは、センサ表面は、組織の成長を抑制する特性を有する皮膜で覆われてもよい。これらの皮膜は、生体材料、シロリマスまたはステロイドなどの薬物を有する生体材料基質、活性成分、または自己組織化単分子膜を含んでもよい。

Description

関連出願

（優先権の主張）
その出願が、参照により本明細書に組み込まれる、２００４年７月９日に出願された米国特許出願第１０／８８８，３４０号に対して、優先権の利益が主張される。

本発明は、一般に、埋め込み可能医療デバイスに関し、より詳細には、センサの上または周りに、組織の成長を制御するか、または、組織の成長を抑制する生体適合性皮膜を有する埋め込み可能センサに関する。

定期的に体の内部環境に関する重要な情報を集めるのに、人への埋め込み可能センサが使用される場合がある。埋め込み可能センサによって集めることができる異なるタイプの情報の中には、動脈内部の圧力、動脈内部の流体流量、体温、姿勢検知、化学変化の監視がある。

生体組織内に埋め込まれるいずれのセンサも、センサの上またはその周りが組織成長にさらされるという問題が存在する。センサを埋め込み、センサをより一体化した体の部分にするために、ある程度の組織成長が望まし場合がある。しかし、センサ上に成長する組織のタイプ、組織成長の厚さ、均等性を含むが、それに限定されない、こうした組織成長の異なる因子によって、センサの較正や感度が悪影響を受ける可能性がある。たとえば、圧力センサの場合、センサの感度は、組織の厚さによって影響を受け、一方、センサ・ドリフトは、組織によってセンサに働く張力によって影響を受ける。したがって、この張力は、センサによって実施される圧力測定の精度に影響を及ぼすさらなる圧力偏倚をもたらす。

予測不可能な組織成長の問題や、センサの感度と較正に対するその影響の問題を軽減する、埋め込み式センサに関連したより一貫性があり、かつ、予測可能な成長プロセスを提供する必要性を当業者は認識してきた。先の問題をさらに軽減するために、組織成長を抑制する必要性もまた、認識されてきた。本発明は、これらの必要性および他の必要性を満たそうとするものである。

簡潔に、かつ、一般的な言葉で、本発明は、センサの上や周りで、組織の成長を制御するか、または、組織の成長を抑制する生体適合性皮膜を有する埋め込み可能センサを対象とする。本明細書で使用される「抑制する」は、組織の成長または形成を実質的に妨げることを意味する。「制御する」は、実質的に均等な組織の層の成長または形成を促進することを意味する。

一態様では、センサ表面の全てまたは一部分は、皮膜の表面上での組織細胞の実質的に均等な成長を促進する特性を有する生体材料基質で少なくとも部分的に形成される生体適合性皮膜で覆われる。成長因子、内因性幹細胞を補給する作用物質、細胞接着モチーフ・アルギニン−グリシン−アスパラギン酸などの付加材料が、皮膜内に含まれてもよい。同様に、埋め込み前に、自己細胞を皮膜に添加してもよい。

別の態様では、表面上での均等な組織成長を促進するために、センサ表面の全てまたは一部分は、テクスチャが与えられる。テクスチャは、界面の表面をエッチングまたは研磨することによって設けることができる。

他の態様では、センサ表面の全てまたは一部分は、組織の成長を抑制する特性を有する皮膜で覆われる。これらの皮膜は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）やポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの生体材料、または、皮膜に成長抑制特性を与える活性成分を有する生体材料基質を含んでもよい。

本発明のこれらの、また、他の、態様および利点は、本発明の特徴を例によって示す、以下の詳細な説明および添付図面から明らかになるであろう。

本発明は、センサの上や周りで組織の成長を制御するか、または、抑制する生体適合性皮膜でコーティングされた埋め込み可能センサを対象とする。センサは、たとえば、医療状況の予防または治療のために、一時的または永久的に哺乳類内に導入され、体内における生理的活動を監視するように設計された、圧力センサ、姿勢センサ、化学センサ、温度センサ、または流量センサのうちの任意のセンサであってよい。これらのセンサは、動脈、静脈、心臓の心室または心房などの、器官、組織、または器官の管腔内に載置するために、皮下に、経皮的に、または外科的に導入される。

図１を参照すると、例示的なセンサ１０は、センサ本体１２とセンサ界面１４を含む。センサ界面１４は、センサ内の実際の検知要素（図示せず）と、監視される活動がそこから伝播する、体の部分または要素、たとえば、血液、血管組織、動脈壁などとの間の界面となるセンサ１０の部分である。たとえば、圧力センサのセンサ界面は、圧力隔膜を含んでいるであろう。図１に示すセンサ界面１４はセンサ本体１２の表面と同一平面にある。他のセンサ構成では、センサ界面１４は、センサ本体１２の表面から隆起するか、または、突き出てもよく、あるいは、センサ本体内に凹んでもよい。センサ本体１２および／またはセンサ界面１４は、ステンレス鋼、ニチノール、金、タンタル、チタン、プラチナ、またはプラチナ・イリジウムなどの生体適合性金属、あるいは、炭素または炭素繊維などの、他の生体適合性金属および／または合金で作られてもよい。あるいは、センサ本体１２および／またはセンサ界面１４は、生体適合性プラスチックまたは重合体で作られてもよい。

センサ１０は、心臓調律管理デバイスのリード線などの、埋め込み式デバイスの一部として含まれてもよく、その場合、センサによって集められたデータは、実配線電気接続を通してデバイスに転送される。センサ１０は、無線デバイスとして構成されてもよく、その場合、センサ界面１４は、センサによって集められたデータをセンサから遠隔の受信機に送信する伝送デバイスを含むことになる。たとえば、センサ界面１４は、ある波長の赤外光が、効率よく通過することを可能にする光適合性材料で形成されてもよい。この構成では、生体適合性皮膜は、センサの較正と感度を維持するのに役立つだけでなく、不均等な組織成長が、送信機と受信機との間のデータ伝送に与える干渉から保護する。無線センサは、たとえば、埋め込みを容易にするステントに取り付けられてもよい。

図１に示すセンサ１０は、１つだけのセンサ界面１４を含むが、センサは、２つ以上のこうした界面を有してもよい。たとえば、無線センサは、検知機能のための１つのセンサ界面１４とデータ伝送機能のための第２の別個のセンサ界面を有しているであろう。生体適合性皮膜１６は、これらの界面１４の少なくとも一方、好ましくは、両方を覆う。

図２ａを参照すると、センサ１０は、生体適合性皮膜の層１６が、センサ１０のセンサ界面１４の部分の表面のみを覆うように構成されている。あるいは、図３ａに示すように、層１６は、センサ界面１４を含むセンサ１０の表面全体を覆ってもよい。他の構成（図示せず）では、センサ本体の表面全体または選択された部分のみが、皮膜で覆われてもよい。以下でさらに説明するように、全ての構成において、皮膜の組成は、センサのコーティングされた表面上での均等な細胞成長層を促進させるように（図２ｂ、３ｂに示す）、または、センサのコーティングされた表面上での細胞成長を抑制するような（図２ｃ、３ｃに示す）ものである。そのため、センサの埋め込み後、センサの感度と較正は、均等な組織成長の場合には、より予測可能であるように変わり、または、実質的に組織成長が無い場合には、大きな変化を受けないことになる。組織成長の抑制および／または特定のタイプのより均等な組織成長の促進は、センサの感度と較正の変化が、所望の範囲内に留まることを確実にするのに役立ち、組織成長後のセンサ再較正を容易にする。

一実施形態では、生体適合性皮膜は、センサ上での組織の実質的に均等な新生脈管内膜層の形成を可能にする組織成長に有利な生体材料基質からなる。生体材料基質は、少なくとも生体適合性である、天然重合体または合成重合体を含む、種々のタイプやソースでセンサをコーティングするための、重合体、オリゴマー、または共重合体を含む。重合体は、生分解性および／または生体吸収性であってよい。たとえば、細胞外基質（ＥＣＭ）材料などの天然重合体が使用されてもよく、これらは、たとえば、腸粘膜下組織（ＳＩＳ）や膀胱基質（ＵＢＭ）物質を含む。こうしたＥＣＭは、構造化タンパク質、たとえば、コラーゲンとエラスチン、特殊タンパク質、たとえば、フィブリリン、フィブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカンを含む、生体分子の３つの主要な種類から構成される。プロテオグリカンは、ＥＣＭの著しく複雑な高分子重量成分を形成するグリコサミノグリカン（ＧＡＧｓ）と呼ばれる反復性ジサッカリド・ユニットの長鎖が付着したタンパク質コアで構成される。ＥＣＭ内に含まれることとは無関係に、プロテオグリカンと、コラーゲン、フィブリン、エラスチン、フィブリリン、フィブロネクチン、ラミニンを含むタンパク質とは共に、それ自体、重合体として使用される。皮膜として使用されてもよい天然重合体の別の例は、ホスフィチジルコリンである。

合成重合体は、ポリヒドロキシバレラート、ポリ（Ｌ）乳酸、ポリカプロラクタン、ポリラクタイド−コ−グリコライオド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシブチレート−コ−バレラート、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリアンハイドライド、ポリ酢酸またはポリグルコール酸とその誘導体、ポリ（Ｄ，Ｌ）乳酸、ポリグリコール酸−コ−トリメチレンカルボネート、ポリセバシン酸、ポリ乳酸−コ−セバシン酸、ポリグリコール酸−コ−セバシン酸、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリリシン、乳酸／グリコール酸共重合体などのポリアミノ酸、スルホン化ポリテトラフルオロエチレンなどのイオン交換樹脂、または、その組み合わせ；シアノアクリレート、ポリトリメチレンカルボネート、ポリイミノカルボネート、コポリエーテル−エステル（たとえば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼンから選択されてもよい。ポリウレタン、シリコーン、ポリエステルなどの、長期継続組織反応が比較的低い重合体を使用することができる。

ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン−アルファオレフィン共重合体；アクリル重合体と共重合体；ポリビニルクロリドなどのビニルハライド重合体と共重合体；ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル；ポリビニリデンフルオライドとポリビニリデンクロリドなどのポリビニリデンハライド；ポリアクリロニトリル；ポリビニルケトン；ポリスチレンなどのポリビニルアロマティック；ポリビニルアセテートなどのポリビニルエステル；エチレン−メチルメタクリレート共重合体、アクリロニトリル−スチレン共重合体、ＡＢＳ樹脂、エチレン−ビニルアセテート共重合体などの、ビニルモノマーとオレフィンの共重合体；Ｎｙｌｏｎ６６やポリカプロラクタンなどのポリアミド；アルキド樹脂；ポリカルボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂；レーヨンとレーヨン−トリアセテートなどの、他の重合体は、センサ上で溶解し、硬化するか、または、重合することができる場合に使用されることができる。

重合体皮膜は、その開示が参照により組み込まれる、以下の米国特許に開示される方法を含む、当技術分野で知られているいくつかの方法のうちの任意の方法によってセンサに塗布されてもよい。すなわち、「ＢｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅＣｏａｔｉｎｇｆｏｒａＰｒｏｓｔｈｅｓｉｓａｎｄａＭｅｔｈｏｄｏｆＦｏｒｍｉｎｇｔｈｅＳａｍｅ」という名称の６，７１３，１１９、「ＭｅｔｈｏｄｆｏｒＰｏｌｙｍｅｒｉｃＣｏａｔｉｎｇＳｔｅｎｔｓ」という名称の６，６７３，３８５、「ＡｐｐａｒａｔｕｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｆｏｒＤｅｐｏｓｉｔｉｎｇａＣｏａｔｉｎｇｏｎｔｏａＳｕｒｆａｃｅｏｆａＰｒｏｓｔｈｅｓｉｓ」という名称の６，６１６，７６５、「ＭｅｔｈｏｄｆｏｒＣｏａｔｉｎｇａｎＩｍｐｌａｎｔａｂｌｅＤｅｖｉｃｅａｎｄＳｙｓｔｅｍｆｏｒＰｅｒｆｏｒｍｉｎｇｔｈｅＭｅｔｈｏｄ」という名称の６，５５５，１５７、「ＭｅｔｈｏｄａｎｄＡｐｐａｒａｔｕｓｆｏｒＣｏａｔｉｎｇａｎＩｍｐｌａｎｔａｂｌｅＤｅｖｉｃｅ」という名称の６，５４４，５８２、および「ＭｅｔｈｏｄｓｏｆＣｏａｔｉｎｇａｎＩｍｐｌａｎｔａｂｌｅＤｅｖｉｃｅＨａｖｉｎｇＤｅｐｏｔｓＦｏｒｍｅｄｉｎａＳｕｒｆａｃｅＴｈｅｒｅｏｆ」という名称の６，５０６，４３７である。

別の実施形態では、生体適合性皮膜は、実質的に均等な組織成長を促進するために局所細胞成長を刺激する、添加成長因子、作用物質、サイトカインなどを有する生体材料基質を含む。皮膜は、好ましくは、作用物質の持続的な放出を提供するように形成される。生体材料基質は、先に挙げたものに似た天然重合体または合成重合体のいずれかであってよい。添加成長因子は、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）とアイソフォーム、基本線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、血小板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−ｂ）、酸性線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦ）、オステオネクチン、アンギオポイエチン−１、アンギオポイエチン−２、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）、血小板誘導成長因子ＡＡ（ＰＤＧＦ−ＡＡ）、血小板誘導成長因子ＢＢ（ＰＤＧＦ−ＢＢ）、血小板誘導成長因子ＡＢ（ＰＤＧＦ−ＡＢ）、グラニュロサイト−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）など、またはその官能フラグメントの１つまたは複数を含んでもよい。

別の実施形態では、生体適合性皮膜は、実質的に均等な組織成長を促進するために内因性幹細胞を補給する、添加作用物質、サイトカインなどを有する生体材料基質を含む。皮膜は、好ましくは、作用物質の持続的な放出を提供するように形成される。生体材料基質は、先に挙げたものに似た天然重合体または合成重合体のいずれかであってよい。添加作用物質は、グラニュロサイトコロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ−１）、ストローマ誘導因子（ＳＤＦ−１）、インシュリン様成長因子（ＩＧＨ）、またはヘパトサイト成長因子（ＨＧＦ）の１つまたは複数を含んでもよい。

別の実施形態では、生体適合性皮膜は、インテグリン細胞接着レセプター用のリガンドである、細胞接着モチーフ・アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）を付着している生体材料基質を含む。ＲＧＤは、細胞の接着力を補給し、したがって、あるタイプの新生脈管内膜層を形成し、それによって、実質的に均等な組織成長が促進される。生体材料基質は、先に挙げたものに似た天然重合体または合成重合体のいずれかであってよい。

先の３つの実施形態のそれぞれにおいて、生体適合性皮膜、すなわち、生体材料基質と、添加成長因子、作用物質、および／または、ＲＧＤとを加えたものは、先に引用された米国特許や、その開示が、参照により組み込まれる以下の米国特許、すなわち、「ＡｐｐａｒａｔｕｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｆｏｒＣｏａｔｉｎｇＩｍｐｌａｎｔａｂｌｅＤｅｖｉｃｅｓ」という名称の６，７４３，４６２、「ＢａｒｒｉｅｒｓｆｏｒＰｏｌｙｍｅｒ−ＣｏａｔｅｄＩｍｐｌａｎｔａｂｌｅＭｅｄｉｃａｌＤｅｖｉｃｅｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｆｏｒＭａｋｉｎｇｔｈｅＳａｍｅ」という名称の６，７１６，４４４、「ＣｏａｔｉｎｇｆｏｒａＳｔｅｎｔａｎｄａＭｅｔｈｏｄｏｆＦｏｒｍｉｎｇｔｈｅＳａｍｅ」という名称の６，７１２，８４５に開示される方法を含む、当技術分野で知られているいくつかの方法のうちの任意の方法によって、形成され、センサに塗布されてもよい。

別の実施形態では、生体適合性皮膜は、組織成長を抑制する活性成分の持続的な放出を提供するように形成される。皮膜は、先に挙げたものに似た生体材料基質や活性成分で形成される。活性成分は、たとえば、シロリマスまたはステロイドを含んでもよい。皮膜は、先に引用した米国特許に記載される方法のうちの任意の方法で形成され、センサに塗布される。

あるいは、活性成分は、抗血栓性物質と抗炎症性物質を含んでもよい。考えられる抗血栓性物質は、ヘパリン、ヘパリンナトリウム、低分子重量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタシクリンとプロスタシクリン類似物、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン、ジピリダモール、糖タンパクＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜レセプター抗体、組み換え型ヒルジンを含む。考えられる抗炎症性物質は、アスピリン、ジクロフェナク、エトドラック、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、クロベタゾル、ジフルコルトローン、フルシノローン、ハルシノロニド、ハロベタゾル、デキサメタゾン、ベタメタゾン、コルチコル、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニソロンを含む。

別の実施形態では、活性物質の抗血栓性物質が放出される代わりに、センサは、表面からは実質的に放出されない抗血栓性材料を塗布される。こうした抗血栓性皮膜は、活性トロンビン・インヒビター、通常、ヘパリン、ヘパリン誘導体、またはヘパリン類似物から作ることができるか、あるいは、ヒドロゲルなどの不活性抗血栓材料または活性抗血栓性材料と不活性抗血栓性材料の任意の組み合わせから作ることができる。有用なヒドロゲルの例は、ポリエチレン酸化物、アルブミン、親水性ポリ（メタ）クリレート、親水性ポリウレタンを含む。別の実施形態では、抗血栓性物質は、抗炎症性物質が抗血栓性皮膜内に入った状態で、放出可能に含まれてもよい。これらの活性成分の詳細は、参照による組み込まれる、「ＤｅｖｉｃｅａｎｄＡｃｔｉｖｅＣｏｍｐｏｎｅｎｔｆｏｒＩｎｈｉｂｉｔｉｎｇＦｏｒｍａｔｉｏｎｏｆＴｈｒｏｍｂｕｓ−ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＣｅｌｌＭａｔｒｉｘ」という名称の米国特許出願公開第２００１０００７０８２号に開示される。

別の実施形態では、生体適合性皮膜は、皮膜の表面上での組織細胞の成長を実質的に抑制する特性を有する生体材料である。生体材料は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であってよい。別の構成では、生体材料は、上述したものなどの、抗血栓性材料で形成される。材料は、当技術分野で知られているいくつかの方法のうちの任意の方法で、センサに塗布されてもよい。

別の実施形態では、実質的に均等な組織細胞成長は、センサの各部分にテクスチャを与えることによって促進される。本明細書で使用されるが、「テクスチャが与えられた」表面は、でこぼこの、平滑でない、または、均等でない表面を含む。たとえば、センサの金属部分は、金属の表面をエッチングするか、または、研磨することによってテクスチャが与えられてもよい。こうしたテクスチャを与えることは、金属の表面に対して細胞接着を促進することを意図し、それによって、内皮細胞やＥＣＭの新生脈管内膜層の形成がもたらされ、次に、血栓の形成または考えられる他の線維症反応が抑制される。

別の実施形態では、生体適合性皮膜は、（知られている方法または参照により先に組み込まれた米国特許に記載される方法を使用して）センサの製造中に塗布される生体材料基質や、製造プロセス後で、かつ、センサの体内への実際の埋め込み前の所定時刻に基質に添加される自己細胞を含む添加剤を含む。自己細胞は、標準的な方法で生体材料基質に添加されてもよい。

こうした一実施形態では、添加剤は、患者の間葉幹細胞（ＭＳＣ）、血管内皮前駆細胞（ＥＰＣ）、平滑筋肉細胞（ＳＭＣ）、内皮細胞、造血幹細胞（たとえば、臍帯血からの細胞および単離ＣＤ３４⁺細胞）、成人多能性体性幹細胞、ｓｉｄｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ（表皮の）幹細胞、成人幹細胞、胚性幹細胞から導出される、または、限定はしないが、上に挙げた幹細胞の任意の細胞から導出される分化細胞から採取されてもよい解離自己細胞を含む。自己細胞を有する生体材料基質は、好ましくは、患者への埋め込み前に、インビトロで培養される。基質に添加される特定の自己細胞は、埋め込み部位に基づいて選択されてもよい。たとえば、ＥＰＣ細胞は、動脈内インプラントに使用される可能性が最も高く、一方、ＳＭＣ細胞は、筋肉内インプラントに使用されるであろう。

この実施形態で使用するための、考えられる生体材料基質は先に挙げた重合体を含む。他の有用な重合体は、カプロラクトン、カルボネート、アミド、アミノ酸、オルトエステル、アセタール、シアノアクリレート、分解性ウレタンの重合体または共重合体、さらに、直鎖または分岐鎖の、置換または非置換の、アルケニル、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルケニル、または芳香族ヒドロキシを有するこれらのあるいはジカルボン酸の共重合体を含む。さらに、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、さらにはそれらのエナンチオマーなどの、反応性側鎖基を有する生物学的に重要なアミノ酸は、上述した材料の任意の材料を有する共重合体に含まれてもよい。

別の実施形態では、生体適合性皮膜は、プリフォーム・カルボン酸アルカンチオールなどの自己組織化単分子膜（ＳＡＭ）皮膜を含む。この皮膜は、細胞成長、したがって、センサ表面上での組織成長を防止する。この実施形態では、センサ表面は、ＳＡＭ皮膜の付着を可能にする金を含む。金は、センサ表面の一体部分であってよく、あるいは、金は、ＳＡＭ皮膜の塗布の前に、センサ表面に塗布される金属材料層に含まれてもよい。

図に示し、説明されたセンサは、１つのタイプのみの、すなわち、成長抑制型か、均等成長促進型のいずれかの生体適合性皮膜を有するが、センサは、両方のタイプの皮膜でコーティングされてもよい。たとえば、成長抑制型皮膜をセンサ界面のみに、均等成長促進型皮膜をセンサの残りの部分に塗布することが有利である。

本発明の特定の形態が示され、説明されたが、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができることが、上記から明らかである。したがって、本発明は、添付特許請求の範囲によって制限される以外には、制限されることが意図されない。

センサ本体およびセンサ界面を含むセンサの断面図である。センサ界面の表面上に生体適合性皮膜を含む、図１のセンサの断面図である。センサ界面のコーティングされた表面上の実質的に均等な組織成長、および、センサ本体のコーティングされない表面上の不均等な組織成長を示す、図２ａのコーティングされたセンサの断面図である。センサ界面のコーティングされた表面上の実質的に皆無の組織成長、および、センサ本体のコーティングされない表面上の不均等な組織成長を示す、図２ａのコーティングされたセンサの断面図である。センサ界面の表面およびセンサ本体の表面上に生体適合性皮膜を含む、図１のセンサの断面図である。センサ界面のコーティングされた表面およびセンサ本体のコーティングされた表面上の実質的に均等な組織成長を示す、図３ａのコーティングされたセンサの断面図である。センサ界面のコーティングされた表面およびセンサ本体のコーティングされない表面上の実質的に皆無の組織成長を示す、図３ａのコーティングされたセンサの断面図である。

Claims

センサ表面と、
生体材料基質を備える生体適合性皮膜とを備え、
前記皮膜は、前記センサ表面の少なくとも一部分を覆い、前記皮膜の前記表面を覆って組織細胞の実質的に均等な成長を促進させる特性を有するセンサ。
前記生体材料基質は、天然重合体を含む請求項１に記載のセンサ。
前記天然重合体は、細胞外基質材料を含む請求項２に記載のセンサ。
前記細胞外基質材料は、腸粘膜下組織または膀胱基質からなる群から選択される請求項３に記載のセンサ。
前記天然重合体はタンパク質を含む請求項２に記載のセンサ。
前記タンパク質は、コラーゲン、フィブリン、エラスチン、フィブリリン、フィブロネクチン、ラミニンからなる群から選択される請求項５に記載のセンサ。
前記天然重合体はプロテオグリカンを含む請求項２に記載のセンサ。
前記天然重合体はホスフィチジルコリンを含む請求項２に記載のセンサ。
前記生体材料基質は、合成重合体を含む請求項１に記載のセンサ。
前記合成重合体は、ポリヒドロキシバレラート、ポリ（Ｌ）乳酸、ポリカプロラクタン、ポリラクタイド−コ−グリコライオド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシブチレート−コ−バレラート、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリアンハイドライド、ポリ酢酸、ポリグルコール酸、ポリ（Ｄ，Ｌ）乳酸、ポリグリコール酸−コ−トリメチレンカルボネート、ポリセバシン酸、ポリ乳酸−コ−セバシン酸、ポリグリコール酸−コ−セバシン酸、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリアミノ酸、イオン交換樹脂、シアノアクリレート、ポリトリメチレンカルボネート、ポリイミノカルボネート、コポリエーテル−エステル、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼンからなる群から選択される請求項９に記載のセンサ。
前記合成重合体は、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステルからなる群から選択される請求項９に記載のセンサ。
前記合成重合体は、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン−アルファオレフィン共重合体、アクリル重合体と共重合体、ビニルハライド重合体と共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニリデンハライド、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニルアロマティック、ポリビニルエステル、ビニルモノマーとオレフィンの共重合体、ポリアミド、アルキド樹脂、ポリカルボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、レーヨン、レーヨン−トリアセテートからなる群から選択される請求項９に記載のセンサ。
前記皮膜は、成長因子をさらに含む請求項１から１２のいずれか１項に記載のセンサ。
前記成長因子は、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）とアイソフォーム、基本線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、血小板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−ｂ）、酸性線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦ）、オステオネクチン、アンギオポイエチン−１、アンギオポイエチン−２、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）、血小板誘導成長因子ＡＡ（ＰＤＧＦ−ＡＡ）、血小板誘導成長因子ＢＢ（ＰＤＧＦ−ＢＢ）、血小板誘導成長因子ＡＢ（ＰＤＧＦ−ＡＢ）、グラニュロサイト−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）など、またはその官能フラグメントからなる群から選択される請求項１３に記載のセンサ。
前記皮膜は、内因性幹細胞を補給する作用物質をさらに含む請求項１から１４のいずれか１項に記載のセンサ。
前記作用物質は、グラニュロサイトコロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ−１）、ストローマ誘導因子（ＳＤＦ−１）、インシュリン様成長因子（ＩＧＨ）、ヘパトサイト成長因子（ＨＧＦ）からなる群から選択される請求項１５に記載のセンサ。
前記皮膜は、細胞接着モチーフ・アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）をさらに含む請求項１から１６のいずれか１項に記載のセンサ。
金属材料で形成されたセンサ表面を備え、
前記センサ表面の少なくとも一部分が、前記一部分の上で組織細胞の実質的に均等な成長を促進するようにテクスチャが与えられるセンサ。
センサ表面と、
生体材料基質と自己細胞を備える生体適合性皮膜と
を備え、前記皮膜は、前記表面の少なくとも一部分を覆い、前記皮膜の前記表面上で組織細胞の実質的に均等な成長を促進する特性を有するセンサ。
前記生体材料基質は天然重合体を含む請求項１９に記載のセンサ。
前記天然重合体は、細胞外基質材料を含む請求項２０に記載のセンサ。
前記細胞外基質材料は、腸粘膜下組織または膀胱基質からなる群から選択される請求項２１に記載のセンサ。
前記天然重合体はタンパク質を含む請求項２０に記載のセンサ。
前記タンパク質は、コラーゲン、フィブリン、エラスチン、フィブリリン、フィブロネクチン、ラミニンからなる群から選択される請求項２３に記載のセンサ。
前記天然重合体はプロテオグリカンを含む請求項２０に記載のセンサ。
前記天然重合体はコリンホスフィチジルを含む請求項２０に記載のセンサ。
前記生体材料基質は、合成重合体を含む請求項１９に記載のセンサ。
前記合成重合体は、ポリヒドロキシバレラート、ポリ（Ｌ）乳酸、ポリカプロラクタン、ポリラクタイド−コ−グリコライオド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシブチレート−コ−バレラート、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリアンハイドライド、ポリ酢酸、ポリグルコール酸、ポリ（Ｄ，Ｌ）乳酸、ポリグリコール酸−コ−トリメチレンカルボネート、ポリセバシン酸、ポリ乳酸−コ−セバシン酸、ポリグリコール酸−コ−セバシン酸、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリアミノ酸、イオン交換樹脂、シアノアクリレート、ポリトリメチレンカルボネート、ポリイミノカルボネート、コポリエーテル−エステル、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼンからなる群から選択される請求項２７に記載のセンサ。
前記合成重合体は、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステルからなる群から選択される請求項２７に記載のセンサ。
前記合成重合体は、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン−アルファオレフィン共重合体、アクリル重合体と共重合体、ビニルハライド重合体と共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニリデンハライド、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニルアロマティック、ポリビニルエステル、ビニルモノマーとオレフィンの共重合体、ポリアミド、アルキド樹脂、ポリカルボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、レーヨン、レーヨン−トリアセテートからなる群から選択される請求項２７に記載のセンサ。
前記合成重合体は、カプロラクトン、カルボネート、アミドの重合体または共重合体、さらにリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、チロシンとシステイン、またはそれらのエナンチオマーを含む反応性側鎖を有するアミノ酸の重合体または共重合体、さらにオルトエステル、アセタール、シアノアクリレート、分解性ウレタンの重合体または共重合体、さらには、直鎖または分岐鎖の、置換または非置換の、アルケニル、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルケニル、または芳香族ヒドロキシを有するこれらのあるいはジカルボン酸の共重合体からなる群から選択される請求項２７に記載のセンサ。
前記自己細胞は幹細胞を含む請求項１９に記載のセンサ。
前記幹細胞は、間葉幹細胞（ＭＳＣ）、血管内皮前駆細胞（ＥＰＣ）、平滑筋肉細胞（ＳＭＣ）、内皮細胞、造血幹細胞、成人多能性体性幹細胞、成人幹細胞、胚性幹細胞からなる群から選択される請求項３２に記載のセンサ。
前記自己細胞は、幹細胞から誘導された分化細胞を含む請求項１９に記載のセンサ。
センサ表面と、
前記表面の少なくとも一部分を覆う生体材料を備える生体適合性皮膜とを備え、前記皮膜は、前記皮膜の前記表面上での組織の成長を抑制する特性を有するセンサ。
前記生体材料は、ポリテトラフルオロエチレンおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される請求項３５に記載のセンサ。
前記生体材料は、抗血栓性材料を含む請求項３５に記載のセンサ。
前記抗血栓性材料はヒドロゲルを含む請求項３７に記載のセンサ。
前記ヒドロゲルは、ポリエチレン酸化物、アルブミン、親水性ポリメタクリレート、親水性ポリウレタンからなる群から選択される請求項３８に記載のセンサ。
センサ表面と、
前記表面の少なくとも一部分を覆う生体適合性皮膜とを備え、前記皮膜は、生体材料基質および活性成分を含み、前記活性成分は、前記皮膜の前記表面上での組織の成長を抑制する特性を前記皮膜に与えるセンサ。
前記生体材料基質は、天然重合体を含む請求項４０に記載のセンサ。
前記天然重合体は、細胞外基質材料を含む請求項４１に記載のセンサ。
前記細胞外基質材料は、腸粘膜下組織または膀胱基質からなる群から選択される材料である請求項４２に記載のセンサ。
前記天然重合体はタンパク質を含む請求項４１に記載のセンサ。
前記タンパク質は、コラーゲン、フィブリン、エラスチン、フィブリリン、フィブロネクチン、ラミニンからなる群から選択される請求項４４に記載のセンサ。
前記天然重合体はプロテオグリカンを含む請求項４４に記載のセンサ。
前記天然重合体はコリンホスフィチジルを含む請求項４４に記載のセンサ。
前記生体材料基質は、合成重合体を含む請求項４０に記載のセンサ。
前記合成重合体は、ポリヒドロキシバレラート、ポリ（Ｌ）乳酸、ポリカプロラクタン、ポリラクタイド−コ−グリコライオド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシブチレート−コ−バレラート、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリアンハイドライド、ポリ酢酸、ポリグルコール酸、ポリ（Ｄ，Ｌ）乳酸、ポリグリコール酸−コ−トリメチレンカルボネート、ポリセバシン酸、ポリ乳酸−コ−セバシン酸、ポリグリコール酸−コ−セバシン酸、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリアミノ酸、イオン交換樹脂、シアノアクリレート、ポリトリメチレンカルボネート、ポリイミノカルボネート、コポリエーテル−エステル、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼンからなる群から選択される請求項４８に記載のセンサ。
前記合成重合体は、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステルからなる群から選択される請求項４８に記載のセンサ。
前記合成重合体は、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン−アルファオレフィン共重合体、アクリル重合体と共重合体、ビニルハライド重合体と共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニリデンハライド、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニルアロマティック、ポリビニルエステル、ビニルモノマーとオレフィンの共重合体、ポリアミド、アルキド樹脂、ポリカルボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、レーヨン、レーヨン−トリアセテートからなる群から選択される請求項４８に記載のセンサ。
前記活性成分はシロリマスを含む請求項４０に記載のセンサ。
前記活性成分はステロイドを含む請求項４０に記載のセンサ。
前記活性成分は、少なくとも１つの抗血栓性物質および少なくとも１つの抗炎症性物質を含む請求項４０に記載のセンサ。
前記抗血栓性物質は、ヘパリン、ヘパリンナトリウム、低分子重量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタシクリンとプロスタシクリン類似物、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン、ジピリダモール、糖タンパクＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜レセプター抗体、組み換え型ヒルジンからなる群から選択され、前記抗炎症性物質は、アスピリン、ジクロフェナク、エトドラック、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、クロベタゾル、ジフルコルトローン、フルシノローン、ハルシノロニド、ハロベタゾル、デキサメタゾン、ベタメタゾン、コルチコル、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニソロンからなる群から選択される請求項５４に記載のセンサ。
金を含むセンサ表面と、
前記センサ表面の少なくとも一部分を覆う自己組織化単分子膜カバーを備える生体適合皮膜とを備えるセンサ。
前記自己組織化単分子膜は、プリフォーム・カルボン酸アルカンチオレートを含む請求項５６に記載のセンサ。
センサ表面と、
前記センサ表面の一部分を覆う金を含む金属材料層と、
前記金属材料層の少なくとも一部分を覆う自己組織化単分子膜カバーを備える生体適合皮膜とを備えるセンサ。
前記自己組織化単分子膜は、プリフォーム・カルボン酸アルカンチオレートを含む請求項５８に記載のセンサ。
体内において生物学的活動を監視する方法であって、
監視される領域内の前記体内にセンサを導入することを含み、前記センサは、センサ表面と、生体材料基質を備える生体適合性皮膜とを備え、前記皮膜は、前記センサ表面の少なくとも一部分を覆い、前記皮膜の前記表面を覆って組織細胞の実質的に均等な成長を促進させる特性を有する方法。
前記生体材料基質は重合体を含む請求項６０に記載の方法。
前記皮膜は、成長因子をさらに含む請求項６０から６１のいずれか１項に記載の方法。
前記皮膜は、内因性幹細胞を補給する作用物質をさらに含む請求項６０から６２のいずれか１項に記載の方法。
前記皮膜は、細胞接着モチーフ・アルギニン−グリシン−アスパラギン酸をさらに含む請求項６０から６３のいずれか１項に記載の方法。
前記皮膜は自己細胞をさらに含む請求項６０から６４のいずれか１項に記載の方法。
前記生体材料基質は、センサ製造中に前記表面上にコーティングされ、前記自己細胞は、前記製造プロセスと無関係に、かつ、埋め込み前に、前記生体材料基質に添加される請求項６５に記載の方法。
体内において生物学的活動を監視する方法であって、
監視される領域内の前記体内にセンサを導入することを含み、前記センサは、金属材料で形成されたセンサ表面を備え、前記センサ表面の少なくとも一部分は、前記一部分の上で組織細胞の実質的に均等な成長を促進するようにテクスチャが与えられる方法。
体内において生物学的活動を監視する方法であって、
監視される領域内の前記体内にセンサを導入することを含み、前記センサは、センサ表面と、前記表面の少なくとも一部分を覆う生体材料カバーを備える生体適合性皮膜とを備え、前記皮膜は、前記皮膜の前記表面上での組織の成長を抑制する特性を有する方法。
体内において生物学的活動を監視する方法であって、
監視される領域内の前記体内にセンサを導入することを含み、前記センサは、センサ表面と、前記表面の少なくとも一部分を覆う生体適合性皮膜とを備え、前記皮膜は、生体材料基質および活性成分を含み、前記活性成分は、前記皮膜の前記表面上での組織の成長を抑制する特性を前記皮膜に与える方法。
体内において生物学的活動を監視する方法であって、
監視される領域内の前記体内にセンサを導入することを含み、前記センサは、金を含むセンサ表面と、前記センサ表面の少なくとも一部分を覆う自己組織化単分子膜カバーを備える生体適合皮膜とを備える方法。
前記自己組織化単分子膜は、プリフォーム・カルボン酸アルカンチオレートを含む請求項７０に記載の方法。
体内において生物学的活動を監視する方法であって、
監視される領域内の前記体内にセンサを導入することを含み、前記センサは、センサ表面と、前記センサ表面の一部分を覆う金を含む金属材料層と、前記金属材料層の少なくとも一部分を覆う自己組織化単分子膜を備える生体適合皮膜とを備える方法。
前記自己組織化単分子膜は、プリフォーム・カルボン酸アルカンチオレートを含む請求項７２に記載の方法。
体内に埋め込むためのセンサを製造するプロセスであって、
生体材料基質を含む生体適合性皮膜でセンサの表面の少なくとも一部分をコーティングすることを含み、前記皮膜は、前記皮膜の前記表面上で組織細胞の実質的に均等な成長を促進する特性を有するプロセス。
コーティングする前に前記生体材料基質に、成長因子を添加することをさらに含む請求項７４に記載のプロセス。
コーティングする前に前記生体材料基質に、内因性幹細胞を補給する作用物質を添加することをさらに含む請求項７４から７５のいずれか１項に記載のプロセス。
コーティングする前に前記生体材料基質に、細胞接着モチーフ・アルギニン−グリシン−アスパラギン酸を添加することをさらに含む請求項７４から７６のいずれか１項に記載のプロセス。
前記生体材料基質は、前記製造プロセスと無関係に、かつ、埋め込み前に、自己細胞の添加を可能にする請求項７４に記載のプロセス。
体内に埋め込むためのセンサを製造するプロセスであって、
一部分の上に組織細胞の実質的に均等な成長を促進させるテクスチャをセンサの少なくとも一部分に与えることを含むプロセス。
体内に埋め込むためのセンサを製造するプロセスであって、
前記皮膜の前記表面上での組織細胞の成長を抑制する特性を有する生体材料カバーで、センサの表面の少なくとも一部分をコーティングすることを含むプロセス。
体内に埋め込むためのセンサを製造するプロセスであって、
生体材料基質と活性成分を備える生体適合性皮膜で、センサの表面の少なくとも一部分をコーティングすることを含み、前記活性成分は、前記皮膜の前記表面上での組織の成長を抑制する特性を前記皮膜に与える、前記プロセス。
体内に埋め込むためのセンサを製造するプロセスであって、
自己組織化単分子膜を備える生体適合皮膜で、金を含むセンサ表面の少なくとも一部分をコーティングすることを含むプロセス。
体内に埋め込むためのセンサを製造するプロセスであって、
金を含む金属材料層でセンサ表面の少なくとも一部分をコーティングすることと、
自己組織化単分子膜を備える生体適合皮膜で、前記金属材料層の少なくとも一部分をコーティングすることを含むプロセス。