JP2008503633A - 反応性官能基を提示する刺激性ポリマー粒子、その製造方法、及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
で表されるエチレン・ポリオキシドを含むR鎖により置換され、当該R鎖は当該モノマーに共有結合される。
で表され、当該モノマーが場合により、上で定義されるR鎖、又はX基により直接置換されることを特徴とする粒子に関する。
であることを特徴とする、粒子に関する。
以下の:
Yは、-CH2-、又はヘテロ原子、又は-CHR-基、又は-CHX-基を表し、ここで、R及びXは、上で定義されるとおりであり、
Y1及びY2は、互いに独立して、H又は上述のR鎖若しくはX基を表し、又はそれらを有する炭素原子と一緒になって4〜8個の炭素原子を有する環を形成し、当該環は、上記のようにR鎖又はX基により場合により置換され、
aは、単結合又は二重結合を表す}
で表される環、或いは以下の:
Y’は、-CH2-、ヘテロ原子、-CHR-基、又は-CHX-基を表し、ここでR及びXは上で定義されるとおりであり、
Y’1及びY’2は、互いに独立して、-CH2-、又は-COR基又は-C-OX基の-C(O)基を表し、ここでR及びXは上で定義されるとおりである}
で表される環を表す]
で表わされるユニットであり、又は、
以下の式(Z3):
n1及びn2は、互いに独立して、0又は1を表し、
Y”は、-CH2-、-CHR-基、又は-CHX-基を表し、ここでR及びXは上で定義されるとおりであり、
Y”1及びY”2は、互いに独立して、0〜10個の炭素原子を有する炭化水素鎖を表す}
で表される環、又は
以下の式:
Y”及びY”aは、互いに独立して、-CH2-、又は-CHR-基若しくは-CHX-基を表し、ここでR及びXは上で定義されるとおりである}
で表される環、又は
以下の式:
で表される環を表す]
で表わされるユニットであることを特徴とする粒子に関する。
以下の:
以下の:
以下の:
以下の:
以下の:
以下の:
以下の:
ビシクロ[5.1.0]オクタ-2-エン、ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-エン
であることを特徴とする粒子に関する。
式(Z2c)のモノマー・ユニットを含むポリマーを導くノルボルネン(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン)
式(Z3c)のモノマー・ユニットを含むポリマーを導くテトラシクロドデカジエン
式(Z3b)のモノマー・ユニットを含むポリマーを導くジシクロペンタジエン
式(Z3a)のモノマー・ユニットを含むポリマーを導くノルボルナジエンの二量体
式(Z1i)のモノマー・ユニットを含むポリマーを導くシクロオクタ-1,5-ジエン
であることを特徴とするものに関する。
上で定義されるR鎖により置換される約0.5%〜99.5%のモノマーユニット、ここで当該R鎖は当該モノマーについて同一である
上で定義されるR鎖により置換される約0.5%〜99.5%のモノマーユニット、ここで当該モノマーのR鎖は、前述のモノマーのR鎖とは異なっている
及び/又は上で定義されるX基により直接置換される約0.5%〜99.5%のモノマーユニット、ここで当該モノマーのX基が、前述のモノマーのR鎖のX基と同一又は異なっているモノマーのX基である
及び/又は約0.5%〜約99.5%の非置換モノマーユニット
を含み、上記様々なモノマーの割合の合計は100%であることを特徴とする、前記粒子に関する。
により表されることを特徴とする、粒子に関する。
により表される。
- 上で定義される1又は幾つかの単環又は多環アルケンであって、前述のものと同一であるか又は相違しており、そして上で定義されるR鎖により置換され、ここで当該R鎖は、前述の単環又は多環アルケンを置換する鎖とは相違している、単環又は多環アルケン、
- 上で定義される1又は幾つかの単環又は多環アルケンであって、前述のものと同一であるか又は相違しており、そして上で定義されるX基により置換され、ここで当該X基は、前述のアルケンのR鎖のX基と同一であるか又は相違している、単環又は多環アルケン、及び/又は
- 上で定義される1以上の単環又は多環アルケンであって、前述のものと同一であるか又は相違しており、置換されていないもの
の存在下で重合するステップ;
を含み、当該重合は、反応開始物質として第IV族、第VI族、又は第VII族の金属、例えば、ルテニウム、オスミウム、モリブデン、タングステン、イリジウム、チタンなどの中から特に選ばれる遷移金属複合体の存在下で、極性又は非極性溶媒中で、特に以下のルテニウムに基づく複合体:RuCl3、RuCl2(PCy3)2CHPhの助けを借りて、攪拌している間に行われることを特徴とする前記方法に関する。
で表されるアルケンを除く。
により特徴付けられるアルケンに関する。
本発明は、本発明に記載される球状粒子の取得、及び当該粒子の物理化学的性質については以下の詳細な記載に支持されて記載されよう。
マクロモノマー(A及びB)は、7000g/molのモル質量(Mn)を有するポリ(エチレン・オキシド)オリゴマーである。これらは、鎖の長さ及び官能基の制御を可能にする「リビング」アニオン重合から得られる。マクロモノマー(A及びB)は、その1の末端でノルボルネニル・ユニット、メタセシスによる重合における高い反応性のために選択された部分、により官能基化され、そしてもう一方の末端でアルコール、酸、アミンなどの反応性官能基(A)により、又は活性成分(インドメタシン)(B)により、分解性のブリッジ(酸無水物、エステル、アミドなど)を介して官能基化される。
まず最初にテトラヒドロフラン(THF)(200ml)に溶解している5-ノルボルネン-2-メタノール(0.5ml)に、モル当量のジフェニルメチル・カリウムを加えることにより脱プロトン化する。得られたラジカルは、次に「リビング」の様式で(48時間)、メタノール(1ml)を加えることにより活性中心が破壊されるまで、エチレンオキシド(28ml)の重合を始める。得られたポリ(エチレン・オキシド)のアルコール官能基(A0)は、THF(15ml)に溶解しているNaH(0.17g)で、A0(10g)を脱プロトン化し、続いてブロモ酢酸(0.42g)を加えることにより、酸官能基へと変換されよう。生成物を、塩酸(18ml、1M)で洗浄したのちに、エーテル中で沈殿させ、マクロモノマーAを純粋な形態で得る。
触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で、NB-POE-COOH(A) (5.2g)を、オキサリル・クロリド(0.08ml)を溶解するTHF(25ml)中で24時間反応させることにより、(A)の酸官能基を酸クロリド(A2)へと変換させる。インドメタシン(0.6g)及びトリエチルアミン(0.24ml)を次にA2の溶液に加え、そして攪拌して15時間置いた。エーテル中で沈殿させた後にマクロモノマーBを得た。
前述の反応において使用されるモノマーは、ノルボルネン(NBH)又は活性成分により官能基化されたノルボルネン(NBD)である。後者は、次に、エステル、無水物、アミドなどのタイプの加水分解性のブリッジを介して導入される。
モノマーNBDの合成
典型的な反応の間、オキサリル・クロリド(0.87ml)を、インドメタシン(1.1g)を溶解したジクロロメタン(20ml)に加える。2時間反応させ、そして未反応のオキサリルクロリドを取り除いた後に、得られた化合物Iを次に、5-ノルボルネン-2-メタノール(0.36ml)及びトリエチルアミン(0.84ml)を含むジクロロメタン(20ml)溶液中に加え、そして攪拌しながら15時間45℃で置いた。抽出により精製した後に、モノマーNBDを得た(ρ>95%)。
本発明に記載される粒子は、分散溶媒(エマルジョン、ミニ-エマルジョン及びマイクロエマルジョン、分散、懸濁液)中で、重合性物質と反応性官能基又は活性成分(医薬、有機分子など)によりα,ω-官能基化されたマクロモノマーと、ビニルモノマー(シクロ-オレフィン)とを共重合することにより得られる。重合は、遷移金属により開始され、そして水又は有機溶媒(ジクロロエタン/エタノール)中で行われうる。マクロモノマーは、安定剤及び官能基化剤の役割を果たす。安定剤の能力において、マクロモノマーは、反応溶媒中でのポリマーの形成の間、当該ポリマーを球状ナノ粒子の形態で分散させることを可能にする。純粋な立体の視点から、安定化は、溶媒のpH変化に感受性ではない。さらに、マクロモノマーによるラテックスの官能基化は、ラテックスの表面の反応性官能基の利用能を改善し、そしてその反応性を保持する。
マクロモノマーA及びBは、モノマー(NBH及び/又はNBD)の存在下で共重合させる。典型的な反応において、あらかじめ14mlのジクロロメタン/エタノール混合液(35%/65%)中に溶解された0.8gのモノマーと1gのマクロモノマー(0.2gのA及び0.8gのB)の溶液を、窒素雰囲気下で強く攪拌しながら、20mgの開始剤を含む10mlのジクロロメタン/エタノール(50%/50%)中に加えた。重合時間は1時間である。完全に均一な開始溶媒は、重合が行われるにつれて次第に濁ってくる。ガスクロマトグラフィーによる重合のモニタリングは、1分以内に、モノマーが完全に変換することを明らかにした。マクロモノマーA及びBをラテックス中にとり込むことは完全である。
ラテックスは、前に記載されるように、活性成分(インドメタシン)を有する又は有さないシクロオレフィン(ノルボルネン)と、安定化ポリマー(NB-PCL-POE-OMe)との間の共重合により調製される。酸、酸クロリド、アルコール、アミン・タイプの反応性官能基により官能基化されているか又はされていない安定化ポリマーは、加水分解性のブリッジ、特に、以下のスキーム:
ポリ(カプロラクトン)α-ノルボルネニル(NB-Pcapro)の製造
トリエチル・アルミニウム(1.3×10-2モル)を、-80℃に冷却されたトルエン(100ml)に溶解された2-ヒドロキシメチル-5-ノルボルネン(1.3×10-2mol)の溶液に滴下して加える。少しずつ室温に戻した後に、反応を2.5時間続ける。カプロラクトン(3.9mol)を次に、強く攪拌しながら反応溶媒に加える。反応18時間後、50mlの塩酸(0.1N)を加える。冷ヘプタン中で中性のポリ(ε-カプロラクトン)α-ノルボルネニルが沈殿するまで洗浄した後、フリット(frit)No.4でろ過した。ヘプタンの残りを、真空内で10時間熱することにより取り除く。得られたポリマーを、次にジオキサンを溶媒として3回凍結乾燥する。
3.89×10-3molの無水コハク酸及び4.10×10-3モルのトリエチルアミンを、45mlの無水アセトンに溶解する。攪拌しながら、15mlの無水CH2Cl2に溶解したポリ(エチレン・グリコール)モノメチル・エーテル(6×10-4モル)の溶液を滴下して加える。反応16時間後、1mlのメタノールを加える。ロータリー・エバポレーター中で濃縮した後に、ポリマーをエチルエーテル中で沈殿させた。さらに2回溶解/沈殿ステップを行う。ポリマーを強い吸引下に10時間おき、全ての残った溶媒を取り除く。
4×10-4molのポリ(エチレングリコール)-α-カルボン酸-ω-メチルエーテルを、無水CH2Cl2に溶解する。塩化オキサリル(8×10-4mol)を、当該溶液に加えて、5℃に冷却する。15時間の反応後、過剰量の未反応の塩化オキサリル及びCH2Cl2を減圧下で取り除く。得られた黄色残渣を次に40mlのジクロロメタンに溶解する。トリエチルアミン(4.3×10-4mol)を加えた後に、α-ノルボルネニル・ポリ(カプロラクトン)を加える。ロータリーエバポレーターで濃縮した後に、ポリマーをエチルエーテルで沈殿する。溶解/沈殿のステップをさらに2回行う。ポリマーを減圧下に10時間置いて、全ての残った溶媒を取り除く。
粒子が合成されると、我々は紫外可視分光法により、単にpHを下げることにより医薬を放出する可能性を確証した。得られた結果は、インドメタシンを少しずつ制御して放出することを確認した。さらにpHを3にすると、その85%超が48時間のうちに塩析することができる。
Claims (23)
- 10nm〜100μmの直径を有する球状粒子であって、当該粒子が、単環アルケン(環を構成する炭素原子の数が約4〜12個である)又は多環アルケン(環を構成する炭素原子の総数は約6〜20個である)の重合により得られる同一又は異なる約30〜10000個のモノマーユニットを含むポリマー鎖により形成され、少なくとも1の当該モノマーユニットは、加水分解性のブリッジを介して当該モノマーユニットに場合により共有結合される以下の式(A):
で表されるエチレンポリオキシドを含むR鎖(当該R鎖は、当該モノマーに共有結合する)により置換される、前記球状粒子。 - 前記モノマー・ユニットの由来元の単環アルケンが:
以下の式(Z1a)のモノマーユニットを含むポリマーを導くシクロブテンであり:
であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の球状粒子。 - 前記モノマーユニットが、多環アルケンの重合から生じ、そして以下の式(Z2):
R2は、以下の式:
Yは、-CH2-、へテロ原子、-CHR-基、又は-CHX-基を表し、ここでR及びXは上で定義されるとおりであり、
Y1及びY2は、互いに独立してH、又は上で記載されるR鎖若しくはX基を表すか、又はそれらを有する炭素原子と一緒になって4〜8個の炭素原子を有する環を形成し、当該環は、場合により上で記載されるR鎖又はX基により置換され、
aは単結合又は二重結合を表す}
で表される環を表すか、又は
以下の式:
Y’は、-CH2-、へテロ原子、-CHR-基、又は-CHX-基を表し、ここでR及びXは上で定義されるとおりであり、
Y’1及びY’2は、互いに独立して-CH2-、-C(O)基、-COR基、又は-COX基を表し、ここでR及びXは上で定義されるとおりである}
で表される環を表す]
で表されるユニットであり、又は以下の式(Z3):
R3は、以下の式:
n1及びn2は、互いに独立して、0又は1を表し、
Y”は、-CH2-、-CHR-基、又は-CHX-基を表し、ここでR及びXは上で定義される通りであり、
Y”1及びY”2は、互いに独立して0〜10個の炭素原子を有する炭化水素鎖を表す}
で表される環、又は
以下の式:
で表される環、又は、
以下の式:
Y”及びY”aは、互いに独立して、-CH2-、-CHR-基、又は-CHX-基を表し、ここでR及びXは、上で定義される通りである}
で表される環を表す]
で表されるユニットであることを特徴とする、請求項1に記載の球状粒子。 - 前記モノマーユニットの由来元である多環アルケンが、以下の:
以下の式(Z2a)のモノマー・ユニットを含むポリマーを導くシクロブテン環を含むモノマー:
- 前記モノマーユニットの由来元である単環又は多環アルケンが、以下の:
式(Z2c)のモノマーユニットを含むポリマーを導くノルボルネン(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン)、
式(Z3c)のモノマーユニットを含むポリマーを導くテトラシクロドデカジエン、
式(Z3b)のモノマーユニットを含むポリマーを導くジシクロペンタジエン、
式(Z3a)のモノマーユニットを含むポリマーを導くノルボルナジエンのダイマー、
式(Z1i)のモノマーユニットを含むポリマーを導くシクロオクタ-1,5-ジエン
であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の球状粒子。 - 少なくとも0.5%〜100%のモノマーユニットが、請求項1に定義されるR鎖により置換されることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の球状粒子。
- 前記球状粒子が、以下の:
前記R鎖により置換された約0.5%〜99.5%のモノマーユニット(ここで当該R鎖はこれらのモノマーについて同一である)、及び
前記R鎖により置換された約0.5%〜99.5%のモノマーユニット(ここで当該モノマーのR鎖が、上記モノマーのR鎖とは異なっている)、及び/又は
前記X基により直接置換された約0.5〜99.5%のモノマーユニット(ここで当該モノマーのX基が、前記モノマーのR鎖のX基と同一又は異なっている)、及び/又は
1%〜99.5%の非置換モノマーユニット
を含み、上記様々なモノマーの全体の割合が100%であることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の球状粒子。 - 前記鎖(単数又は複数)が、約1〜10ユニットのε-カプロラクトン、又は-OC(O)-、-C(O)OC(O)-、C(O)-NH-基を有する鎖形態の中から選ばれる加水分解性のブリッジにより当該モノマーユニットに共有結合される式(A)のエチレンポリオキシドを含ことを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の球状粒子。
- 前記活性成分が、治療、化粧品、香水、又は塗料及び防汚被膜などの表面被覆に使用される分子から選ばれることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の球状粒子。
- 前記活性成分が、以下の治療カテゴリー:抗炎症剤、特にインドメタシン、抗癌治療剤、抗生物質、抗凝結薬、又は抗有糸分裂薬の中から特に選ばれる治療において使用される医薬であることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項に記載の球状粒子。
- 前記生体分子が、細胞内又は細胞外の生体標的、又は抗体若しくは他の任意の特異的リガンドに結合できるタンパク質の中から選ばれることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項に記載の球状粒子。
- 前記生体分子が、以下のタンパク質:アビジン、アルブミン、VEGFなどの成長因子のなかから選ばれることを特徴とする、請求項14に記載の球状粒子。
- 前記X基(単数又は複数)が、特に非経口形態で使用するため、医薬として許容される担体と組み合わせて医薬として活性な成分を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の球状粒子を含む医薬組成物。
- 前記X基(単数又は複数)が、特に乳濁液、クリームの形態で適用するため、場合により適切な担体と組み合わせて、化粧品において使用される活性成分を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載される球状粒子を含む化粧品組成物。
- 前記X基が、表面被覆のために使用される活性成分を、適切な担体と組み合わせて含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の球状粒子を含む、表面被覆用組成物。
- 請求項1〜15のいずれか一項に定義される球状粒子を製造方法であって、当該方法が、請求項1及び9〜11に定義されるR鎖により置換される請求項1〜5のいずれか一項に定義される単環又は多環アルケンの重合ステップを含み、当該重合ステップが場合により以下の:
請求項1〜5のいずれか一項に定義される1又は幾つかの単環又は多環アルケンであって、前述のものと同一であるか又は異なり、そして請求項1、9〜11に定義されるR鎖により置換され、当該R鎖が前述の単環又は多環アルケンを置換する鎖と異なっている上記単環又は多環アルケン
及び/又は請求項1〜5のいずれか一項に定義される1又は幾つかの単環又は多環アルケンであって、前述のものと同一であるか又は異なり、そして請求項1に定義されるX基により置換され、当該X基は、前述のアルケンのR鎖のX基と同一又は異なっている、上記単環又は多環アルケン
及び/又は請求項1〜5のいずれか一項に定義される1又は幾つかの単環又は多環アルケンであって、前述のものと同一であるか又は異なり、当該アルケンが置換されていない上記単環又は多環アルケン
の存在下で行われることを特徴とし、当該重合が、特に以下のルテニウムに基づく複合体:RuCl3、RuCl2(PCy3)2CHPhの助けを借りて、極性又は非極性溶媒中で、反応の開始剤としてルテニウム、オスミウム、モリブデン、タングステン、イリジウム、チタンなどの第IV族、第VI族、又は第VII族の金属の中から特に選ばれる遷移金属複合体の存在下で攪拌して行われる、前記製造方法。 - 単環又は多環アルケンが、請求項3又は5に記載されるアルケンの中から選ばれることを特徴とする、請求項20に記載の単環又は多環アルケン。
- 特に請求項19に記載される方法により、請求項1〜15のいずれか一項に定義される球状粒子の製造方法を実施するための、請求項20〜22のいずれか一項に記載される単環又は多環アルケンの使用。
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