JP2008308426A - 安定な皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

【課題】剤形の安定性の向上した皮膚外用剤の提供。
【解決手段】１）下記に示す一般式（１）に表される化合物と、２）下記に示すＡ群から選択される化合物と、３）１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物とを含有する皮膚外用剤。（Ａ群）アントラニル酸乃び誘導体、クマリン、４−ヒドロキシクマリン、ウンベリフェロン、エスクレチン、エスクリン、スコポレチン、ダフネチン、４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチル−ジベンゾイルメタン、インドール、ベンゾフェノン誘導体

一般式（１）（但し、式中Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立に炭素数３〜６のアルキル基を表し、Ｒ_３は水素原子、炭素数１〜４のアシル基又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ_４は芳香族性を有する基を表す。）
【選択図】なし

Description

本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳しくは乳化形態の皮膚外用剤に関する。

皮膚におけるシミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着は、皮膚内に存在する色素細胞（メラノサイト）の活性化によりメラニン生成が著しく亢進した状態である。これらの皮膚色素トラブルを防止又は改善する目的で、アスコルビン酸類、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン又はカテコール等を配合した皮膚外用剤（特に美白剤）が知られている（例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照）。しかしながら、これらの美白剤は何れも、美白効果、安定性及び安全性等の面から問題を有する場合が存したり、或いは、その効果が限られた症状にしか有効でなかったりする場合が存しており、これらの効果のみでは充分とは言えない状況にあると言える。又、美白作用の特徴としては、チロシナーゼ阻害効果、チロシナーゼ関連蛋白の分解、メラノサイトのデンドライトの伸長抑制によるメラニンの移送阻害など種々のものが存し、阻害点が多数存すると同時に阻害の回避経路も存し、単一な阻害では充分には効果を奏さない場合が存し、加えて、それぞれに適した化学構造が存すると考えられる。この様な観点に立って、本発明者らは、美白効果を有する新規の母核構造の化合物として、一般式（１）に表される化合物群を見出している。一般式（１）に表される化合物には、公知の化合物が存し、例えば、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２‘−テノイル）フェノールであれば、前記美白作用以外に、抗酸化作用、プロスタグランディンの抑制を機序とする抗炎症作用、抗アレルギー作用や抗リウマチ作用を有することは知られている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、非特許文献３、非特許文献４を参照）。

この様な作用を有する一般式（１）に表される化合物ではあるが、その製剤化については課題が存する。即ち、一般式（１）で表される化合物は、２種の芳香族基をケトン基で結んだ芳香族ケトン構造に起因して、その結晶性の良さと、芳香族性の強さ故に、他の油剤成分との相溶性が悪く、結晶の再析出の問題が存したり、その相溶に界面活性剤が消費されて、経時における乳化特性が損なわれる場合が存することである。又、前記相溶した系を形成するには、界面活性剤の種類も特定、限定されてくる傾向にあった。更には、乳化状態は有効成分の経皮吸収へ影響を及ぼすことも既に知られている（例えば、非特許文献５を参照）。加えて、この様なメラニン産生抑制作用を有する成分を含有する皮膚外用剤に於いては、ベンゾフェノン類、ジベンゾイルメタン類等の紫外線吸収剤を含有せしめ、紫外線の影響から皮膚を防護すると同時に、メラニンの生成を抑えるような使用態様がなされる。この様な場合には、前記の傾向は更に著しくなり、更なる改善が望まれている。これらを総合して、この様な製剤化の制限を緩和する手段の開発が、一般式（１）に表される化合物を含有する皮膚外用剤に於いては望まれていたと言える。

一方、皮膚外用剤において、後記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と、後記Ａ群の化合物から選択される１種乃至は２種以上と、１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物から選択される１種乃至は２種以上とを組み合わせて製剤化する試みは為されていないし、この様な成分組み合わせにより、油相における一般式（１）に表される化合物の相溶性が向上し、乳化特性が安定することも全く知られていなかった。

特開昭５３−１４１２６５号公報 特開昭６３−００８３８０号公報 特開昭６３−５０２２８１号公報 特表平０６−５０１９１９号公報 George N, Ziakas et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 14, 5616-5624 (2006) Shaukath Ara. Khanum et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14, 5351-5355 (2004) Agents and Action, Vol.12, No.5, 674-683, (1982) Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol.11, 4207-4216, (2003) Luppi B., et al, Drug Deli. 2002; 9(3):147-52

本発明は、この様な状況に鑑みてなされたものであり、後記一般式（１）に表される化合物の製剤応用性を広げる技術を提供することを課題とする。

この様な状況に鑑みて、本発明者らは、後記一般式（１）に表される化合物の製剤応用性を広げる技術を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、一般式（１）に表される化合物と後記Ａ群の化合物とを含有する皮膚外用剤に於いて、１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物から選択される１種乃至は２種以上とを共に乳化剤形に含有させることにより、一般式（１）に表される化合物を含有する皮膚外用剤の汎用性が高まることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下の通りである。

（１） １）下記に示す一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と、２）下記に示すＡ群の化合物から選択される１種乃至は２種以上とを含有する皮膚外用剤に於いて、３）１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物から選択される１種乃至は２種以上とを含有する皮膚外用剤。
（Ａ群）
アントラニル酸乃至その誘導体、クマリン、４−ヒドロキシクマリン、ウンベリフェロン、エスクレチン、エスクリン、スコポレチン、ダフネチン、４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチル−ジベンゾイルメタン、インドール、ベンゾフェノン誘導体

一般式（１）
（但し、式中Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立に炭素数３〜６のアルキル基を表し、Ｒ_３は水素原子、炭素数１〜４のアシル基又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ_４は芳香族性を有する基を表す。）

（２） 前記一般式（１）で表される化合物が、次に示す、一般式（２）又は一般式（３）で表される化合物であることを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。

一般式（２）
（但し、式中Ｒ_１及びＲ_２は一般式（１）と同じ基を表し、Ｒ_５は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアシルオキシ基又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基を表し、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は−ＮＨ−を表す。）

一般式（３）
（但し、式中Ｒ_６は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、フェニル基、アルキルオキシ基、水酸基、メルカプト基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルアミド基、スルフェニル基、スルホニル基又はハロゲン原子を表す。）

（３） 前記一般式（１）に表される化合物が、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２‘−テノイル）フェノール、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−フルオロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−クロロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ ，４‘，６’−トリメチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，３’，５，５‘−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン及び（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレニルメタノンから選択されるものであることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４） 前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物が、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ビタミンＥニコチン酸エステル、酢酸トコフェロール、ビタミンＤ_２、ビタミンＤ_３、レチノール、レチナール、レチノイン酸、４−メトキシ桂皮酸乃至はその誘導体、アミノ安息香酸乃至はその誘導体、フェノキシエタノール、フェネチルアルコール、ケイヒ酸メチル、リリアール、アニソール、シクラメンアルデヒド、酢酸ジメチルベンジルカルビニル、サリチル酸イソペンチル、サリチル酸ベンジル、フェニル酢酸、酢酸スチラリル、２−イソブチル−３−メトキシピラジン、バニリン及びジャスミナールから選択されるものであることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（５） 前記一般式（１）に表される化合物とＡ群の化合物の含有量の和と、前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物の含有量の和との比が、質量比で１：１〜１：１０であることを特徴とする、（１）〜（４）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（６） 前記一般式（１）に表される化合物の含有量の和と、Ａ群の化合物の含有量の和と、前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物の含有量の和の総和と、油相における前記一般式（１）に表される化合物とＡ群の化合物と前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物以外の成分（油剤成分）の含有量の総和との比が、質量比で１：２〜１：５０であることを特徴とする、（１）〜（５）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（７） 油剤成分が一般式（１）に表される化合物、Ａ群の化合物及びそれらの塩を除いて、１気圧、２５℃で液状である成分のみで構成されていることを特徴とする、（１）〜（６）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（８） メラニン生成抑制用であることを特徴とする、（１）〜（７）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（９） 乳化剤形であることを特徴とする、（１）〜（８）の何れか１項に記載の皮膚外用剤。

本発明によれば、後記一般式（１）に表される化合物の製剤応用性を広げる技術を提供することができる。

（１）本発明の皮膚外用剤の必須構成成分である一般式（１）で表される化合物
本発明の皮膚外用剤は一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩を含有することを特徴とする。前記一般式（１）において、Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立に、炭素数３〜６のアルキル基、より好ましくは分岐構造を有する、例えば、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基などのアルキル基、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基を表し、Ｒ_３は水素原子、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基などの炭素数１〜４のアシル基又はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ_４は芳香族性、より好ましくは、炭素数５〜１５の芳香族性を有する基を表す。Ｒ_４においては芳香族基のみで構成されていても良いし、脂肪族基を介在させていても良い。前記芳香族基は炭化水素であっても良いし、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などの複素原子を有する複素芳香族基であっても良い。この芳香族基の種類により、本発明の皮膚外用剤の必須成分である一般式（１）に表される化合物は、一般式（２）で表される化合物と、一般式（３）に表される化合物に大別される。

前記一般式（２）において、Ｒ_１及びＲ_２は一般式（１）と同じ基を表し、Ｒ_５は水素原子、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜４のアルキル基、より好ましくはメチル基、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基などの炭素数１〜４のアシル基、より好ましくはアセチル基、又はメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基などのアルキルオキシ基を表し、より好ましくは水素原子を表し、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は−ＮＨ−を表し、より好ましくは硫黄原子を表す。この様な一般式（２）で表される化合物の内、特に好ましいものは、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２‘−テノイル）フェノールである。かかる一般式（２）で表される化合物は、フリー体で本発明の皮膚外用剤に使用することもできるが、アルカリなどを用いて塩とし、使用することも可能である。たとえばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。

２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２‘−テノイル）フェノール（化合物（１））

また、これらの化合物は、任意の方法で製造することができ、例えば下記スキーム１又は２で概略される方法で製造することができるが、これらの方法に限定されない。勿論、置換基の種類などに応じて、適宜製造方法を目的に適した形に変更することも可能である。

スキーム１

スキーム１における反応について簡単に説明する。
３，５−ジ−アルキル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドを塩化チオニルを用いて常法にて処理することにより、３，５−ジ−アルキル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドの酸クロリド体（Ａ）とする。この酸クロリド体（Ａ）を二硫化炭素などの適当な溶媒中で、塩化アルミニウム、四塩化チタンなどのルイス酸で処理する。次いで、チオフェン（Ｂ）を添加して、フリーデルクラフト反応させることで、一般式（２）の化合物を得ることができる。

３，５−ジ−アルキル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドとしては、例えば、シグマ−アルドリッチ社より市販されている３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドを使用することができる。化合物（Ｂ）としては、Ｒ_５が水素原子である無置換体やメチルチオフェン、メトキシチオフェンなどの置換体を使用することができる。ここで、化合物（Ｂ）としてチオフェンを用いた場合（Ｘ＝Ｓ）には、一般式（２）で表される化合物が得られ、さらに、化合物（Ａ）として３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドの酸クロリド体を用いた場合には、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−テノイル）フェノール（化合物（１））が得られる。

スキーム２

スキーム２における反応について簡単に説明する。
チオフェンカルボン酸を塩化チオニルを用いて常法にて処理することにより、チオフェンカルボン酸の酸クロリド体（Ｃ）とする。この酸クロリド体（Ｃ）を二硫化炭素などの適当な溶媒中で、塩化アルミニウム、四塩化チタンなどのルイス酸で処理する。次いで、２，６−ジアルキルフェノール（Ｄ）を添加して、フリーデルクラフト反応させることで一般式（２）の化合物を得ることができる。化合物（Ｃ）を得るためには、シグマ−アルドリッチ社より市販されているＲ_５が水素原子である２−チオフェンカルボン酸や３−メチル−２−チオフェンカルボン酸、５−メチル−２−チオフェンカルボン酸などを使用することができる。ここで、化合物（Ｃ）として、２−チオフェンカルボン酸の酸クロリドを用いた場合（Ｘ＝Ｓ）には、一般式（２）で表される化合物が得られる。２，６−ジアルキルフェノール（Ｄ）としては、シグマ−アルドリッチ社より市販されている２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール、２，６−ジ−イソプロピルフェノールなどを使用することができる。化合物（Ｃ）として２−チオフェンカルボン酸の酸クロリド、化合物（Ｄ）として２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールを用いた場合には、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−テノイル）フェノール（化合物（１））が得られる。

前記チオフェン、チオフェンカルボン酸をフラン、フランカルボン酸に置き換えることにより、Ｘが酸素原子である、また、ピロール、ピロールカルボン酸に置き換えることにより、Ｘが−ＮＨ−である一般式（２）に表される化合物を製造することができる。

一般式（３）において、Ｒ_６は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｄ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基、より好ましくはメチル基、ビニル基、プロペニル基、n−ブテニル基などのアルケニル基、より好ましくはプロペニル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基などのアルキルオキシ基、より好ましくはメトキシ基、水酸基、メルカプト基、トリフルオロメチル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基などのアルキルアミノ基、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基、カルボキシル基、メチルアミド基、スルフェニル基、スルホニル基又はハロゲン原子、より好ましくは塩素原子を表す。この様な一般式（３）で表される化合物の具体的な例としては、例えば、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−フルオロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−クロロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ ，４‘，６’−トリメチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，３’，５，５‘−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−フェニルベンゾフェノン、（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン及び（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレニルメタノンから選択されるものが好ましく例示できる。これらの内、より好ましいものは、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−フルオロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−クロロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ ，４‘，６’−トリメチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，３’，５，５‘−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン及び（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレニルメタノンから選択されるものである。

かかる一般式（３）で表される化合物は、フリー体で本発明の皮膚外用剤に使用することもできるが、アルカリなどを用いて塩とし、使用することも可能である。たとえばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。

また、これらの一般式（３）で表される化合物は、任意の方法で製造することができ、例えば前記スキーム１又は２で概略される方法を適宜応用することによって製造することができるが、これらの方法に限定されない。

例えば、前記スキーム１において、（置換）チオフェンの代わりに、種々の芳香族炭化水素を用いて、これと３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ベンゾイックアシッドの酸クロリド体を反応させることによって製造することが可能である。また、前記スキーム２において、チオフェンカルボン酸の代わりに、（置換）ベンゾイックアシッドを用いて、これを酸クロリド体とし、これを３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールと反応させることによって製造することが可能である。

（２）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるＡ群の化合物
本発明の皮膚外用剤は、前記Ａ群に表される化合物、即ち、アントラニル酸乃至その誘導体、クマリン、４−ヒドロキシクマリン、ウンベリフェロン、エスクレチン、エスクリン、スコポレチン、ダフネチン、４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチル−ジベンゾイルメタン、インドール及びベンゾフェノン誘導体から選択される１種乃至は２種以上を必須成分として含有する。アントラニル酸の誘導体としては、例えば、エチルエステル、メチルエステルなどの炭素数１〜４のアルキルエステルなどが好適に例示でき、ベンゾフェノン誘導体としては、スリソベンゾン、オキシベンゾンなどが好適に例示できる。かかる成分は、紫外線吸収作用（例えば、４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチル−ジベンゾイルメタン、ベンゾフェノン類）、抗炎症作用（例えば、エスクレチン、エスクリン、４−ヒドロキシクマリン、クマリン、ダフネチ等）、メラニン産生抑制作用（例えば、エスクレチン、エスクリン等）、活性酸素除去作用（エスクリン、エスクレチン、クマリン、４−ヒドロキシクマリン、スコポレチン等）などの作用を有し、一般式（１）に表される化合物のメラニン産生抑制作用と相まって、美白作用等に好ましく働くも、経時保存時の結晶析出や極限状態における乳化状態の悪化などの要因ともなる成分である。これらの成分は、前記の負の作用をカバーすることにより、一般式（１）に表される化合物の有用性をより高める作用を有する成分である。かかる成分がこの様な効果を奏するためには、Ａ群の化合物はそれぞれ０．０１〜５質量％含有することが好ましく、より好ましくは、０．０５〜１質量％である。

（３）本発明の皮膚外用剤の必須構成成分である前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物
本発明の皮膚外用剤は、一般式（１）で表される化合物に加えて、前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物を含有することを特徴としている。この様な化合物としては、前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物であれば、使用可能であるが、好ましいものとして以下のような化合物が挙げられる。α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ビタミンＥニコチン酸エステル、酢酸トコフェロール、ビタミンＤ_２、ビタミンＤ_３、レチノール、レチナール、レチノイン酸、ｐ−メトキシ桂皮酸、ｐ−メトキシ桂皮酸エチルエステル、ｐ−メトキシ桂皮酸−２エチルヘキシルエステルのようなｐ−メトキシ桂皮酸乃至その誘導体、ｐ−アミノ安息香酸−２エチルヘキシルエステル、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸−２エチルヘキシルエステルのようなｐ−アミノ安息香酸乃至その誘導体、フェノキシエタノール、フェネチルアルコール、ケイヒ酸メチル、リリアール、アニソール、シクラメンアルデヒド、酢酸ジメチルベンジルカルビニル、サリチル酸イソペンチル、サリチル酸ベンジル、フェニル酢酸、酢酸スチラリル、２−イソブチル−３−メトキシピラジン、バニリン及びジャスミナールなどが好ましい。これらの中では、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ビタミンＥニコチン酸エステル、酢酸トコフェロール、４−メトキシ桂皮酸−２エチルヘキシルエステル、フェノキシエタノールが、より好ましく、δ−トコフェロール、４−メトキシ桂皮酸−２エチルヘキシルエステルが特に好ましい。

（４）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、上記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩と、前記Ａ群に示される化合物及びその塩と、１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物を必須成分として含む。本発明の皮膚外用剤においては、上記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩は唯一種類を含有しても、二種類以上を含有していてもよく、前記Ａ群に示される化合物及びその塩から選択される化合物も唯一種類を含有しても、二種類以上を含有していてもよく、１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物も唯一種類を含有しても、二種類以上を含有していてもよい。

本発明の皮膚外用剤における一般式（１）で表される化合物の好ましい含有率は、総量で０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上である。一方、上限は３質量％以下、好ましくは１質量％以下、さらに好ましくは０．８質量％以下である。本発明の皮膚外用剤における１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物の好ましい含有率は、総量で０．０１質量％以上、好ましくは０．１質量％以上、さらに好ましくは０．２質量％以上である。一方、上限は１０質量％以下、好ましくは５質量％以下、さらに好ましくは３質量％以下である。

本発明の皮膚外用剤における 前記一般式（１）に表される化合物の含有量とＡ群に示される化合物の含有量の和と、前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物の含有量の和との比が、質量比で１：１〜１：１０であることが好ましい。これは、前記一般式（１）で表される化合物の結晶性が高く油剤等への溶解性が悪いため、これを安定に溶解しておくには（特に低温溶解性）、１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物を、この範囲で共存させることが好ましいからである。

本発明の皮膚外用剤において、その剤形の安定性を向上させるには、一般式（１）で表される化合物、Ａ群に示される化合物乃至はその塩、及び１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物、と共に、１気圧、２５℃で液状であるような油剤成分を用いることにより、さらに相溶性が向上するので、この様な成分を含有することも好ましい。

この様な１気圧２５℃で、液状であるような油剤成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油などの植物油、流動パラフィン、スクワランなどの液体油、オレイン酸、パルミトレイン酸、イソステアリン酸、イソパルミチン酸などの不飽和又は分岐脂肪酸、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ホホバアルコールなどの不飽和又は分岐アルコール、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、２−エチルヘキサン酸パルミチルエステル、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリンなどのエステル油、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等が挙げられる。これらの中では、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン、イソステアリン酸が好ましく、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリンエステルが特に好ましい。この様な１気圧、２５℃で液状であるような油剤を用いることによって、相溶性が向上し、さらに剤形の安定性が向上する。

本発明の皮膚外用剤の油相に於いて、前記一般式（１）に表される化合物の含有量の和と、Ａ群に示される化合物の含有量の和と、前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物の含有量の和の総和と、前記一般式（１）に表される化合物と、Ａ群に示される化合物と、前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物、以外の油相成分の含有量の総和との比が、質量比で１：２〜１：５０であることが好ましく、１：２〜１：１０であることがより好ましく、１：２〜１：５であることが更に好ましい。この様な組成で用いることによって、前記一般式（１）に表される化合物の油性成分への相溶性が向上し、剤形が安定化されるからである。

本発明の皮膚外用剤の油相における、前記一般式（１）に表される化合物とＡ群に示される化合物と前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物以外の成分（油剤成分）は、１気圧、２５℃で液状である油剤を、一般式（１）で表される化合物とＡ群に示される化合物とを除く、皮膚外用剤中の油相成分中に、７０％以上含有することが好ましく、９０％以上含有することがより好ましく、９５％以上含有することが更に好ましく、１気圧、２５℃で液状の油剤のみであることが特に好ましい。

すなわち、本発明においては、油相成分が一般式（１）に表される化合物、Ａ群に表される化合物及びそれらの塩を除いて、１気圧、２５℃で液状である成分のみで構成されていることが特に好ましい。

ここで、一般式（１）で表される化合物は油相に溶解しやすい性質を有するので、本願発明の皮膚外用剤は、油性剤形或いは乳化剤形とすることが好ましく、乳化剤形とすることがより好ましい。これは、乳化剤形とすることのより、保湿剤等の水性成分のような種々の成分をも含有できるからである。

本願発明の皮膚外用剤において乳化剤形とする場合、乳化剤の少なくとも１種に、高分子量の乳化剤を用いることが好ましい。これは、高分子の乳化剤が、界面に配向しやすく水相をゲル化して界面膜を安定化し、以て、本願発明のような流動性の高い油剤を高濃度に含有する油相の乳化をより安定させるからである。このような乳化剤の含有量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０１質量％以上用いるのが好ましく、０．０５質量％以上がより好ましく、０．１質量％以上が更に好ましい。さらに、上限は５質量％以下で用いることが好ましく、３質量％以下がより好ましく、１質量%以下であることが更に好ましい。これは、使用量が少なすぎると、乳化粒子の安定化効果が低下する場合が存し、多すぎると、増粘効果により使用性を損なう場合が存するからである。この様な高分子量の乳化剤としては、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体が挙げられる。このものは「ＰＥＭＵＬＥＮ ＴＲ−１」、「ＰＥＭＵＬＥＮ ＴＲ−２」、「カーボポール１３８２」等としてＧｏｏｄｒｉｃｈ社より市販されているので、このものを用いることができ、好ましい。さらに乳化粒子を安定に保つために、水相に水溶性の高分子を含有させて、水相の粘度を上げることも好ましい。この様な高分子としては、カーボポール、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウムなどが挙げられる。

また、本発明の皮膚外用剤においては、その剤形の安定性に支障をきたさない範囲で、一般式（１）で表される化合物と、Ａ群に示された化合物と、１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物に加えて、医薬品、化粧品等に一般的に用いられる各種成分、すなわち、油脂、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸、高級アルコール、エステル類、油剤、水性成分、粉末成分、保湿剤、増粘剤、界面活性剤、粉体類、色剤、香料、ｐＨ調整剤、キレート剤、防腐剤、ビタミン類、その他の美白剤、抗炎症剤等を含みうる。

この様な成分として、保湿剤としては、グリセリン、ジグリセリン、１，３−ブタンジオール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキシレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール、ポリエチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール等の多価アルコール類、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等が挙げられ、増粘剤としては、グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸、ローカストビーンガム、サクシノグルカン、カロニン酸、キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ベントナイト等が挙げられる。

界面活性剤としては、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（グリセリルモノステアレート等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノラウレート、ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ＰＯＥモノラウレート、ＰＯＥモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥセチルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック（登録商標）類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック（登録商標）類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類が挙げられる。

ビタミン類としては、ビタミンＢ_１、ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_３、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２などのビタミンＢ群類、ユビキノン類、葉酸類、パントテン酸、パンテチン、コエンザイムＱ１０などが挙げられる。

無機顔料としては、表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛等が挙げられ、有機粉体類としては、表面を処理されていても良い、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等が挙げられ、パール剤類としては、表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等が挙げられ、有機色素類としては、レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等が挙げられる。

本発明の皮膚外用剤は、剤形の安定性の向上を目的としており、その剤形の外観において、見た目の美しさも要求される化粧料に適用することが好ましい。該化粧料には医薬部外品も包含される。

本発明の皮膚外用剤は、一般式（１）で表される化合物を含有しているので、抗炎症効果を有しており、日焼け後のケア用に用いるのも好ましい形態である。

また、一般式（Ｉ）で表される化合物が優れたメラニン生成抑制作用を有していることから、メラニン生成抑制用或いは美白用の皮膚外用剤として用いるのも好ましい形態である。

本発明の皮膚外用剤は、通常の化粧料や医薬部外品等の皮膚外用剤の製造と同様にして製造することができる。

以下に実施例及び試験例を参照して、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がこれらの実施例及び試験例によって限定を受けないことは言うまでもない。

＜製造例１＞
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−テノイル）フェノール（化合物（１））の製造
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッド２３．２ｇに塩化チオニル６０ｇを加え、室温にて１時間撹拌した後、過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した。これに二硫化炭素３００ｍｌを加えて溶解し、さらに塩化アルミニウム１３．５ｇを添加した。４０℃で、３０分間撹拌した後に、チオフェン８８．２ｇを添加した。次いで、反応液を１０％塩酸中に注ぎ込み、ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムにて分画精製し、化合物（１）を得た。

＜製造例２＞３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン（化合物（２））の製造
ベンゾイルクロリド１．４５ｇと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール２．０６ｇを塩化メチレン１２ｍｌに溶解し、塩化アルミニウム１．４０ｇを添加し、室温で４０分間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムにて分画、精製し、化合物（２）を得た。

＜製造例３＞３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−フルオロベンゾフェノン（化合物（３））の製造
４−フルオロベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（３）を得た。

＜製造例４＞３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−クロロベンゾフェノン（化合物（４））の製造
４−クロロベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（４）を得た。

＜製造例５＞３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−メチルベンゾフェノン（化合物（５））の製造
４−メチルベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（５）を得た。

＜製造例６＞３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン（化合物（６））の製造
４−メトキシベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（６）を得た。

＜製造例７＞３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ ，４‘，６’−トリメチルベンゾフェノン（化合物（７））の製造
２，４，６−トリメチルベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（７）を得た。

＜製造例８＞３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン（化合物（８））の製造
ジメチルホルムアミド３ｍｌにナトリウムエタンチオレート０．３４ｇを氷冷下、加えた。これに製造例６で製造した３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン０．５３ｇを加え、４時間、加熱還流し、さらに一晩室温にて撹拌した。反応液を希塩酸に注ぎ込み、塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムにて、乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムにて分画精製し、化合物（８）を得た。

＜製造例９＞３，３’，５，５‘−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン（化合物（９））の製造
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（９）を得た。

＜製造例１０＞（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレニルメタノン（化合物（１０））の製造
２−ナフチルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（１０）を得た。

＜製造例１１＞３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−フェニルベンゾフェノン（化合物（１１））の製造
４−ビフェニルカルボニルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（１１）を得た。

下記に示す処方に従って水中油クリームを作製した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を混合し８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に、（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、その後３５℃にまで冷却して、クリーム１を製造した。実施例１のクリーム1の処方において、化合物（１）を水に置換した比較例１−１、δ−トコフェロールを水に置換した比較例１−２、化合物（１）とδ−トコフェロールを共に水に置換した比較例１−３、４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチル−ジベンゾイルメタンを水に置換した比較例１−４、４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチル−ジベンゾイルメタンとδ−トコフェロールとを水に置換した比較例１−５も同様に製造した。
（Ａ）
ＰＯＥ（３０）ヘキシルデシルエーテル ２．０ 質量％
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド ７．０ 質量％
メチルフェニルポリシロキサン １．０ 質量％
メチルパラベン ０．３ 質量％
４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチルジベンゾイルメタン ０．５ 質量％
δ−トコフェロール １．０ 質量％
化合物（１） ０．５ 質量％
（Ｂ）
「ＰＥＭＵＬＥＮ ＴＲ−２」（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製） ０．２ 質量％
カーボポール ０．１ 質量％
１，３−ブタンジオール １５．０ 質量％
水酸化ナトリウム ０．１ 質量％
精製水 ７２．３ 質量％

＜試験例１＞ 本発明の皮膚外用剤の低温長期保存テスト１
実施例１、比較例１〜３の各サンプルをガラス製の保存容器に入れ密栓をして、２０℃、５℃、−１０℃の恒温室に６ヶ月間保管した。６ヶ月後に、各保管サンプルに関して、その内容物０．２ｇを、スライドグラス上に延ばし、顕微鏡下、析出物の個数を数え、５例の平均を算出した。

表１の結果より、化合物（１）と４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチルジベンゾイルメタンを含有する比較例１−２において、２０℃保管条件では析出物は認められなかった。しかし、５℃保管条件では、析出物の認められたサンプルもあった。さらに、−１０℃保管条件では多数の析出物が認められた。それに対して、化合物（１）のみを含有する比較例１−５では、比較例１−２程でないが析出物が認められた。それに対してδ−トコフェロールを含有する実施例１においては、−１０℃保管条件でも析出物は認められず、化合物（１）を含有する剤形に於いて、δ−トコフェロールが化合物（１）の溶解性を向上させ、剤形の安定性が向上していることが判った。

実施例１の処方に於いて、化合物（１）を化合物（２）に代えたものを実施例２のクリームとして、製造した。さらに、実施例２のクリームにおいて、δ−トコフェロールを水に置換したものを比較例２として製造した。

実施例１の処方に於いて、化合物（１）を化合物（３）に代えたものを実施例３のクリームとして、製造した。さらに、実施例３のクリームにおいて、δ−トコフェロールを水に置換したものを比較例３として製造した。

実施例１の処方に於いて、化合物（１）を化合物（４）に代えたものを実施例４のクリームとして、製造した。さらに、実施例４のクリームにおいて、δ−トコフェロールを水に置換したものを比較例４として製造した。

実施例１の処方に於いて、化合物（１）を化合物（５）に代えたものを実施例５のクリームとして、製造した。さらに、実施例５のクリームにおいて、δ−トコフェロールを水に置換したものを比較例５として製造した。

実施例１の処方に於いて、化合物（１）を化合物（６）に代えたものを実施例６のクリームとして、製造した。さらに、実施例６のクリームにおいて、δ−トコフェロールを水に置換したものを比較例６として製造した。

実施例１の処方に於いて、化合物（１）を化合物（７）に代えたものを実施例７のクリームとして、製造した。さらに、実施例７のクリームにおいて、δ−トコフェロールを水に置換したものを比較例７として製造した。

実施例１の処方に於いて、化合物（１）を化合物（８）に代えたものを実施例８のクリームとして、製造した。さらに、実施例８のクリームにおいて、δ−トコフェロールを水に置換したものを比較例８として製造した。

実施例１の処方に於いて、化合物（１）を化合物（９）に代えたものを実施例９のクリームとして、製造した。さらに、実施例９のクリームにおいて、δ−トコフェロールを水に置換したものを比較例９として製造した。

実施例１の処方に於いて、化合物（１）を化合物（１０）に代えたものを実施例１０のクリームとして、製造した。さらに、実施例１０のクリームにおいて、δ−トコフェロールを水に置換したものを比較例１０として製造した。

実施例１の処方に於いて、化合物（１）を化合物（１１）に代えたものを実施例１１のクリームとして、製造した。さらに、実施例１１のクリームにおいて、δ−トコフェロールを水に置換したものを比較例１１として製造した。

＜試験例２＞ 本発明の皮膚外用剤の低温長期保存テスト２
実施例２〜１０、比較例２〜１０の各サンプルをガラス製の保存容器に入れ密栓をして、２０℃、５℃、−１０℃の恒温室に６ヶ月間保管した。６ヶ月後に、各保管サンプルに関して、その内容物０．２ｇをスライドグラス上に延ばし、顕微鏡下、析出物の個数を数え、３例の平均を算出した。

表２の結果より、化合物（２）〜化合物（１１）と４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチルジベンゾイルメタンを含有する比較例２〜１１において、２０℃保管条件では、析出物はほとんど認められなかった。しかし、５℃保管条件では、若干の析出物が認められた。さらに、−１０℃保管条件では多数の析出物が認められた。それに対して、δ−トコフェロールを含有する各実施例においては、−１０℃保管条件でも析出物は認められず、化合物（２）〜化合物（１１）と４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチルジベンゾイルメタンを含有する剤形に於いてもその溶解性が向上し、安定な剤形であることが判った。

下記に示す処方に従って水中油クリームを作製した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を混合し８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に、（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、その後３５℃にまで冷却して、クリーム２を製造した。実施例１２において、レチノールを水に置換したものを比較例１２として製造した。
（Ａ）
ＰＯＥ（３０）ヘキシルデシルエーテル ２．０ 質量％
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド ７．０ 質量％
メチルフェニルポリシロキサン １．０ 質量％
メチルパラベン ０．３ 質量％
４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチルジベンゾイルメタン ０．５ 質量％
レチノール １．０ 質量％
化合物（１） ０．５ 質量％
（Ｂ）
「ＰＥＭＵＬＥＮ ＴＲ−２」（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製） ０．２ 質量％
キサンタンガム ０．１ 質量％
１，３−ブタンジオール １５．０ 質量％
水酸化ナトリウム ０．１ 質量％
精製水 ７２．３ 質量％

実施例１２の処方に於いて、レチノールをｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシルに代え、さらに４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチルジベンゾイルメタンを２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾフェノンに代えたものを実施例１３のクリームとして製造した。実施例１３において、ｐ−メトキシ桂皮酸−２−エチルヘキシルを水に置換したものを比較例１３として製造した。

実施例１２の処方に於いて、レチノールを酢酸トコフェロールに代え、さらに４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチルジベンゾイルメタンをアントラニル酸メチルに代えたものを実施例１４のクリームとして製造した。実施例１４において、酢酸トコフェロールを水に置換したものを比較例１４として製造した。

実施例１２の処方に於いて、レチノールをフェノキシエタノールに代え、さらに４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチルジベンゾイルメタンをエスクレチンに代えたものを実施例１５のクリームとして製造した。実施例１５において、フェノキシエタノールを水に置換したものを比較例１５として製造した。

＜試験例３＞ 本発明の化粧料の長期低温保存テスト３
実施例１２〜１５、比較例１２の各サンプルをガラス製の保存容器に入れ密栓をして、２０℃、５℃、−１０℃の恒温室に６ヶ月間保管した。６ヶ月後に、各保管サンプルに関して、試験例１と同様の方法で、析出物を数え、３例の平均を算出した。

表３の結果より、化合物（１）に加えて、４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチルジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾフェノン、アントラニル酸メチル又はエスクレチンを含有し、さらにレチノール、ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル、酢酸トコフェロール又はフェノキシエタノールを含有する実施例１２〜１５においては、２０℃、５℃保管に加えて、−１０℃保管品においても析出物は認められなかった。それに対して、化合物（１）と、４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチルジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾフェノン、アントラニル酸メチル又はエスクレチンを含有し、レチノール、ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル、酢酸トコフェロール又はフェノキシエタノールなどを共存しない比較例１２〜１５においては、５℃保管条件で、析出物の認められたサンプルもあった。さらに、−１０℃保管条件では多数の析出物が認められた。このように、レチノール、ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル、酢酸トコフェロール、フェノキシエタノールもδ−トコフェロールと同様に、析出物の生成を抑制した。

下記に示す処方に従って水中油クリームを作製した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を混合し８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に、（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、その後３５℃にまで冷却して、実施例１６のクリームを製造した。実施例１６の処方において、δ−トコフェロールを水に置換したものを比較例１６として製造した。
（Ａ）
ＰＯＥ（３０）ヘキシルデシルエーテル ２．０ 質量％
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド ７．０ 質量％
メチルフェニルポリシロキサン １．０ 質量％
メチルパラベン ０．３ 質量％
４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチルジベンゾイルメタン ０．５ 質量％
δ−トコフェロール ０．７ 質量％
化合物（１） ０．５ 質量％
（Ｂ）
「ＰＥＭＵＬＥＮ ＴＲ−２」（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製） ０．２ 質量％
カーボポール ０．１ 質量％
１，３−ブタンジオール １５．０ 質量％
水酸化ナトリウム ０．１ 質量％
精製水 ７２．６ 質量％

下記に示す処方に従って水中油クリームを作製した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を混合し８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に、（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、その後３５℃にまで冷却して、実施例１７のクリームを製造した。実施例１７の処方において、δ−トコフェロールを水に置換したものを比較例１７として製造した。
（Ａ）
ＰＯＥ（３０）ヘキシルデシルエーテル ２．０ 質量％
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド ７．０ 質量％
メチルフェニルポリシロキサン １．０ 質量％
メチルパラベン ０．３ 質量％
４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチル−ジベンゾイルメタン ０．５ 質量％
δ−トコフェロール １．２ 質量％
化合物（１） ０．５ 質量％
（Ｂ）
「ＰＥＭＵＬＥＮ ＴＲ−２」（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製） ０．２ 質量％
キサンタンガム ０．１ 質量％
１，３−ブタンジオール １５．０ 質量％
水酸化ナトリウム ０．１ 質量％
精製水 ７２．１ 質量％

下記に示す処方に従って水中油クリームを作製した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を混合し８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に、（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、その後３５℃にまで冷却して、実施例１８のクリームを製造した。実施例１８の処方において、δ−トコフェロールを水に置換したものを比較例１８として製造した。
（Ａ）
ＰＯＥ（３０）ヘキシルデシルエーテル ２．０ 質量％
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド ７．０ 質量％
メチルフェニルポリシロキサン １．０ 質量％
メチルパラベン ０．３ 質量％
δ−トコフェロール ３．０ 質量％
４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチル−ジベンゾイルメタン ０．５ 質量％
化合物（１） ０．５ 質量％
（Ｂ）
「ＰＥＭＵＬＥＮ ＴＲ−２」（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製） ０．２ 質量％
キサンタンガム ０．１ 質量％
１，３−ブタンジオール １５．０ 質量％
水酸化ナトリウム ０．１ 質量％
精製水 ７０．３ 質量％

下記に示す処方に従って水中油クリームを作製した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を混合し８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に、（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、その後３５℃にまで冷却して、実施例１９のクリームを製造した。実施例１９において、δ−トコフェロールとｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシルを共に水に置換したものを比較例１９として製造した。
（Ａ）
ＰＯＥ（３０）ヘキシルデシルエーテル ２．０ 質量％
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド ４．０ 質量％
メチルフェニルポリシロキサン ０．５ 質量％
メチルパラベン ０．３ 質量％
ｐ−メトキシ−桂皮酸―２−エチルヘキシル １．０ 質量％
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン ０．５ 質量％
化合物（１） ０．３ 質量％
（Ｂ）
「ＰＥＭＵＬＥＮ ＴＲ−２」（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製） ０．２ 質量％
キサンタンガム ０．１ 質量％
１，３−ブタンジオール １５．０ 質量％
水酸化ナトリウム ０．１ 質量％
精製水 ７６．０ 質量％

下記に示す処方に従って水中油クリームを作製した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を混合し８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に、（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、その後３５℃にまで冷却して、比較例２０のクリームを製造した。実施例２０の処方において、δ−トコフェロールとｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシルを共に水に置換したものを比較例２０として製造した。
（Ａ）
ＰＯＥ（３０）ヘキシルデシルエーテル ２．０ 質量％
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド ２．５ 質量％
メチルフェニルポリシロキサン ０．５ 質量％
メチルパラベン ０．３ 質量％
ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル １．０ 質量％
エスクレチン ０．５ 質量％
化合物（１） ０．５ 質量％
（Ｂ）
「ＰＥＭＵＬＥＮ ＴＲ−２」（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製） ０．２ 質量％
キサンタンガム ０．１ 質量％
１，３−ブタンジオール １５．０ 質量％
水酸化ナトリウム ０．１ 質量％
精製水 ７７．３ 質量％

下記に示す処方に従って水中油クリームを作製した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を混合し８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に、（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、その後３５℃にまで冷却して、実施例２１のクリームを製造した。実施例２１の処方において、δ−トコフェロールとｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシルを共に水に置換したものを比較例２１として製造した。
（Ａ）
ＰＯＥ（３０）ヘキシルデシルエーテル ２．０ 質量％
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド ５．０ 質量％
メチルフェニルポリシロキサン １．０ 質量％
固体パラフィン １．０ 質量％
メチルパラベン ０．３ 質量％
δ−トコフェロール ０．８ 質量％
レチノール ０．２ 質量％
アントラニル酸メチル ０．５ 質量％
化合物（１） ０．５ 質量％
（Ｂ）
「ＰＥＭＵＬＥＮ ＴＲ−２」（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製） ０．２ 質量％
キサンタンガム ０．１ 質量％
１，３−ブタンジオール １５．０ 質量％
水酸化ナトリウム ０．１ 質量％
精製水 ７３．３ 質量％

＜試験例４＞ 本発明の化粧料の長期低温保存テスト４
実施例１６〜２１、比較例１６〜２１の各サンプルをガラス製の保存容器に入れ密栓をして、２０℃、５℃、−１０℃の恒温室に６ヶ月間保管した。６ヶ月後に、各保管サンプルに関して、試験例１と同様の方法で、析出物を数え、３例の平均を算出した。

表４の実施例１６〜実施例１８の結果より、δ−トコフェロールが化合物（１）と４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチルジベンゾイルメタンの含有量の和に比して少ない剤形では、本発明の効果が充分には得られないことが判った。また、油剤である２−エチルヘキサン酸トリグリセライドやメチルフェニルポリシロキサンの含有量が少ない実施例２０や、固体の油脂を含有する実施例２１では、本発明の効果が若干低下しており、２５℃で液状の油剤の量比や、２５℃で固体の油剤の量比も本発明の効果に影響を与えることが判った。

＜試験例５＞ 本発明の皮膚外用剤のメラニン生成抑制テスト
１０名の被験者の前腕内側部に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの部位を４ヶ所設定し、４ヶ所の内の１部位には、実施例１で製造したクリームを、別の１部位には比較例１−１を、別の１部位には実施例５を、もう１部位には実施例６のクリームを、１週間、１日３回塗布した。１週間後に、４ヶ所の設定部位以外を遮光し、設定部位に紫外線を３日間連続で照射した。照射紫外線のエネルギー量は、予め測定してあった、被験者の１．０ ＭＥＤ（Minimum Erythema Dose：最小紅斑惹起エネルギー量）相当量であった（合計３．０ＭＥＤ相当量）。クリームの塗布は、紫外線の照射３日間も含めて、さらに１日３回を２１日間連続して行った。初回の紫外線照射の７日後及び２１日後に、紫外線を照射した部位について、初回の紫外線照射の７日後および２１日後に、３ヶ所の設定部位及びその隣接部位（遮光されていた部位）の皮膚の明度（Ｌ値）を色彩色差計（コニカミノルタ色彩色差計ＣＲ３００）にて測定した。測定結果について、１０名の被験者の設定部位ごとに、Ｌ値の平均値を算出した。さらに、２１日後の設定部位（紫外線照射部位）と紫外線非照射隣接部位とのＬ値の差（ΔＬ値：隣接部位のＬ値−紫外線照射部位のＬ値）を算出した。結果を表５に示す。

表５に示すように、紫外線照射７日後には、実施例１、比較例１−１、実施例５、実施例６のクリーム塗布部位ともに、紫外線非照射部位よりもＬ値（明度）が下がっていた。すなわち、紫外線照射による色素沈着で、皮膚の明度が低下していることが判る。さらに、各塗布部位について、紫外線照射の２１日後の設定部位と非照射部位とのＬ値（明度）の差を算出したΔＬ値を比較した。化合物（１）を含有しない比較例１−１のクリームと比べて、化合物（１）を含有する実施例１、化合物（５）を含有する実施例５、化合物（６）を含有する実施例６のクリームでは、非照射部位との差を示すΔＬ値が小さく、明度が回復していることが判る。すなわち、化合物（１）、化合物（５）、化合物（６）を含有するクリームは、色素沈着を改善する作用に優れることが判かった。

本発明は、皮膚外用剤に応用できる。

Claims (9)

1. １）下記に示す一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と、２）下記に示すＡ群の化合物から選択される１種乃至は２種以上とを含有する皮膚外用剤に於いて、３）１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物から選択される１種乃至は２種以上とを含有する皮膚外用剤。
   （Ａ群）
   アントラニル酸乃至その誘導体、クマリン、４−ヒドロキシクマリン、ウンベリフェロン、エスクレチン、エスクリン、スコポレチン、ダフネチン、４−メトキシ−４‘−ｔｅｒｔ−ブチル−ジベンゾイルメタン、インドール、ベンゾフェノン誘導体
   

   

   一般式（１）
   （但し、式中Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立に炭素数３〜６のアルキル基を表し、Ｒ_３は水素原子、炭素数１〜４のアシル基又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ_４は芳香族性を有する基を表す。）
2. 前記一般式（１）で表される化合物が、次に示す、一般式（２）又は一般式（３）で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
   

   

   一般式（２）
   （但し、式中Ｒ_１及びＲ_２は一般式（１）と同じ基を表し、Ｒ_５は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアシルオキシ基又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基を表し、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は−ＮＨ−を表す。）
   

   

   一般式（３）
   （但し、式中Ｒ_６は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、フェニル基、アルキルオキシ基、水酸基、メルカプト基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルアミド基、スルフェニル基、スルホニル基又はハロゲン原子を表す。）
3. 前記一般式（１）に表される化合物が、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２‘−テノイル）フェノール、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−フルオロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−クロロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ ，４‘，６’−トリメチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，３’，５，５‘−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン及び（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレニルメタノンから選択されるものであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
4. 前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物が、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ビタミンＥニコチン酸エステル、酢酸トコフェロール、ビタミンＤ_２、ビタミンＤ_３、レチノール、レチナール、レチノイン酸、４−メトキシ桂皮酸乃至はその誘導体、アミノ安息香酸乃至はその誘導体、フェノキシエタノール、フェネチルアルコール、ケイヒ酸メチル、リリアール、アニソール、シクラメンアルデヒド、酢酸ジメチルベンジルカルビニル、サリチル酸イソペンチル、サリチル酸ベンジル、フェニル酢酸、酢酸スチラリル、２−イソブチル−３−メトキシピラジン、バニリン及びジャスミナールから選択されるものであることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の皮膚外用剤。
5. 前記一般式（１）に表される化合物の含有量とＡ群の化合物の含有量の和と、前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物の含有量の和との比が、質量比で１：１〜１：１０であることを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載の皮膚外用剤。
6. 前記一般式（１）に表される化合物の含有量の和と、Ａ群の化合物の含有量の和と、前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物の含有量の和の総和と、油相における前記一般式（１）に表される化合物とＡ群の化合物と前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物以外の成分（油剤成分）の含有量の総和との比が、質量比で１：２〜１：５０であることを特徴とする、請求項１〜５何れか１項に記載の皮膚外用剤。
7. 油剤成分が一般式（１）に表される化合物、Ａ群の化合物及びそれらの塩を除いて、１気圧、２５℃で液状である成分のみで構成されていることを特徴とする、請求項１〜６何れか１項に記載の皮膚外用剤。
8. メラニン生成抑制用であることを特徴とする、請求項１〜７何れか１項に記載の皮膚外用剤。
9. 乳化剤形であることを特徴とする、請求項１〜８の何れか１項に記載の皮膚外用剤。