JP2008504304A - テトラヒドロキナゾリン−4(3h)−オン関連、及びテトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3h)−オン関連化合物、組成物、及びそれらの使用方法 - Google Patents
テトラヒドロキナゾリン−4(3h)−オン関連、及びテトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3h)−オン関連化合物、組成物、及びそれらの使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】図1【化1】
Description
この出願は、2004年6月28日に出願された米国仮出願第60/583,823号の利益を主張し、その開示は、その全体が、引用により本明細書中に取り込まれるものとする。
本発明は、CXCR3受容体の新規調節物質、該新規化合物を含む組成物、及び例として、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、及びアテローム性動脈硬化などの自己免疫病理だけでなく、例えば喘息及びアレルギー疾患などの炎症及び免疫調節の、障害及び疾患の治療における、それらの使用方法に関する。
ケモカインは、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球、好中球を炎症部位に誘引するための、幅広い種類の細胞により放出される走化性サイトカインである (Schallの論文、Cytokine, 3:165-183 (1991); Schallらの論文、Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994); 及び Murphyの論文、Rev. Immun., 12:593-633 (1994))中で概説されている)。走化性を促進することに加えて、ケモカインは、細胞形状の変化、細胞内遊離カルシウムイオン([Ca2+])iの一時的上昇、顆粒エキソサイトーシス、インテグリンの上昇、白血球活性化に関連した生物活性脂質(ロイコトリエンなど)の形成、及び呼吸バーストなどの、他の変化を選択的に応答細胞において誘導できる。従って、該ケモカインは、該炎症応答の初期トリガーであり、炎症メディエータの放出、感染、又は炎症の部位へ走化性、及び血管外遊走を起こす。
本発明は、関節リウマチ、多発性硬化症などの自己免疫病理だけでなく、喘息、乾癬、炎症性腸疾患、及びアレルギー疾患などの特定の炎症及び免疫調節の、障害及び疾患の治療又は予防に有用な化合物を提供する。
Lは結合、又は(C1-C5)アルキレンであり;
Al、A2、及びA3は、独立に、C(R')(R")、及びC(O)からなる群から選択され;
A4がC(R')(R")、又はN(R''')であり;
各R'、及びR"は、独立に、水素原子、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル(ここで、1個以上のフッ素原子が、1個以上の炭素原子上に置換することができる)、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C8)アルキル、及びヘテロアリール(C1-C8)アルキルからなる群から選択され、任意に、隣接した炭素原子上のR'、及びR"基を組合せて、5員、又は6員縮合環を形成することができ、かつ同一の炭素原子に結合されたR' 、及びR"基を組合せて、3〜8員スピロ環を形成することができ;
R'''は、水素原子、(C1-C8)アルキル、及び(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択され;
R1はヘテロアリール、又はアリールであり;
R2は水素原子、ハロゲン、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)ヘテロアルキル、ヘテロ(C1-C10)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルアリール、及び(C2-C10)ヘテロアルキルアリールからなる群から選択され、任意に、R2をLと組合せて、N、O、及びSからなる群から選択された1〜3個のヘテロ原子を含む、5員環、6員環、7員環、又は8員環を形成することができ;
R3は非存在であるか、或いは-H、-CHR6R7、-S(0)mR5、-S(0)mN(R8)R9、-S(0)mN(R8)CH2R6、-N(R8)SO2R5、-N(R8)CH2R10、並びに下記式の基の群から選択された一要素であり:
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R6、及びR7は、独立に、水素原子、(C1-C8)アルキル、又は(C2-C8)ヘテロアルキルであり;
R8は、水素原子、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールであり;
R9は(C1-C8)アルキルであり;
R10はアリールであり;
ZはCH、又はNであり;
Xは結合、(C1-C6)アルキレン、又は(C1-C6)ヘテロアルキレンであり;
Yは(C1-C6)アルキレンであり;
下付文字mは、0、1、又は2であり; かつ
R4は、(C1-C20)アルキル、(C2-C20)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C6)ヘテロアルキル、アリール(C1-C6)アルキル、及びアリール(C2-C6)ヘテロアルキルからなる群から選択された一要素である。特定の実施態様において、Al、A2、及びA3がCH2であり、Rlが4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニルであり、R2がメチルであり、R3が3-ピコリルであり、かつQがC(O)であり、-Q-R4がまとめて下記式の基であり、
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤、又は担体を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、炎症又は免疫の、状態又は障害の、治療又は予防が必要な対象に、治療上効果的な量の式(I)の化合物を投与することを含む、そのような状態又は障害の、治療又は予防の方法を提供する。本発明の方法に好ましい対象は、ヒトなどの哺乳類を含む。
また、本発明は、細胞を式(I)の化合物と接触させることを含む、CXCR3の調節の方法を提供する。
さらに、本発明は、CXCR3タンパク質を式(I)の化合物と接触させることを含む、CXCR3の調節の方法を提供する。
その上、本発明は、式(I)の化合物の製造方法を提供する。
(6.1 定義)
"アルキル"という用語は、単独で、又は別の置換基の一部として、他に明記しない限り、直鎖又は分岐鎖、又は環状炭化水素基、又はそれの組合せを意味する。それは、完全に飽和、単価、又は多価不飽和であり得て、かつ指定された炭素原子数(すなわち、C1-C10は、1〜10個の炭素原子を意味する)を有する、二価又は多価基を含むことができる。飽和炭化水素基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチルなどの官能基、n-ペンチル、n-へキシル、n-へプチル、n-オクチルなどの同族体及び異性体を含む。不飽和アルキル基は、1個以上の二重結合、又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例は、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-及び3-プロピニル、3-ブチニル、及び高級同族体及び異性体を含む。
先の用語 (例えば"アルキル"、"ヘテロアルキル"、"アリール"、及び"ヘテロアリール")の各々は、示された基の置換型と非置換型の両方を含むものとする。各種類の基の好ましい置換基を下記に提供する。
本明細書で使われる"Me"という略語は、メチル、又はその基(すなわち、-CH3)であるとし、"Et"という略語は、エチル、又はその基であるとし、かつ"Ph"という略語は、フェニル、又はその基であるとする。
該化合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合は、そのような化合物の中性型を、そのまま、又は適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望される塩基と接触させることにより、塩基添加塩を得ることができる。医薬として許容し得る塩基添加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、又はマグネシウム塩、又は同様の塩などがある。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合は、そのような化合物の中性型を、そのまま、又は適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望される酸と接触させることにより、酸添加塩を得ることができる。医薬として許容し得る酸添加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸由来のものと同様に、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性の有機酸由来の塩などがある。また、アルギン酸などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸、又はガラクツノリ酸(galactunoric acid)などの有機酸塩を含む (Bergeらの論文、(1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19などを参照されたい。)。本発明のある特定の化合物は、該化合物を塩基添加塩又は酸添加塩のいずれかに変換することを可能にする、塩基性及び酸性の両官能基を含む。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)又は二重結合;ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体を有し、個々の異性体は、全て、本発明の範囲内であるものとする。
本発明は、ケモカイン受容体活性の調節、特にCXCR3の調節に有用である化合物、組成物、及び方法を対象にする。本発明の化合物は、例えば炎症及び免疫調節の障害の治療に有用であり、調剤された医薬品として、ヒトなどの対象に、直接投与することができる。また、本発明の化合物は、CXCR3アンタゴニストなどCXCR3機能を調節する化合物、及び生理条件下でCXCR3機能を調節する1個以上の化合物に変換される化合物を同定、及び/又は設計するのに有用である。
本発明は、CXCR3のアンタゴニストとして有用であり、炎症又は免疫の、状態又は障害の、治療又は予防に特定の効用がある化合物を提供する。
一態様において、本発明は下記式(I)を有する化合物を提供する:
Qは、-C(O)-、-CH2CO-、-CH2SO-、及び-CH2SO2-からなる群から選択された一要素である。
いくつかの実施態様において、Qは-C(O)-である。
Lは結合、又は(C1-C5)アルキレンである。
いくつかの実施態様において、Lは-CH2-、又は-CH2CH2-である。
A4は、C(R')(R”)、又はN(R''')である。
いくつかの実施態様において、A4はN(R''')である。
他の実施態様において、A4は C(R')(R”)である。
特定の実施態様において、Al、A2、及びA3はC(R')(R”)である。
R1はヘテロアリール、又はアリールである。
いくつかの実施態様において、R1は非置換、又はメタ又はパラ置換フェニルであり、該置換基がハロゲン、シアノ、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、オキシ(C1-C8)アルキル、又はオキシ(C1-C8)ハロアルキルである。
R2は、水素原子、ハロゲン、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)ヘテロアルキル、ヘテロ(C1-C10)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルアリール、及び(C2-C10)ヘテロアルキルアリールからなる群から選択され、任意に、R2をLと組合せて、N、O、及びSからなる群から選択された1〜3個のヘテロ原子を含む、5員環、6員環、7員環、又は8員環を形成することができる。
R6、及びR7は、独立に、水素原子、(C1-C8)アルキル、又は(C2-C8)ヘテロアルキルである。
R8は、水素原子、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)へテロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである。
R10はアリールである。
ZはCH、又はNである。
Xは結合、(C1-C6)アルキレン、又は(C1-C6)ヘテロアルキレンである。
Yは(C1-C6)アルキレンである。
下付文字mは、0、1、又は2である。
R4は、(C1-C20)アルキル、(C2-C20)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C6)ヘテロアルキル、アリール(C1-C6)アルキル、及びアリール(C2-C6)ヘテロアルキルからなる群から選択された一要素である。
いくつかの実施態様において、kは0である。
特定の実施態様において、該化合物は下記式(III)を有する:
いくつかの実施態様において、R'、及びR"は、共に水素原子、又は共にメチルである。
いくつかの実施態様において、R'、及びR"は、独立に、水素原子、又はメチルである。
式Iの実施態様群において、該化合物は下記式(V)を有する:
特定の他の実施態様において、本発明は、化合物(Ia)、及び(Ib)のラセミ混合物を提供する。
他の実施態様において、該化合物は下記式(IIb)を有する:
特定の実施態様において、本発明は、下記式(IIIa)を有する化合物を提供する:
特定の実施態様において、本発明は、下記式(IVa)を有する化合物を提供する:
特定の他の実施態様において、本発明は、化合物IVa、及びIVbのラセミ混合物を提供する。
特定の実施態様において、本発明の化合物は固体形態である。例として、いくつかの実施態様において、本発明の化合物は結晶性形態である。いくつかの実施態様において、該化合物は非晶性形態である。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも98%の純度を有する結晶性形態である。
第7項の実施例、及び図1〜9は、本明細書中に提供された化合物への様々な合成経路を提供する。適切な出発材料の合成は、当業者に知られている、又は明らかな技術により製造できるか、或いは該出発材料は市販されていることがある。例として、そのような材料を、米国特許出願第2002/0160159 Al号、及び第 2003/0055054 Al号、及び国際公開第WO 02/83143号の方法に従って製造することができ、それらの内容は、その全体が、引用により各々本明細書中に取り込まれるものとする。当業者は、置換基をヘテロ環骨格の製造前、製造中、又は製造後に付加、或いは変更できること、及び条件(例として、温度、溶媒など)の調整ができることを認識するであろう。さらに、当業者は、特定の化合物の製造に保護基が必要であり得ることを認識するであろうし、かつ該選択された保護基に適合するそれらの条件を認識しているであろう。
本明細書中に記載された典型的な方法及び実施例は、本発明を例証し、その範囲を限定するものではないと解釈されるべきである。
他の態様において、本発明は、ヒト及び動物におけるケモカイン受容体活性を調節する医薬組成物を提供する。該組成物は、本発明の化合物を、医薬として許容し得る担体、又は希釈剤と共に含む。
さらに、本発明の医薬組成物、及び方法は、本明細書中に記したとおり、他の治療上効果的な化合物を含むことができ、通常、先に記載された病理状態の治療又は予防に適用される。
また別の態様において、本発明はCXCR3を介在した状態又は疾患を有する対象に、治療上効果的な量の本発明の化合物又は組成物を投与することにより、そのような状態、又は疾患を治療する方法を提供する。本明細書中で、該"対象"には、霊長類(ヒトなど)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどの哺乳動物などの動物が含まれると定義するが、それらに限定されない
下記に用いられた試薬、及び溶媒は、Aldrich Chemical社(Milwaukee、Wis.、米国)などの業務用供給元から入手できる。1H-NMRスペクトルをBruker 500 MHZ NMR分光計上に記録した。有意なピークを順に表にする:プロトンの数、多重度(s, 一重線; d, 二重線; t, 三重線; q, 四重線; m, 多重線; br s, 広域一重線)、及びヘルツ(Hz) における結合定数である。エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析を、試料送達にHP1 100 HPLCを用いながら、Hewlett-Packard 1100 MSD エレクトロスプレー質量分析計上で行った。質量分析の結果を、質量電荷比として記録する。各化合物をメタノール中に0.1 mg/mLで溶解し、1マイクロリットルを送達溶媒と共に質量分析計に注入し、100〜1500ダルトンを読み取った。各化合物を、1%酢酸含有1:1アセトニトリル/水を該送達溶媒として用い、ポジティブESI モードで分析できる。また、各化合物を、アセトニトリル/水中2 mM NH4OAc溶液を該送達溶媒として用い、ネガティブESI モードで分析できる。
10 mL メタノール中2.18g 化合物A1(5.98 mmol、1.00等量)と687μL エチルビニルスルホン(6.58 mmol、1.10等量) の混合物を、50℃の油浴中で一晩撹拌し、その後真空で濃縮した。該生成物A2 を、さらなる精製をせずに、次の工程に用いた。MS(ESI+) m/z=485.1 [M+H]+。
該酸クロライドである(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)アセチルクロライドを、15 mL ジクロロメタン中に溶解された2.06g (4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)酢酸(9.27 mmol、1.70等量)、及び0.81 mL 塩化オキサリル(9.27 mmol、1.70等量)の氷冷溶液に、数滴のDMFを加え、製造した。ガス発生が続き、該反応物を常温に平衡化し、ガス発生が終わるまで2時間撹拌した。この溶液を、アセトン-ドライアイス浴で冷却された、20 mLジクロロメタン中に溶解された2.6g A2 (5.37 mmol、1.00等量)及び2.24 mL トリエチルアミン(16.1 mmol、3.00等量)の溶液に、15分間にかけて滴下した。該結果として得られた混合液を、低温で20分間撹拌し、その後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注いだ。該有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、かつ真空で濃縮し、ガラス状固形物を得た。該生成物を、ヘキサン中50%酢酸エチル溶液から100%酢酸エチルの勾配で溶出し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。その後、該クロマトグラフィーの産物をメチルtert-ブチルエーテルから再結晶し、化合物A3を無色結晶、融点=157〜159℃として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3; T=300 K) {S-cis:S-trans アミド回転異性体の混合物の比は、約2.3:1} δ 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H)、1.46 (t, J=7.2 Hz, 6.5H)、1.46 (d, J=7.2 Hz, 6.5H)、2.48 (d, J=16 Hz, 1H)、2.92 (ddd, J=2.8, 7.6, 16.0 Hz, 2H)、2.94 (d, J=16 Hz, 1H)、3.13 (ddd, J=3.6, 7.2, 14.8 Hz, 4.6H)、3.22 (dd, J=6.8, 6.8 Hz, 2H)、3.50 (ddd, J=5.2, 10.6, 13.3 Hz, 2.3H)、3.67 (ddd, J=8.0, 8.0, 13.3 Hz, 1H)、3.84 (s, 4.6H)、3.90 (ddd, J=4.8, 10, 14.8 Hz, 2.3H)、4.02 (ddd, J=8.0, 8.0, 13.3 Hz, 1H)、4.06-4.27 (m, 4.6H)、4.42 (qt, J=8 Hz, 6.6H)、5.01 (qt, J=6.8 Hz, 1H)、5.16 (qt. J=7.2 Hz, 2.3H)、7.09-7.19 (m, lOH)、7.21-7.28 (m, 5H)、7.33-7.50 (m, 8.9H)、7.53 (dd, J=4.6, 9.1 Hz, 1H)、7.63-7.68 (m, 2.3H)、8.58 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 2.3H)、8.61 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H)、8.96 (dd, J=2.0, 4.4 Hz, 2.3H)、9.06 (dd, J=2.0, 4.8 Hz, 1H) ppm。 MS(ESI+) m/z=688.9 [M+H]+。理論値: 52.33% C、3.95% H、19.31% F、8.14% N。測定値: 52.29% C、3.97% H、19.40% F、8.12% N。
2 mLメタノール中化合物A3(58 mg、0.084 mmol)と10%炭素担持パラジウム(18 mg、0.017 mmol)の混合物を、常温、水素バルーン下で20時間撹拌させた。終了時に、該混合物をセライトの短いカラムを介してろ過し、該ろ液を真空で濃縮し、かつ乾燥させ、61 mgの化合物1を得た。1H NMR: cis/trans アミド回転異性体の混合物の比は、約3:1 (400 MHz, CDCl3; T=25℃) δ最大 7.00-7.47 (m, 7H)、5.31 (br s, 1H)、4.71 (q, J=6.62 Hz, 1H)、4.36 (m, 2H)、 3.89-4.02 (m, 1H)、3.69-3.76 (m, 1H)、3.36-3.44 (m, 3H)、2.91-3.04 (m, 3H)、2.51-2.66 (m, 2H)、1.87-1.92 (m, 2H)、1.37-1.43 (m, 4H)、1.33 (d, J=6.7 Hz, 3H)、及びδ最小 5.15 (q, J=7.04 Hz, 1H)、4.77 (br s, 1H)、1.28 (d, J=7.08 Hz, 3H)。MS (ESI+) 693 [M+H]+。
化合物B2を、先に記載された A3の合成順序に従い、第一工程において、メチルビニルスルホンをエチビニルスルホンの代わりに用い、A1 から2工程で合成した。1H NMR: cis/transアミド回転異性体の混合物の比は、約2.0:1 (400 MHz; CDCl3; T=298 K) δ最大 8.98 (dd, J=4.46, 1.78 Hz, 1H)、8.62 (dd, 7.69, 1.78 Hz, 1H)、7.66 (dd, J=9.71, 3.33 Hz, 1H)、7.10-7.46 (m, 7 H)、 5.14 (q, J=7.26 Hz, 1H)、4.41 (q, J=7.94 Hz, 2H)、3.64-4.24 (m, 5H)、 3.10 (s, 3H)、2.47 (m, 1H)、1.46 (d, J=7.2 Hz, 3H)、及びδ最小 9.06 (m, 1H), 8.63 (不明瞭のdd, J=7.28, 1.63 Hz, 1H)、5.01 (q, J=6.64 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H)、1.58 (d, J=6.71 Hz, 3H) ppm。MS (ESI+) 675 [M+H]+。
化合物2 を、化合物1と同じ合成手順に従い、B2から合成した。1H NMR: cis/transアミド回転異性体の混合物の比は、約3:1 (400 MHz, CDCl3; T=25℃)δ最大 7.00-7.48 (m, 7H)、5.30 (br s, 1H)、4.73 (q, J=6.85 Hz, 1H)、4.38 (m, 2H)、3.90-3.95 (m, 1H)、3.73-3.76 (m, 1H)、3.36-3.44 (m, 3H)、2.91-3.03 (m, 5H)、2.53-2.64 (m, 3H)、1.86-1.93 (m, 2H)、1.34 (d, J=6.78 Hz, 3H)、及びδ最小 5.22 (m, 1H)、1.29 (d, J=7.16 Hz, 3H)。MS (ESI+) 679 [M+H]+。
水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中1.0 M、1.78 mL)溶液を、テトラヒドロフラン中市販のエチル1,3-ジメチル-lH-ピラゾール-5-カルボン酸塩 (化合物C1、300 mg、1.78 mmol) の溶液に、常温で、5分間かけて加えた。該反応物を一晩撹拌した。連続して、水(67 μL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(202 μL)、水(67 μL)を加えた。該結果として得られた固形物をろ過し、真空で乾燥させ、その後クロマトグラフィー(ジクロロメタン中3%〜7%メタノール溶液)により精製し、175 mgの無色固形物、化合物C2を得た。
ジクロロメタン中臭素(229 mg、1.44 mmol)溶液を、氷水浴で冷却してあるジクロロメタン中トリフェニルホスフィン(376 mg、1.44 mmol)の溶液に加えた。該反応物を10分間撹拌し、その後化合物C2 (170 mg、1.34 mmol)を一度に全て加え、該混合物を、2時間かけて、常温に平衡化した。該反応物を水で急冷し、その後、該水層をジクロロメタン(2 X 25 mL)で抽出した。該組合せた有機層を、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、その後、塩水で洗浄した。該有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、かつ真空で濃縮した。クロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製し、195 mgの無色固形物、化合物C3を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3; T=298 K): δ6.07 ppm (s, 1H)、4.44 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.23 (s, 3H) ppm。
(R)-({1-[3-(4-エトキシ-フェニル)-4-(オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル (化合物D2)。
化合物D1 (370 mg、0.90 mmol)をメタノール中に溶解し、窒素で15分間脱気した。パラジウム(活性炭の10%重量、190 mg)を加え、その後、該系をバルーンで水素雰囲気下に置いた。該反応物を常温で一晩撹拌し、その後、Celiteを介してろ過し、かつ真空で濃縮した。クロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール溶液)で精製し、387mgの無色固形物、化合物D2を得た。
化合物D2 (263 mg、0.63 mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(111 μL, 0.63 mmol)を無水酢酸(10 mL)に溶解し、80℃まで加熱した。該反応物を一晩撹拌した。それを重炭酸ナトリウム飽和水溶液で急冷し、その後、ジクロロメタンで抽出した。該有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及び塩水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(1:1〜1:2のヘキサン:酢酸エチル)により精製し、168 mgの化合物D3を回収した。
化合物D3 (268 mg、0.59 mmol)を1:1 トリフルオロ酢酸:ジクロロメタン(10 mL)中に溶解した。該反応物を、常温で30分間撹拌した。該溶媒を真空で除去し、その後、10%水酸化アンモニウム水溶液を、水性pH=9 まで加えた。該水層をジクロロメタンで3回抽出し、その後、該組合せた有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及び塩水で洗浄した。それを、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、かつ真空で濃縮し、170 mgの化合物D4を回収した。MS (MH+): 357.1。 1H NMR (400 MHz; CDCl3; T=298 K): δ7.13 (ddd, 2H, J=18.9, 1.4, 1.1 Hz)、7.02 (ddd, 2H, J=9.0, 1.2, 0.8 Hz)、4.09 (dq, 2H, J=6.9, 1.2 Hz)、 3.98-3.80 (ddq, 2H, J=62.6, 5.3, 1.0 Hz)、3.73 (dd, 1H, J=6.6, 1.2 Hz)、 2.60 (s, 3H)、1.92 (m, 2H)、1.82 (広域s, 2H)、1.45 (ddd, 3H, J=8.3, 6.1, 1.3 Hz)、1.28-1.21 (m, 5H) ppm。
化合物D4(70 mg、0.20 mmol)、化合物C3(37 mg、0.20 mmol)、及び炭酸カリウム (30 mg、0.22 mmol)を、ジメチルホルムアミド中で、常温で一晩で撹拌した。該反応混合物を、4:1 エーテル:ジクロロメタンと水の間で分配した。該有機層を、水、及び塩水で洗浄した。それを、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、その後、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(ジクロロメタン中0.1%水酸化アンモニウム含有2%〜5%メタノール溶液)により精製し、55 mgの化合物D5を得た。
4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル酢酸 (45 mg、0.20 mmol)をジクロロメタン中に溶解し、0℃まで冷却した。塩化オキサリル(18 μL、0.20 mmol)を加えて、その後5分後に、ジメチルホルムアミド(1.6 μL、0.02 mmol)を加えた。 該反応物を0℃で30分間、及び常温で1時間撹拌した。該溶液を、-78℃で、ジクロロメタン中化合物D5(55 mg、0.12 mmol)とトリエチルアミン(50 μL、0.36 mmol)の混合物にゆっくり加えた。これを30分間撹拌し、その後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及び塩水で洗浄した。それを、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、かつ真空で濃縮した。逆相HPLCにより精製し、49 mgの無色固形物、化合物3を得た。MS (MH+): 669.1。1H NMR (500 MHz; CDCl3; T=298 K): δ7.47-7.02 (m, 7H)、5.74-5.42 (m, 1H)、5.30-5.04 (m, 1H)、4.63-4.31 (m, 2H)、4.09-3.86 (m, 3H)、3.75-3.59 (m, 3H)、2.81-2.60 (m, 1H)、2.60-2.43 (m, 5H)、2.18 (m, 3H)、1.93 (広域s, 2H)、1.46 (t, 3H, J=6.7 Hz)、1.30 (t, 3H, J=7.7 Hz) ppm。
(R)-3-(4-エトキシ-フェニル)-2-[1-(3-(オキソ-ブチルアミノ)-エチル]-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン (化合物E2)。
先に記載された化合物E1(1.94 g、6.25 mmol)、及びメチルビニルケトン(520 μL、6.25 mmol)をメタノール中に溶解し、60℃で3時間撹拌した。該メタノールを真空で除去した。クロマトグラフィー (ジクロロメタン中3%〜8%メタノール溶液)により精製し、1.38 gの化合物E2を回収した。
4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル酢酸 (707 mg、3.18 mmol)をジクロロメタン中に溶解し、0℃まで冷却した。塩化オキサリル(278 μL、3.18 mmol)を加えて、その後5分後に、ジメチルホルムアミド(24.7 μL、0.32 mmol)を加えた。該反応物を0℃で30分間、及び常温で1時間撹拌した。該溶液を、-78℃で、ジクロロメタン中化合物E2 (713 mg、1.87 mmol)とトリエチルアミン(784 μL、5.62 mmol)の混合物にゆっくり加えた。該反応物を30分間撹拌し、その後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及び塩水で洗浄した。それを、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。カラム(ジクロロメタン中2%〜10%メタノール溶液)により精製し、859 mgの化合物E3を得た。
化合物E3 (67 mg、0.11 mmol)、シクロブチルアミン (14.7 μL、0.17 mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(73 mg、0.34 mmol)を、ジクロロエタン中で、常温で3時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、その後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及び塩水で洗浄した。それを、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(ジクロロメタン中0.1%水酸化アンモニウム含有4%〜10%メタノール溶液)により精製し、31 mgの化合物E4を回収した。
化合物E4 (31 mg、0.048 mmol)、ホルムアルデヒド(37%水溶液、5.4 μL、0.073 mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(31 mg、0.15 mmol)をジクロロエタン中で、常温で45分間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、その後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及び塩水で洗浄した。それを、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、かつ真空で濃縮した。33 mgの化合物E5を回収した。
化合物E5(33 mg、0.048 mmol)をメタノール中に溶解し、窒素で5分間脱気した。パラジウム(Cの10%重量、33 mg)を加え、その後、該反応物をバルーンで水素雰囲気下に置いた。それを常温で2時間撹拌し、その後、Celiteを介してろ過し、かつ真空で濃縮した。逆相HPLCにより精製し、16 mgの無色固形物、化合物4を得た。MS (MH+): 658.3。1H NMR (400 MHz; CDCl3, T=298 K): δ 7.40 (m, 1H)、7.14 (m, 4H)、6.89 (dd, 2H, J=8.7, 22.9 Hz)、5.21 (m, 1H)、4.81 (m, 1H)、4.02 (dd, 2H, J=15.9, 9.9 Hz)、3.57 (d, 1H, J=9.6 Hz)、3.39 (m, 2H)、3.21 (m, 2H)、3.03 (m, 1H)、2.76 (d, 1H, J=14.8 Hz)、2.56 (m, 2H)、 2.20 (dd, 1H, J=25.0, 15.8 Hz)、1.97 (d, 3H, J=11.2 Hz)、1.88 (s, 3H)、 1.74 (m, 3H)、1.64 (m, 3H)、1.40 (d, 4H, J=10.8 Hz)、1.30 (d, 6H, J=18.8 Hz) ppm。
化合物E1(1.13 g、3.64 mmol)、1-イソプロピル-4-ピペリドン(812 μL、5.46 mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.26 g、10.7 mmol)をジクロロエタン中で、常温で6時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、その後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及び塩水で洗浄した。それを、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、かつ真空で濃縮した。1.58 gの化合物F1を回収した。MS(MH+): 436.5。1H NMR(500 MHz; CDCl3; T=298 K): δ 9.01 (dd, 1H, J=4.6, 1.9 Hz)、8.62 (dd, 1H, J=7.9, 2.0 Hz)、7.45 (dd, 1H, J=7.9, 4.6 Hz)、7.14 (d, 2H, J=9.9 Hz)、7.08 (dd, 2H, J=5.3, 2.8 Hz)、 4.13 (q, 2H, J=7.0 Hz)、3.64 (q, 1H, J=6.5 Hz)、2.82 (m, 2H)、2.75 (広域s, 1H)、2.36 (広域s, 1H)、2.18 (広域s, 3H)、1.71 (広域d, 2H), 1.49 (dt, 4H, J=7.0, 2.5 Hz)、1.32 (dd, 5H, J=19.0, 12.6 Hz)、1.05 (d, 6H, J=6.1 Hz) ppm。
4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル酢酸(1.35 g、6.09 mmol)をジクロロメタン中に溶解し、0℃まで冷却した。塩化オキサリル(531 μL、6.09 mmol)を加えて、その後5分後に、ジメチルホルムアミド(47.1 μL、0.61 mmol)を加えた。該反応物を0℃で30分間、その後、常温で1時間撹拌した。該溶液を、-78℃で、ジクロロメタン中化合物F1(1.56 g、3.58 mmol)とトリエチルアミン(1.50 mL, 10.7 mmol)の混合物にゆっくり加えた。それを30分間撹拌し、その後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及び塩水で洗浄した。該反応物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、かつ真空で濃縮した。カラム(ジクロロメタン中0.1%水酸化アンモニウム含有5%〜7%メタノール溶液)により精製し、1.27 gの化合物F2を得た。
化合物F2(665 mg、1.09 mmol)をメタノール中に溶解し、窒素で5分間脱気した。パラジウム(Cの10%重量、665 mg)を加え、その後、該反応物をバルーンで水素雰囲気下に置いた。該反応物を常温で一晩撹拌し、その後、Celiteを介してろ過し、かつ真空で濃縮した。逆相HPLCにより精製し、280 mgの無色固形物、化合物5を得た。MS (MH+): 644.5。1H NMR (400 MHz; CDCl3; T=298 K): δ7.10 (m, 7H)、5.08 (広域s, 1H)、4.70 (dd, 1H, J=11.2, 5.0 Hz)、4.01 (五重線, 2H, 6.8 Hz)、3.67 (広域s, 1H)、3.42 (s, 3H)、3.14 (広域s, 3H)、2.67 (広域 m, 3H)、2.55 (t, 3H, J=6.2 Hz)、2.29 (広域s, 2H)、1.90 (dd, 3H, J=5.6, 2.5 Hz)、1.39 (t, 6H, J=6.9 Hz)、1.25 (d, 6H, 6.4 Hz) ppm。
DMF中、124 mg 化合物D2(0.30 mmol、1.00等量)と489 mg 炭酸セシウム(1.50 mmol、5.00等量)と93 μLヨードメタン(1.50 mmol、5.00等量)の混合物を、栓付バイアル内で、90℃で24時間加熱した。該反応混合物を水に注ぎ、該水層を、3 x 20 mL 3:1 ジエチルエーテル:ジクロロメタンで抽出した。該組合せた有機抽出物を3 x 20 mL 水、その後、20 mL 塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、かつ真空で濃縮し、ガラス状黄色固形物を得た。該生成物G1を逆相HPLCにより精製した。
氷浴により冷却された2 mL ジクロロメタンに溶解した110 mg 化合物G1 (0.26 mmol、1.00等量)の溶液に、4 mL トリフルオロ酢酸を一度に全て加えた。該反応物を、常温に平衡化した。40分後、該反応物を真空で濃縮し、該濃縮物を、各々25 mLのジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。該水性分離物を、25 mL ジクロロメタンで再び抽出した。組合せた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、かつ真空で濃縮し、化合物G4を淡黄色のガラス状固形物、83 mgとして得た。該生成物を、さらなる精製をせずに次の工程に用いた。
DMF中、83 mg 化合物G2(0.25 mmol、1.00等量)と48 mg 5-ブロモメチル-1,3-ジメチル-lH-ピラゾール(化合物C3)(0.25 mmol、1.00等量)と38 mg 炭酸カリウム(0.28 mmol、1.10等量)の混合物を、常温で44時間撹拌し、その後、各々20 mLの水と3:1 ジエチルエーテル:ジクロロメタンの間で分配した。該分離された水層を、2 x 20 mL 3:1 ジエチルエーテル:ジクロロメタンで抽出した。該組合せた有機抽出物を、3 x 20 mL 水、及び20 mL 塩水で洗浄した。該有機分離物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、かつ真空で濃縮し、黄色ガラス状固形物を得た。該生成物を、ジクロロメタン中4%メタノール溶液で溶出し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物G3をオフホワイト色の固形物、73 mgとして単離した。
酸クロライドである(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)アセチルクロライドを、2 mL ジクロロメタン中に溶解された63 mg(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)酢酸 (0.28 mmol、1.70等量)、及び24 μL塩化オキサリル(0.28 mmol、1.70等量)の氷冷溶液に、1滴のDMFを加え、製造した。ガス発生が続き、該反応物を常温に平衡化し、ガス発生が終わるまで2時間撹拌した。この溶液を、アセトン-ドライアイス浴で冷却された2 mLジクロロメタン中に溶解された、73 mg 化合物G3(0.17 mmol、1.00等量)、及び81 μL トリエチルアミン(0.59 mmol、3.50等量)の溶液に、5分間かけて滴下した。該結果として得られた混合液を、低温で20分間撹拌し、その後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注いだ。該有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、かつ真空で濃縮し、ガラス状固形物を得た。該生成物を、ジクロロメタン中4%メタノール溶液で溶出し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物、化合物6を、無色固形物として単離した。1H NMR (500 MHz; CDCl3; T=300 K) {S-cis:S-trans アミド回転異性体の混合物の比は、約1.3:1} δ 1.20-1.50 (m, 18.7H)、1.70-1.87 (m, 1.7H)、1.87-2.00 (m, 5.8H)、2.12-2.28 (m, 8.7H)、2.47-2.69 (m, 6.3H)、2.90 (d, J=16.5 Hz, 1H)、2.96 (s, 4H)、3.21 (s, 3H)、3.28-3.43 (m, 5H)、3.62 (dd, J=17.5, 17.5 Hz, 3.3H)、3.69-3.83 (m, 8.3H)、3.98-4.12 (m, 5.5H)、4.33 (d, J=15.9 Hz, 1H)、4.52-4.67 (m, 2.5H)、4.79 (d, J=18.6, 1.3H)、4.84-4.93 (m, 1H)、5.33-5.40 (m, 1.3H)、5.55 (s, 1H)、5.81 (s, 1.3H)、6.87-7.23 (m, 14.3H)、7.30-7.38 (m, 2.5H)、 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1.7H) ppm。MS(ESI+) m/z=641.0 [M+H]+。
51 mLのジクロロメタン中、化合物H1(2.93 g、20.6 mmol)とp-フェネチジン(2.92 mL、22.67 mmol)とEDC(5.91 g、30.9 mmol)とHOBT (1.58 g、10.3 mmol)、及び3.6 mLのNMMの混合物を、常温で2日間撹拌させた。終了時に、該混合物を濃縮し、30 mLの2N 塩酸水溶液を加えた。該得られた混合物を、酢酸エチル (30 mL x 3)で抽出した。該組合せた抽出物を、水、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。10%、及び20%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として連続的に用い、該物質をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製し、2.91 gの生成物、化合物H2を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.16 (s, 1H)、7.43 (d, J=8.87 Hz, 2H)、6.83 (d, J=8.87 Hz, 2H)、4.00 (m, 2H)、3.30 (dd, J=10.5, 5.57 Hz, 1H)、1.72-2.57 (m, 8H)、1.39 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI+) 284 [M+Na]+、262 [M+H]+。
化合物H2(1.52 g、5.81 mmol)、及び30 mLの28%アンモニア水溶液の混合物を、16時間還流した。その後、該混合物を常温まで冷却し、ジクロロメタン (40 mL x 3)で抽出した。該組合せた抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。30%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用い、該生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.46 gの化合物H3を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35 (d, J=6.94 Hz, 2H)、6.93 (br s, 1H)、6.85 (d, J=6.94 Hz, 2H)、6.39 (br s, 1H)、4.0 (m, 2H)、2.21-2.34 (m, 4H)、1.66-1.74 (m, 4H)、1.39 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 3H)。
30 mLの塩化メチレン中、2-アミノ-シクロヘキス-1-エンカルボン酸(4-エトキシ-フェニル)-アミド(1.46 g、5.60 mmol)とN-Boc-D-アラニン(1.06 g、5.60 mmol)、EDC (1.60 g、8.4 mmol)とHOBT (151 mg、1.12 mmol)と1.0 mLのN-メチルモルホリンの混合物を、常温で28時間撹拌させた。終了時に、該混合物を濃縮し、30 mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。該得られた混合物を、酢酸エチル (30 mL x 3)で抽出した。該組合せた抽出物を、水、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。30%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として連続的に用い、該物質をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製し、1.53 gの生成物、化合物H4を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.95 (s, 1H)、7.36 (d, J=8.86 Hz, 2H)、7.25 (br s, 1H), 8.87 (d, J=8.95 Hz, 2H)、5.23 (br s, 1H)、4.13 (br s, 1H)、4.02 (q, J=7.0 Hz, 2H)、3.01 (br s, 2H)、2.37 (br s, 2H)、1.70 (m, 4H)、1.43 (s, 9H)、1.41 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 3H)、1.40 (不明瞭のd, J=7.07 Hz, 3H)。MS (ESI+) 432 [M+H]+。
2 mLのピリジン中、化合物H4 (100 mg、0.231 mmol)と亜リン酸トリフェニル (182 μL、0.695 mmol)の混合物を、24時間かけて、100℃まで加熱した。終了時に、該混合物を濃縮し、15 mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。該得られた混合物を、酢酸エチル (30 x 3)で抽出した。該組合せた抽出物を、水、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。該生成物を、逆相HPLC により精製し、52 mgの生成物、化合物H5を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.19 (D, J=7.85 HZ, 1H)、7.10 (dd, J=8.63, 2.58 Hz, 1H)、 6.97-7.04 m, 2H)、5.55 (br s, 1H)、4.47 (br s, 1H)、4.07 (m, 2H)、2.63 (dd, J=6.21, 5.81 Hz, 2H)、2.50 (dd, J=6.17, 6.01 Hz, 2H)、1.73-1.82 (m, 4H)、1.44 (不明瞭のdd, J=7.0, 7.0 Hz, 3H)、1.42 (s, 9H)、1.19 (d, J=6.66 Hz, 3H) ppm。(ESI+) 414 [M+H]+。
1.0 mLのTFAを、0℃で、5 mLの塩化メチレン中化合物H5 (52 mg、0.225 mmol)の溶液にゆっくり加えた。該得られた混合物を、常温で、2 時間撹拌させた。終了時に、50 mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、さらに固体重炭酸ナトリウムを、該混合物が弱塩基性になるまで加えた。該得られた混合物を、塩化メチレン(35 mL x 3)で抽出した。該組合せた抽出物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液 (50 mL x 2)、及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。該残渣を乾燥させ、29 mgの生成物、化合物H6を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.07-7.11 (m, 2H)、7.00 (dd, J=6.98, 2.02 Hz, 2H)、4.07 (q, J=6.98 Hz, 2H)、 3.66 (q, J=6.41 Hz, 1H)、2.64 (dd, J=6.21, 5.96 Hz, 2H)、2.51 (dd, J=6.21, 6.0 Hz, 2H)、1.74-1.85 (m, 6H)、1.45 (dd, J=6.97, 6.97 Hz, 3H)、1.21 (d, J=6.56 Hz, 3H)。MS (ESI+) 314 [M+H]+。
2 mLのメタノール中、化合物H6(29 mg、0.092 mmol)とメチルビニルスルホン(11 μL、0.12 mmol)の混合物を、常温で3日間撹拌させた。該反応物をHPLCにより測定した。終了時に、該混合物を濃縮し、かつ乾燥させ、39 mgの生成物、化合物H7を得て、さらに精製せずに次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.99-7.08 (m, 4H)、4.08 (q, J=6.99Hz, 2H)、3.38 (q, J=6.57 Hz, lH)、3.03-3.07 (m, 2H)、2.95 (s, 3H)、2.62 (dd, J=6.16, 5.91 Hz, 2H)、2.50 (dd, J=6.16, 5.92 Hz, 2H)、1.75-1.84 (m, 4H)、1.45 (dd, J=6.96, 6.96 Hz, 3H)、1.16 (d, J=6.59 Hz, 3H)。MS (ESI+) 420 [M+H]+。
3 mLの塩化メチレン中、化合物H7(39 mg、0.092 mmol)と4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル酢酸(41 mg、0.184 mmol)とEDC (53 g、0.276 mmol)とHOBT (14 mg、0.092 mmol)と38 μLのNMMとの混合物を、常温で3日間撹拌させた。終了時に、該混合物を濃縮し、15 mlの水を加えた。該得られた混合物を、酢酸エチル(30 mL x 3)で抽出した。該組合せた抽出物を、水、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。該物質をHPLCにより精製し、28 mgの生成物、化合物7を得た。1H NMR (400 MHz): cis/transアミド回転異性体の混合物の比は、約3:1 (CDCl3, T=25℃)δ最大 6.98-7.48 (m, 7H)、4.87 (q, J=6.84 Hz, 1H)、 4.02-4.08 (m, 2H)、3.88 (m, 1H)、3.67 (m, 1H)、3.30 (m, 2H)、2.92 (s, 3H)、2.88 (m, 1H)、2.68-2.74 (m, 2H)、2.40-2.53 (m. 3H)。1.76-1.84 (m, 4H)、1.43 (不明瞭のt, J=6.82 Hz, 3H)、1.42 (不明瞭のd, J=6.64 Hz, 3H)、及びδ最小 5.07 (q, J=7.2 Hz, 1H)、2.96 (s, 3H)、1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H)。MS (ESI+) 624 [M+H]+。
32 mLのクロロホルム中、化合物I1と4-(5,5-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-モルホリン/4-(3,3 ジメチル-シクロへキス-l-エニル)-モルホリン(3:1)と(1.28 g、6.55 mmoL)と4-エトキシフェニルイソシアナート(1.20 g、7.20 mmoL)の混合物を、常温で20時間撹拌させた。終了時に、50 mLのジクロロメタンを加えた。該結果として得られた溶液を、水で2回、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。2.04 gの化合物I2を得て、精製せずに次の工程に用いた。MS (ESI+) 290 [M+H]+。
20 mLのエタノール中化合物I2 (2.04 g、7.05 mmoL)の溶液を、連続5日間の2時間かけて、無水アンモニアで飽和させた。その後、該混合物を濃縮し、かつ乾燥させ、1.98 gの生成物、化合物I3を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ: 7.35 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 2H)、6.94 (br s, 1H)、6.82 (d, J=5.2 Hz, 2H)、 6.37 (br s, 2H)、3.98 (m, 2H)、2.30 (dd, J=5.2, 4.8 Hz, 2H)、1.98 (s, 2H)、1.49 (dd, J=5.6, 5.2 Hz, 2H)、1.38 (dd, J=5.6, 5.6 Hz, 3H)、0.96 (s, 3H)、0.95 (s, 3H)。
39 mLのジクロロメタン中、化合物I3 (1.02 g、3.53 mmol)とN-Boc-D-アラニン (803 mg、42.4 mmol)とEDC (1.01 g、5.29 mmol)とHOBT (542 mg、3.53 mmol)と822 μLのNMMの混合物を、常温で28時間撹拌させた。終了時に、該混合物を濃縮し、30 mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。該得られた混合物を、酢酸エチル(30 mL x 3)で抽出した。該組合せた抽出物を、水、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。該物質を、20%、及び30%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として連続的に用い、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製し、1.06 gの生成物、化合物I4を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 13.0 (s, 1H)、7.36 (d, J=8.8 Hz, 2H)、7.33 (br s, 1H)、6.85 (d, J=8.92 Hz, 2H)、5.30 (br s, 1H)、4.11 (br s, 1H)、3.99 (q, J=6.96 Hz, 2H)、2.79 (s, 2H)、2.36 (br s, 2H)、1.46 (m, 2H)、1.41 (s, 9H)、1.39 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 3H)、0.97 (s, 3H)、0.96 (s, 3H)。MS (ESI+) 482 [M+Na]+。
11 mLのピリジン中、化合物I4(500 mg、1.09 mmol)と亜リン酸トリフェニル(857 μL、3.27 mmol)の混合物を、45時間かけて115℃まで加熱した。終了時に、該混合物を濃縮し、20 mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。該得られた混合物を、酢酸エチル(30 x 3)で抽出した。該組合せた抽出物を、水、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。該生成物を、10%、20%、及び40%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として連続的に用い、カラムクロマトグラフィーにより精製し、387 mgの生成物、化合物I5を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.97-7.21 (m, 4H)、5.29 (br s, 1H)、4.46 (br s, 1H)、4.06 (q, J=6.95 Hz, 2H)、2.53 (dd, J=6.5, 5.4 Hz, 2H)、 2.42 (s, 2H)、1.51 (dd, J=6.5, 6.5 Hz, 2H)、1.43 (不明瞭のdd, J=7.0, 7.0 Hz, 3H)、1.40 (s, 9H)、1.18 (d, J=6.7 Hz, 3H)、1.02 (s, 3H)、1.00 (s, 3H)。MS (ESI+) 442 [M+H]+。
1.5 mLのTFAを、0℃で、7 mLのジクロロメタン中化合物I5(320 mg、0.724 mmol)の溶液にゆっくり加えた。該得られた混合物を、常温で2時間撹拌させた。終了時に、50 mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、さらに固体重炭酸ナトリウムを、該混合物が弱塩基性になるまで加えた。該得られた混合物を、塩化メチレン(35 mL x 3)で抽出した。該組合せた抽出物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50 mL x 2)、及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。該残渣を乾燥させ、268 mgの生成物、化合物H6を得て、それをさらなる精製をせずに用いた。MS (ESI+) 342 [M+H]+。
2 mLのメタノール中、化合物I6(92 mg、0.269 mmol)とエチルビニルスルホン(42 mg、0.350 mmol)の混合物を、常温で3日間撹拌させた。該反応物をHPLCにより測定した。終了時に、該混合物を濃縮し、かつ乾燥し、145 mgの生成物、化合物I7を得て、それを精製せずに次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.99-7.09 (m, 4H)、4.08 (q, J=6.99 Hz, 2H)、3.39 (q, J=6.6 Hz, 1H)、3.07 (m, 2H)、2.54 (dd, J=6.60, 6.41 Hz, 2H)、2.42 (s, 2H)、1.53 (dd, J=6.54, 6.51 Hz, 2H)、1.45 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 3H)、1.37 (t, J=6.72 Hz, 3H)、1.17 (d, J=6.61 Hz, 3H)、1.03 (s, 3H)、1.02 (s, 3H)。 MS (ESI+) 462 [M+H]+。
化合物8を、化合物7に関して先に記載された同じ合成手順に従い、合成した。化合物8の1H NMR: cis/transアミド回転異性体の混合物の比は、約3:1 (400 MHz, CDCl3; T=25℃) δ最大 6.97-7.48 (m, 7H)、4.84 (q, J=6.81 Hz, 1H)、4.01-4.07 (m, 2H)、3.82 (m, 1H)、3.65 (m, 1H)、3.25 (m, 1H)、2.97 (q, J=7.83 Hz, 2H)、2.87 (ABd, JAB=16.3 Hz, 1H)、2.74 (m, 1H)、2.43-2.59 (m, 4H)、2.39 (ABd, JAB=16.3 Hz, 1H)、1.49-1.56 (m, 2H)、1.41 (不明瞭のdd, J=7.04, 7.04 Hz, 3H)、1.40 (不明瞭のd, J=4.75 Hz, 3H)、1.36 (dd, J=7.45, 7.45 Hz, 3H)、1.05 (s, 3H)、1.02 (s, 3H)、及びδ最小 5.17 (m, 1H)、1.30 (d, J=7.16 Hz, 3H)、0.99 (s, 3H)、0.97 (s, 3H)。MS (ESI+) 666 [M+H]+。
先に記載された化合物A1(159 mg、0.44 mmol)、テトラヒドロチオピラニル-4-カルボキサルデヒド(70 μL、0.53 mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(277 mg、1.32 mmol)を、1,2-ジクロロエタン中で、常温で1時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、その後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及び塩水で洗浄した。該有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、かつ真空で濃縮し、208 mgの化合物J1を得て、精製せずに先に進んだ。
化合物4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル酢酸 (164 mg、0.74 mmol)をジクロロメタン中に溶解し、0℃まで冷却した。塩化オキサリル(64 μL、0.74 mmol)を加え、その後5分後に、N,N-ジメチルホルムアミド(5.7 μL、0.07 mmol)を加えた。該反応物を0℃で30分間、及び常温で1時間撹拌した。該溶液を、-78℃で、ジクロロメタン中、化合物J1(208 mg、0.43 mmol)とトリエチルアミン(182 μL、1.30 mmol)の混合物にゆっくり加えた。該混合物を30分間撹拌し、その後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及び塩水で洗浄した。該有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、かつ真空で濃縮した。該結果として得られた生成物を、クロマトグラフィー(ジクロロメタン中0.1%水酸化アンモニウム含有2%メタノール溶液)により精製し、265 mgの化合物J2を得た。
化合物4(265 mg、0.39 mmol)をジクロロメタン中に溶解し、0℃まで冷却した。この溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸(77%、174 mg、0.78 mmol)を加え、該混合物を、一晩常温に平衡化した。該反応物を、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で2回、及び塩水で1回洗浄した。その後、該有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、かつ真空で濃縮した。該生成物を、クロマトグラフィー(ジクロロメタン中0.1%水酸化アンモニウム含有3%メタノール溶液)により精製し、136 mgの化合物5を回収した。MS (MH+): 688.2。1H NMR (500 MHz; CDCl3; T=298 K): δ 8.30 (t, 1H, J=7.9 Hz)、7.86 (m, 1H)、7.69-7.35 (m, 4H)、7.25 (m, 2H)、7.13 (m, 3H)、5.23-4.93 (dq, 1H, J=7.2, 143 Hz)、4.43 (五重線, 2H, J=8.0 Hz)、4.22-3.58 (m, 2H)、3.26 (m, 1H)、3.06-2.97 (m, 3H)、1.55 (d, 2H, J=6.7 Hz)、1.43 (dt, 3H, J=7.6, 2.0 Hz)、1.32 (t, 3H, J=7.5 Hz) ppm。
化合物K1を、A3の合成順序に従い、第一工程において、フェニルビニルスルホンをエチルビニルスルホンの代わりに用い、E1から2工程で合成した。1H NMR: cis/transアミド回転異性体の混合物の比は、約2.0:1 (400 MHz, CDCl3; T=25℃) δ最大 8.98 (dd, J=4.63, 1.94 Hz, 1H)、8.61 (d, J=7.97, 1.80 Hz, 1H)、7.98 (d, J=7.43 Hz, 1H)、7.01-7.75 (m, 12H)、5.14 (q, J=7.20 Hz, 1H)、4.07 (m, 2H)、2.86-3.90 (m, 6H)、1.45 (不明瞭のt, J=6.93 Hz, 3H)、 1.34 (d, J=7.23 Hz, 3H)、及びδ最小 9.09 (dd, J=4.3, 1.84 Hz, 1H)、8.64 (dd, J=7.88, 1.87 Hz, 1H)、1.54 (d, J=6.73 Hz, 3H)、1.44 (不明瞭のt, 1=6.74 Hz, 3H)。MS (ESI+) 683 [M+H]+。
9 mLの1,2-ジクロロエタン中、化合物E1(531 mg、1.71 mmol)とテトラヒドロ-チオピラン-4-カルバルデヒド(234 mg、1.79 mmol)の混合物に、常温で、1.09 g (5.13 mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。該得られた混合物を、常温で3時間撹拌させた。終了時に、25 mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、該得られた混合物を、ジクロロメタン(30 mL x 3)で抽出した。該組合せた抽出物を、水、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。該残渣を真空下で乾燥させ、550 mgの所望された生成物L1を得て、さらなる精製をせずに、L1を次の工程で用いた。MS (ESI+) 425 [M+H]+。
13 mLのジクロロメタン中、化合物 L1 (550 mg、1.29 mmol)と4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル酢酸 (374 mg、1.68 mmol)とEDC (371 mg、1.93 mmol)とHOBT (198 mg、1.29 mmol)と 300 μL(2.58 mmol)のNMMとの混合物を、常温で3日間撹拌させた。終了時に、該混合物を濃縮し、15 mLの水を加えた。該得られた混合物を、酢酸エチル (30 mL x 3)で抽出した。該組合せた抽出物を、水、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。該物質を、50%、及び80%の酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として連続的に用い、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製し、531 mgの生成物、化合物L2を得た。cis/transアミド回転異性体の比が、約2:1の混合物の1H NMR (400 MHz, CDCl3; T=25℃) δ最大 8.96 (dd, J=4.58, 2.01 Hz, 1H)、 8.56 (dd, J=7.87, 2.02 Hz, 1H)、7.0-7.55 (m, 8H)、5.16 (q, J=7.21 Hz, 1H)、4.05 (q, J=6.92 Hz, 2H)、1.44 (不明瞭のd, J=7.19 Hz, 3H)、1.43 (不明瞭のt, J=6.96 Hz, 3H)、及びδ最小 9.06 (dd, J=4.56, 1.96 Hz, 1H)、 8.63 (dd, J=7.90, 1.96 Hz, 1H)、5.02 (q, J=6.81 Hz, 1H)、1.58 (d, J=6.74 Hz, 3H)。MS (ESI+) 629 [M+H]+。
8 mLのジクロロメタン中化合物L2 (531 mg, 0.845 mmol)の溶液に、379 mg (1.69 mmol)の3-クロロペルオキシ安息香酸(77%)をゆっくりと加えた。該得られた混合物を、3時間常温で撹拌させた。終了時に、30 mLの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、該得られた混合物を、ジクロロメタン(40 mL x 3)で抽出した。該組合せた抽出物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。該生成物を、50%、及び100%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として連続的に用い、カラムクロマトグラフィーにより精製し、484 mgの化合物L3を得た。1H NMR: cis/transアミド回転異性体の混合物の比は、約4:1 (400 MHz, CDCl3; T=25℃)δ最大 3.60 (d, J=3.60 Hz, 1H)、8.85 (d, J=6.64 Hz, 1H)、7.04-7.68 (m, 8H)、5.13 (q, J=7.29 Hz, 1H)、4.10 (q, J=6.97 Hz, 2H)、3.90 (ABd, JAB=16.3 Hz, 1H)、3.59-3.75 (m, 3H)、2.85-3.17 (m, 4H)、1.80-2.35 (m, 5H)、1.46 (J=6.95 Hz, 3H)、1.43 (d, J=7.43 Hz, 3H)、及びδ最小 9.10 (m, 1H)、8.78 (m, 1H)、1.59 (d, J=6.74 Hz, 3H)。MS (ESI+) 661 [M+H]+。
化合物M1を、化合物A3の合成順序に従い、化合物E1から2工程で合成した。化合物M1の1H NMR: cis/transアミド回転異性体の混合物の比は、約1.2:1 (400 MHz, CDCl3; T=25℃) δ最大 8.94 (dd, J=4.60, 2.00Hz, 1H)、8.58 (dd, J=7.87, 1.99 Hz, 1H)、7.02-7.55 (m, 8H)、5.21 (m, 1H)、3.82-4.19 (m, 5H)、 3.48 (m, 1H)、3.09-3.21 (m, 2H)、2.88-2.93 (m, 2H)、1.41-1.47 (m, 9H)、及びδ最小 9.05 (dd, J=4.60, 2.02 Hz, 1H)、8.63 (dd, J=7.89, 1.98 Hz, 1H)、5.05 (m, 1H)、3.66 (m, 1H)、2.43 (ABd, JAB=16.3 Hz, 1H)、1.58 (d, J=6.89 Hz, 3H)、1.22 (t, J=7.45 Hz, 3H)。MS (ESI+) 635 [M+H]+。
実施例70〜77を、先に記載された実施例の合成に従い、わずかな改良を加えて製造した。
CXCR3結合測定法:下記の実施例は、国際公開第WO 02/083143号の実施例12に記載のとおり、本発明の化合物を評価するのに用いることができるCXCR3結合測定法を示す。
CXCR3血漿移動測定法:下記の実施例は、本発明の化合物を評価するのに用いることができる、CXCR3血漿移動測定法を提供する。
Claims (30)
- 下記式(I)を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はそれらのプロドラッグ:
Lは結合、又は(C1-C5)アルキレンであり;
Al、A2、及びA3は、独立に、C(R')(R")、及びC(O)からなる群から選択され;
A4がC(R')(R")、又はN(R''')であり;
各R'、及びR"は、独立に、水素原子、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C8)アルキル、及びヘテロアリール(C1-C8)アルキルからなる群から選択され、任意に、隣接した炭素原子上のR'、及びR"基を組合せて、5員、又は6員縮合環を形成することができ、かつ同一の炭素原子に結合されたR' 、及びR"基を組合せて、3〜8員スピロ環を形成することができ;
R'''は、水素原子、(C1-C8)アルキル、及び(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択され;
R1はヘテロアリール、又はアリールであり;
R2は水素原子、ハロゲン、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)ヘテロアルキル、ヘテロ(C1-C10)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルアリール、及び(C2-C10)ヘテロアルキルアリールからなる群から選択され、任意に、R2をLと組合せて、N、O、及びSからなる群から選択された1〜3個のヘテロ原子を含む、5員環、6員環、7員環、又は8員環を形成することができ;
R3は非存在であるか、或いは-H、-CHR6R7、-S(0)mR5、-S(0)mN(R8)R9、-S(0)mN(R8)CH2R6、-N(R8)SO2R5、-N(R8)CH2R10、並びに下記式の基の群からなる群から選択された一要素であり:
R6、及びR7は、独立に、水素原子、(C1-C8)アルキル、又は(C2-C8)ヘテロアルキルであり;
R9は(C1-C8)アルキルであり;
R10はアリールであり;
ZはCH、又はNであり;
Xは結合、(C1-C6)アルキレン、又は(C1-C6)ヘテロアルキレンであり;
Yは(C1-C6)アルキレンであり;
下付文字mは、0、1、又は2である。)、かつ
任意に、R3をR2と組合せて、N、 O、及びSからなる群から選択された1〜3個のヘテロ原子を含む、4員環、5員環、6員環、7員環、又は8員環を形成することができ; かつ
R4は、(C1-C20)アルキル、(C2-C20)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C6)ヘテロアルキル、アリール(C1-C6)アルキル、及びアリール(C2-C6)ヘテロアルキルからなる群から選択された一要素である;
但し、Al、A2、及びA3がCH2であり、Rlが4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニルであり、R2がメチルであり、R3が3-ピコリルであり、かつQがC(O)であり、-Q-R4がまとめて下記式の基であり、かつLが-CH2-であるとき、A4はNH以外である:
- Rlがパラ-シアノフェニルである、請求項1記載の化合物。
- A4がN(R''')である、請求項3記載の化合物。
- Al、A2、及びA3がC(R')(R")である、請求項3記載の化合物。
- R'''が-CH3、-CH2CH3、又は-C(O)CH3である、請求項6記載の化合物。
- kが0である、請求項6記載の化合物。
- A4がC(R')(R")である、請求項3記載の化合物。
- Al、A2、及びA3がC(R')(R")である、請求項10記載の化合物。
- R1が非置換、又はメタ、又はパラ置換フェニルであり、該置換基がハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、オキシ(C1-C8)アルキル、又はオキシ(C1-C8)ハロアルキルである、請求項4、又は10記載の化合物。
- R1がメタ、又はパラ置換フェニルであり、該置換基がシアノである、請求項4、又は10記載の化合物。
- Qが-C(O)-である、請求項4、又は10記載の化合物。
- Lが結合、-CH2-、又は-CH2CH2-である、請求項4、又は10記載の化合物。
- 請求項1の化合物及び医薬として許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療が必要な対象に、治療上効果的な量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、対象の炎症又は免疫の、状態又は疾患を治療する方法、
- 前記炎症又は免疫の、状態又は疾患が、神経変性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹、1型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、洞炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、癌、ウイルス感染、細菌感染、臓器移植状態、皮膚移植状態、及び移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項24記載の方法。
- 前記化合物を第二の治療薬と組合せて投与し、該第二の治療薬が、神経変性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹、1型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、洞炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、癌、ウイルス感染、細菌感染、臓器移植状態、皮膚移植状態、及び移植片対宿主病の治療に有効である、請求項25記載の方法。
- 前記炎症又は免疫の、状態又は疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、臓器移植状態、及び皮膚移植状態からなる群から選択される、請求項25記載の方法。
- 前記化合物がCXCR3を調節する、請求項25記載の方法。
- 細胞を請求項1記載の化合物と接触させることを含む、前記細胞のCXCR3機能を調節する方法。
- CXCR3タンパク質を請求項1記載の化合物と接触させることを含む、CXCR3機能の調節の方法。
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