JP2008285473A - Method for producing iodinated aromatic compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、核にヨウ素が結合したヨウ素化芳香族化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing an iodinated aromatic compound in which iodine is bonded to a nucleus.
芳香族化合物の核にヨウ素原子が結合したヨウ素化芳香族化合物は、各種有機合成の中間体として幅広い需要がある。ヨウ素化芳香族化合物の製造方法の一例として、１以上の置換基を有する芳香族化合物と、ヨウ素化剤とを反応させる方法が挙げられる。ヨウ素化剤としては、ヨウ素分子、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムなどのヨウ素の無機化合物、スクシンイミドまたはヒダントインの窒素原子にヨウ素原子が結合したＮ‐ヨード‐スクシンイミド、１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインなどが用いられている。 Iodinated aromatic compounds in which iodine atoms are bonded to the nucleus of the aromatic compound have a wide demand as intermediates for various organic synthesis. An example of a method for producing an iodinated aromatic compound is a method of reacting an aromatic compound having one or more substituents with an iodinating agent. Examples of the iodinating agent include iodine molecules, inorganic compounds of iodine such as sodium iodide or potassium iodide, N-iodo-succinimide in which an iodine atom is bonded to the nitrogen atom of succinimide or hydantoin, 1,3-diiodo-5,5 -Dimethylhydantoin is used.
非特許文献１、２には、ヨウ素化剤を用いたヨウ素化芳香族化合物の製造方法が報告されている。具体的には、非特許文献１には、１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインをヨウ素化剤として、各種芳香族化合物をヨウ素化したことが開示されている。また、非特許文献２には、収率の向上を図るために、Ｎ‐ヨード‐スクシンイミドと、芳香族化合物とを、酸の存在下で反応させることが開示されている。 Non-Patent Documents 1 and 2 report a method for producing an iodinated aromatic compound using an iodinating agent. Specifically, Non-Patent Document 1 discloses that iodinated various aromatic compounds using 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin as an iodinating agent. Non-Patent Document 2 discloses reacting N-iodo-succinimide with an aromatic compound in the presence of an acid in order to improve the yield.
このようなヨウ素化反応では、芳香族化合物に結合している置換基の種類に応じて、ヨウ素原子の結合位置が決定され、メタ配向をとる場合と、オルト‐パラ配向をとる場合とがある。ここで、メタ配向とは、置換基に対してメタ位にヨウ素原子が結合する特性をいい、オルト‐パラ配向とは、置換基に対して、オルト位またはパラ位のいずれかにヨウ素原子が結合する特性をいう。オルト‐パラ配向を示す場合には、オルト位にヨウ素が結合した生成物と、パラ位にヨウ素が結合した生成物とが混在して得られることとなる。 In such an iodination reaction, the binding position of the iodine atom is determined depending on the type of substituent bonded to the aromatic compound, and there are cases where the meta-orientation and ortho-para orientation are taken. . Here, the meta orientation refers to the property that the iodine atom is bonded to the meta position relative to the substituent, and the ortho-para orientation refers to the iodine atom in either the ortho position or the para position relative to the substituent. A characteristic that combines. When the ortho-para orientation is exhibited, a product in which iodine is bonded to the ortho position and a product in which iodine is bonded to the para position are mixedly obtained.
上記のようにオルト‐パラ配向を示すヨウ素化反応では、収率の向上を図る以外に、ヨウ素原子の結合位置の選択性（以下、「位置選択性」ともいう。）を向上させることが望まれている。特許文献１には、位置選択性の向上を図った製造方法が開示されている。具体的には、パラジウム触媒の存在下で、芳香族化合物と、ヨウ素化剤とを反応させ、高い位置選択性が実現されたヨウ素化芳香族化合物を製造できたことが報告されている。
しかしながら、上記特許文献１に記載の製造方法において用いられるパラジウム触媒は、高価な貴金属を用いた化合物であり、触媒自体が非常に高価である。そのため、触媒の使用による製造コストの上昇が避けられず、経済性が低いという問題があった。さらには、反応を終えた後にパラジウム触媒を除去するために抽出やカラムクロマトグラフィーなどの分離操作を行う必要がある。この製造方法を工業的生産に応用した場合には、工程数を増加させ製造コストの上昇を招くという問題もある。そのため、高い位置選択性を有し、かつ、低コストでの工業的生産を実現し得るヨウ素化芳香族化合物の製造方法の開発が望まれている。 However, the palladium catalyst used in the production method described in Patent Document 1 is a compound using an expensive noble metal, and the catalyst itself is very expensive. For this reason, an increase in production cost due to the use of the catalyst is unavoidable, and there is a problem that the economy is low. Furthermore, it is necessary to perform a separation operation such as extraction or column chromatography in order to remove the palladium catalyst after the reaction is completed. When this manufacturing method is applied to industrial production, there is also a problem that the number of steps is increased and the manufacturing cost is increased. Therefore, development of the manufacturing method of the iodinated aromatic compound which has high regioselectivity and can implement | achieve industrial production at low cost is desired.
本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、高い位置選択性を有し工業的生産に適したヨウ素化芳香族化合物の製造方法を実現することにある。 This invention is made | formed in view of said problem, The objective is to implement | achieve the manufacturing method of the iodinated aromatic compound which has high regioselectivity and suitable for industrial production.
本発明者等は、上記目的を達成すべく、ヨウ素化芳香族化合物の製造方法について鋭意検討した。その結果、芳香族化合物と、１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインとを、酸の存在下で反応させることにより、位置選択性が高く、工業的生産に適したヨウ素化芳香族化合物を得られることを見出し、本発明を完成するに至った。 In order to achieve the above object, the present inventors have intensively studied a method for producing an iodinated aromatic compound. As a result, by reacting an aromatic compound with 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin in the presence of an acid, the iodinated aromatic compound is highly regioselective and suitable for industrial production. The present invention was completed.
本発明にかかるヨウ素化芳香族化合物の製造方法は、有機溶媒中、１以上の置換基および２以上の水素原子が核に結合している芳香族化合物と、１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインと、を酸の存在下で反応させることを特徴とする。 The method for producing an iodinated aromatic compound according to the present invention comprises an aromatic compound in which one or more substituents and two or more hydrogen atoms are bonded to the nucleus in an organic solvent, and 1,3-diiodo-5,5. -Characterized by reacting with dimethylhydantoin in the presence of an acid.
なお、本発明において、芳香族化合物とは、芳香族性を示す化合物のことをいい、核が同素環または複素環からなる化合物である。また、芳香族化合物の同素環または複素環には、１つ以上の置換基が結合され、かつ、２つ以上の水素原子を有する。後述の反応の項で説明するが、本発明のヨウ素化反応では、置換基の種類に応じて、２つ以上の水素原子のうちいずれかの水素原子がヨウ素原子と置換することでヨウ素化芳香族化合物が得られる。また、本発明において、酸とは、他の物質にプロトンを与える物質のことをいう。 In the present invention, the aromatic compound refers to a compound exhibiting aromaticity, and is a compound having a nucleus composed of an allocyclic ring or a heterocyclic ring. One or more substituents are bonded to the homocyclic or heterocyclic ring of the aromatic compound and have two or more hydrogen atoms. As will be described later in the reaction section, in the iodination reaction of the present invention, depending on the type of the substituent, any one of two or more hydrogen atoms is replaced with an iodine atom, whereby an iodinated aroma. Group compounds are obtained. In the present invention, the acid refers to a substance that gives protons to other substances.
本発明にかかる製造方法では、前記置換基は、炭素数１〜１２のアルキル基、アルケニル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボキシル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、カルバモイル基、カルボニル基、ニトリル基、ニトロ基およびハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。 In the production method according to the present invention, the substituent is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkenyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, an alkoxy group. It is preferably at least one selected from the group consisting of a carboxyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, an amino group, an acylamino group, a carbamoyl group, a carbonyl group, a nitrile group, a nitro group, and a halogen atom.
本発明にかかるモノヨード体の製造方法では、前記１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインの使用量は、前記芳香族化合物に対して０．６当量以上、１．５当量未満であることが好ましい。 In the method for producing a monoiodine according to the present invention, the amount of 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin used is 0.6 equivalents or more and less than 1.5 equivalents relative to the aromatic compound. Is preferred.
本発明にかかるジヨード体の製造方法では、前記１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインの使用量は、前記芳香族化合物に対して１．５当量以上、３．３当量以下であることが好ましい。従来にかかる製造方法では、ヨウ素化剤を大過剰に用いる必要があったが、本発明によれば、大過剰に用いることなく、転化率よく反応させることができる。 In the method for producing a diiodine according to the present invention, the amount of 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin used is 1.5 equivalents or more and 3.3 equivalents or less with respect to the aromatic compound. Is preferred. In the conventional production method, it is necessary to use the iodinating agent in a large excess. However, according to the present invention, the reaction can be performed with a high conversion rate without using a large excess.
本発明にかかる製造方法では、前記酸は、有機酸および金属酸化物酸の少なくとも１種であることが好ましい。なお、本発明にかかる製造方法において、有機酸とは有機化合物からなる酸、また、金属酸化物酸とは、炭素原子を含まない無機酸（なお、炭酸は無機酸に含まれる）のうち、金属元素を含有する酸のことをいう。金属元素は、タングステン、ケイ素、モリブデン、アルミニウム、鉄、パラジウムなどの遷移金属元素であることが好ましい。 In the production method according to the present invention, the acid is preferably at least one of an organic acid and a metal oxide acid. In the production method according to the present invention, the organic acid is an acid composed of an organic compound, and the metal oxide acid is an inorganic acid containing no carbon atom (note that carbonic acid is included in the inorganic acid). An acid containing a metal element. The metal element is preferably a transition metal element such as tungsten, silicon, molybdenum, aluminum, iron, or palladium.
本発明にかかる製造方法では、前記酸は、トリフルオロメタンスルホン酸またはリンタングステン酸（タングストリン酸）であることが好ましい。 In the production method according to the present invention, the acid is preferably trifluoromethanesulfonic acid or phosphotungstic acid (tungstophosphoric acid).
本発明にかかる製造方法では、製造方法では、前記反応させる工程により得られた反応液に、生成物の溶解度が低い析出溶媒を加えた後、前記有機溶媒を除去する工程を含むことが、さらに好ましい。なお、本発明において、生成物とは、目的とするヨウ化芳香族化合物のことをいい、析出溶媒とは、生成物に対して難溶性を有する溶媒のことをいう。 In the production method according to the present invention, the production method further includes a step of removing the organic solvent after adding a precipitation solvent having low product solubility to the reaction solution obtained by the reacting step. preferable. In the present invention, the product refers to the target iodinated aromatic compound, and the precipitation solvent refers to a solvent that is sparingly soluble in the product.
本発明にかかる製造方法では、製造方法では、前記析出溶媒は、水であることが好ましい。 In the production method according to the present invention, in the production method, the precipitation solvent is preferably water.
本発明にかかる製造方法では、製造方法では、前記反応液と前記析出溶媒とが、均一に混合されていることが好ましい。なお、本発明において、均一とは、反応液と析出溶媒とが完全に溶解しあっている状態のことをいう。 In the production method according to the present invention, it is preferable that the reaction solution and the precipitation solvent are uniformly mixed in the production method. In the present invention, the term “uniform” means that the reaction solution and the precipitation solvent are completely dissolved.
本発明にかかる製造方法では、製造方法では、前記析出溶媒は、前記有機溶媒と比して沸点が高いことが好ましい。 In the production method according to the present invention, in the production method, the precipitation solvent preferably has a higher boiling point than the organic solvent.
本発明に係る製造方法は、以上のように、特定の芳香族化合物と、１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインとを、酸の存在下で反応させることで、位置選択性が高いヨウ素化芳香族化合物を製造することができる。本発明で用いられる酸は、特許文献１に記載のパラジウム触媒と比して、安価な化合物である。そのため、経済性が高く工業的生産に適したヨウ素化芳香族化合物の製造方法を提供することができる。 As described above, the production method according to the present invention has high regioselectivity by reacting a specific aromatic compound with 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin in the presence of an acid. Iodinated aromatic compounds can be produced. The acid used in the present invention is an inexpensive compound as compared with the palladium catalyst described in Patent Document 1. Therefore, a method for producing an iodinated aromatic compound that is highly economical and suitable for industrial production can be provided.
さらに、本発明にかかる製造方法によれば、反応液から生成物を取り出す際に抽出操作を行う必要がない。抽出操作は、製造工程数を増加させ、多量の溶媒を使用するため製造方法の経済性を低下させる。特に、スクシンイミド類またはヒダントイン類のヨウ素化剤を用いた場合には、この抽出操作は必要な工程として行なわれるのが通常であるが、本発明者等は、反応液に析出溶媒を添加後に、有機溶媒を蒸留するのみで生成物を取り出せることを見出した。本発明の製造方法によれば、位置選択性が向上し、反応液中には単一の生成物を生じさせることができる。このように、単一の生成物が含まれる反応液に対して、上記取り出し方法を適用することで、一工程で純度の高い生成物を得ることができる。そのため、簡便であり工業的生産に適したヨウ素化芳香族化合物の製造方法を提供することができる。 Furthermore, according to the production method of the present invention, it is not necessary to perform an extraction operation when taking out the product from the reaction solution. The extraction operation increases the number of manufacturing steps and reduces the economics of the manufacturing method because a large amount of solvent is used. In particular, when an iodinating agent such as succinimides or hydantoins is used, this extraction operation is usually performed as a necessary step, but the present inventors have added a precipitation solvent to the reaction solution, It has been found that the product can be removed simply by distilling the organic solvent. According to the production method of the present invention, the regioselectivity is improved, and a single product can be generated in the reaction solution. In this way, a product with high purity can be obtained in one step by applying the above extraction method to a reaction solution containing a single product. Therefore, it is possible to provide a method for producing an iodinated aromatic compound that is simple and suitable for industrial production.
以上のように、本発明に係るヨウ素化芳香族化合物の製造方法は、有機溶媒中、１つ以上の置換基および２つ以上の水素原子が核に結合している芳香族化合物と、ヨウ素化剤とを酸の存在下で反応させる工程と、該反応させる工程により得られた反応液に、生成物の溶解度が低い析出溶媒を加えた後、前記有機溶媒を留去する工程とを、含むことを特徴とする。 As described above, the method for producing an iodinated aromatic compound according to the present invention includes an aromatic compound in which one or more substituents and two or more hydrogen atoms are bonded to a nucleus in an organic solvent, and iodination. A step of reacting an agent in the presence of an acid, and a step of adding a precipitation solvent having low product solubility to the reaction solution obtained by the reaction step and then distilling off the organic solvent. It is characterized by that.
本発明に係る製造方法では、ヨウ素化剤が１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインおよびＮ‐ヨードスクシンイミドの少なくとも１種であることが好ましい。 In the production method according to the present invention, the iodinating agent is preferably at least one of 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin and N-iodosuccinimide.
本発明に係る製造方法では、前記析出溶媒は、水であることが好ましい。 In the production method according to the present invention, the precipitation solvent is preferably water.
本発明に係る製造方法では、前記反応液と前記析出溶媒とが均一に混合させることを含むことが好ましい。 In the production method according to the present invention, it is preferable that the reaction solution and the precipitation solvent are mixed uniformly.
本発明に係る製造方法によれば、特定の芳香族化合物と、ヨウ素化剤とを、酸の存在下で反応させることで、位置選択性が高いヨウ素化芳香族化合物を製造することができる。本発明で用いられる酸は、特許文献１に記載のパラジウム触媒と比して、安価な化合物である。そのため、経済性が高く工業的生産に適したヨウ素化芳香族化合物の製造方法を提供することができる。さらに、この反応液に対して、析出溶媒の添加後に、有機溶媒を留去する工程を含むことで、生成物を容易に単離することができる。 According to the production method of the present invention, an iodinated aromatic compound having high regioselectivity can be produced by reacting a specific aromatic compound with an iodinating agent in the presence of an acid. The acid used in the present invention is an inexpensive compound as compared with the palladium catalyst described in Patent Document 1. Therefore, a method for producing an iodinated aromatic compound that is highly economical and suitable for industrial production can be provided. Furthermore, a product can be easily isolated by including the process of distilling off an organic solvent after addition of a precipitation solvent with respect to this reaction liquid.
本発明に係るヨウ素化芳香族化合物の製造方法は、以上のように、酸の存在下で、１つ以上の置換基を有する芳香族化合物と、１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインとを、反応させることで、位置選択性が高く、工業的生産に適したヨウ素化芳香族化合物を製造することができる。 As described above, the method for producing an iodinated aromatic compound according to the present invention includes an aromatic compound having one or more substituents and 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin in the presence of an acid. Can be reacted to produce an iodinated aromatic compound having high regioselectivity and suitable for industrial production.
本発明にかかるヨウ素化芳香族化合物の製造方法は、１つ以上の置換基および２つ以上の水素原子が核に結合した芳香族化合物と、１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインとを、酸の存在下で反応させることを特徴とする。 The method for producing an iodinated aromatic compound according to the present invention comprises an aromatic compound having one or more substituents and two or more hydrogen atoms bonded to the nucleus, 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin, Is reacted in the presence of an acid.
１．芳香族化合物
芳香族化合物としては、１つ以上の置換基および２つ以上の水素原子が核に結合された芳香族化合物を用いる。なお、本発明において、芳香族化合物とは、芳香族性を示す化合物のことをいい、同素環又は複素環を有する化合物のいずれであってもよい。また、置換基の結合位置は、特に限定されるものではなく、核の任意の位置に結合していることができる。同素環を有する芳香族化合物としては、ベンゼン環、ナフタレン環などの炭素数６〜１２の同素環を有する化合物が挙げられる。
1. Aromatic Compound As the aromatic compound, an aromatic compound in which one or more substituents and two or more hydrogen atoms are bonded to the nucleus is used. In the present invention, the aromatic compound refers to a compound exhibiting aromaticity, and may be any compound having an allocyclic ring or a heterocyclic ring. Moreover, the bonding position of the substituent is not particularly limited, and can be bonded to any position of the nucleus. Examples of the aromatic compound having an allocyclic ring include compounds having an allocyclic ring having 6 to 12 carbon atoms such as a benzene ring and a naphthalene ring.
複素環を有する芳香族化合物としては、酸素、窒素および硫黄原子から選択された少なくとも１つ（通常、１〜３つ程度）のヘテロ原子を有する５員又は６員ヘテロ環を有する化合物が挙げられる。この場合、ヘテロ環は縮合環を構成してもよい。具体的には、ヘテロ原子として酸素原子を含むフラン類、ヘテロ原子として硫黄原子を含むチオフェン類、チアゾール類、イソチアゾール類、ヘテロ原子として窒素原子を含むピロール類、ピラゾール類、イミダゾール類、トリアゾール類、ピリジン類を例示することができる。 Examples of the aromatic compound having a heterocycle include compounds having a 5-membered or 6-membered heterocycle having at least one (usually about 1 to 3) heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms. . In this case, the heterocycle may constitute a condensed ring. Specifically, furans containing an oxygen atom as a heteroatom, thiophenes containing a sulfur atom as a heteroatom, thiazoles, isothiazoles, pyrroles containing a nitrogen atom as a heteroatom, pyrazoles, imidazoles, triazoles And pyridines.
本発明では、この芳香族化合物の核（環）に結合している２つ以上の水素原子の何れか一方が、ヨウ素原子と置換することで、目的とするヨウ素化芳香族化合物を製造することができる。 In the present invention, any one of two or more hydrogen atoms bonded to the nucleus (ring) of the aromatic compound is substituted with an iodine atom to produce the target iodinated aromatic compound. Can do.
また、本発明で好適に用いられる芳香族化合物の一例として、下記一般式（１）で示す化合物を例示することができる。 Moreover, the compound shown by following General formula (1) can be illustrated as an example of the aromatic compound used suitably by this invention.
（式（１）中、ｎは２以上、５以下の整数であり、Ｒは、炭素数１〜１２のアルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子、‐ＯＲ´‐ＣＯＯＲ´、‐ＳＲ´、‐ＮＲ´から選択される１種であり、Ｒ´は、水素原子または炭素数１から６のアルキル基である。）
本発明で使用される芳香族化合物に結合する置換基は、炭素数１〜１２のアルキル基、アルケニル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボキシル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、カルバモイル基、カルボニル基、ニトリル基、ニトロ基およびハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種であることができる。
(In the formula (1), n is an integer of 2 or more and 5 or less, and R is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a nitro group, a halogen atom, -OR'-COOR ', -SR', -NR. And R ′ is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.)
The substituent bonded to the aromatic compound used in the present invention includes an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkenyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a carboxyl group. It can be at least one selected from the group consisting of a group, an alkoxycarboxyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, an amino group, an acylamino group, a carbamoyl group, a carbonyl group, a nitrile group, a nitro group, and a halogen atom.
アルキル基は、炭素数が１〜１２のアルキル基である。中でも、炭素数が１〜８のアルキル基であることが好ましく、炭素数が１〜６であることがより好ましい。このような置換基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ‐ブチル基、ｔ‐ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基を挙げることができる。また、アルキル基は、直鎖状または環状のいずれであってもよく、側鎖を有していてもよい。 The alkyl group is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms. Especially, it is preferable that it is a C1-C8 alkyl group, and it is more preferable that it is C1-C6. Examples of such substituents include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, and octyl groups. it can. The alkyl group may be linear or cyclic, and may have a side chain.
アルキル基が結合した芳香族化合物としては、トルエン、ｏ‐，ｍ‐，ｐ‐キシレン、メシチレン、１，２，３‐トリメチルベンゼン、１‐メチルナフタレン、２‐メチルナフタレン、１，２‐ジメチルナフタレン、エチルベンゼン、α‐ハロエチルベンゼン、ジエチルベンゼン、プロピルベンゼン、ジイソプロピルベンゼン、ブチルベンゼン、イソブチルベンゼン、ｓ‐ブチルベンゼン、クメン、シメンなどを例示することができる。また、メチル基が置換した複素環化合物としては、たとえば、１〜６個（好ましくは１〜３個、特に１または２個）程度のメチル基が置換した化合物、たとえば、メチル基置換インドール、メチル基置換イソインドール、メチル基置換キノリン、メチル基置換イソキノリンなどを例示することができる。 Examples of aromatic compounds to which alkyl groups are bonded include toluene, o-, m-, p-xylene, mesitylene, 1,2,3-trimethylbenzene, 1-methylnaphthalene, 2-methylnaphthalene, and 1,2-dimethylnaphthalene. And ethylbenzene, α-haloethylbenzene, diethylbenzene, propylbenzene, diisopropylbenzene, butylbenzene, isobutylbenzene, s-butylbenzene, cumene, and cymene. Examples of the heterocyclic compound substituted with a methyl group include, for example, compounds substituted with about 1 to 6 (preferably 1 to 3, particularly 1 or 2) methyl groups, such as methyl group-substituted indole and methyl. Examples thereof include group-substituted isoindole, methyl group-substituted quinoline, methyl group-substituted isoquinoline and the like.
側鎖に芳香環を有する芳香族炭化水素類（ジフェニルメタン、１，２‐ジフェニルエタン、２，２‐ジフェニルプロパンなど）、縮合多環式炭化水素類（フルオレン、インダン、イソクロマン、クロマンなどを例示することができる。 Illustrate aromatic hydrocarbons having an aromatic ring in the side chain (diphenylmethane, 1,2-diphenylethane, 2,2-diphenylpropane, etc.) and condensed polycyclic hydrocarbons (fluorene, indane, isochroman, chroman, etc.) be able to.
アルコキシ基は、炭素数が１〜８のアルコキシ基である。中でも、炭素数が１〜６のアルコキシ基であることが好ましく、炭素数が１〜４のアルコキシ基であることがより好ましい。このようなアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基などを挙げることができる。 The alkoxy group is an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms. Especially, it is preferable that it is a C1-C6 alkoxy group, and it is more preferable that it is a C1-C4 alkoxy group. Examples of such an alkoxy group include a methoxy group and an ethoxy group.
アルコキシ基が結合した芳香族化合物としては、メトキシ基を含有する化合物としてアニソール、ｏ‐，ｍ‐，ｐ‐メチルアニソール、エチルアニソール、フェネトール、メトキシフェノールなどを例示することができる。また、これらのメトキシ基含有化合物に対応する炭素数２〜４のアルコキシ基含有化合物などを例示することができる。 As an aromatic compound to which an alkoxy group is bonded, examples of the compound containing a methoxy group include anisole, o-, m-, p-methylanisole, ethylanisole, phenetole, and methoxyphenol. Moreover, the C2-C4 alkoxy group containing compound etc. which respond | correspond to these methoxy group containing compounds can be illustrated.
カルボキシル基が結合した芳香族化合物としては、安息香酸、ｏ‐，ｍ‐，ｐ‐メチル安息香酸、エチル安息香酸、オキシ安息香酸、アミノ安息香酸、ジメチルアミノ安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフタレンカルボン酸、ナフタレンジカルボン酸、フランカルボン酸、チオフェンカルボン酸、ピリジンカルボン酸などを例示することができる。 Aromatic compounds to which a carboxyl group is bonded include benzoic acid, o-, m-, p-methylbenzoic acid, ethylbenzoic acid, oxybenzoic acid, aminobenzoic acid, dimethylaminobenzoic acid, phthalic acid, isophthalic acid, terephthalic acid Examples thereof include acid, naphthalene carboxylic acid, naphthalene dicarboxylic acid, furan carboxylic acid, thiophene carboxylic acid, and pyridine carboxylic acid.
アルコキシカルボニルアルキル基が結合した芳香族化合物としては、アルコキシカルボニルアルキル基を有する化合物としては、たとえば、エチルフェニルアセテート（メトキシカルボニルエチルベンゼン）エトキシカルボニルエチルベンゼンなどの炭素数１〜６アルコキシ‐カルボニル‐Ｃ１‐４アルキル基含有化合物などが例示できる。 As an aromatic compound to which an alkoxycarbonylalkyl group is bonded, examples of the compound having an alkoxycarbonylalkyl group include C1-C6 alkoxy-carbonyl-C1-4 such as ethylphenylacetate (methoxycarbonylethylbenzene) ethoxycarbonylethylbenzene. Examples thereof include an alkyl group-containing compound.
ハロゲン基を有する芳香族化合物としては、ブロモベンゼン、クロロベンゼン、ハロトルエン（ｐ‐ブロモトルエン、ｐ‐クロロトルエン）、ハロキシレンなどを例示することができる。 Examples of the aromatic compound having a halogen group include bromobenzene, chlorobenzene, halotoluene (p-bromotoluene, p-chlorotoluene), haloxylene and the like.
ニトロ基が結合した芳香族化合物としては、ニトロベンゼン、ｐ‐メチルニトロベンゼン、ｐ‐エチニルニトロベンゼン、ピクリン酸などを例示することができる。 Examples of the aromatic compound to which the nitro group is bonded include nitrobenzene, p-methylnitrobenzene, p-ethynylnitrobenzene, and picric acid.
水酸基が結合した芳香族化合物としては、フェノール、ｏ‐，ｍ‐，ｐ‐クレゾール、キシレノール、１‐ヒドロキシ‐４‐イソプロピルフェノール、チモール、ヒドロキノン、レゾルシノール、ピロガロール、ナフトール、ジ（４‐ヒドロキシフェニル）メタン、１，２‐ジ（４‐ヒドロキシフェニル）エタン、２，２‐ジ（４‐ヒドロキシフェニル）プロパン、キノリノール、インドール‐５‐オールなどを例示することができる。 Aromatic compounds bonded with hydroxyl groups include phenol, o-, m-, p-cresol, xylenol, 1-hydroxy-4-isopropylphenol, thymol, hydroquinone, resorcinol, pyrogallol, naphthol, di (4-hydroxyphenyl) Examples include methane, 1,2-di (4-hydroxyphenyl) ethane, 2,2-di (4-hydroxyphenyl) propane, quinolinol, indol-5-ol and the like.
さらに、上記置換基の他に、以下の置換基が結合していてもよい。 Furthermore, in addition to the above substituents, the following substituents may be bonded.
ビニル基、１‐プロペニル基、２‐プロペニル基、アリル基、ブテニル基などのアルケニル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基などの炭素数１〜６のアルキル‐カルボニル基、ベンゾイル基などのアリール‐カルボニル基などのアシル基；ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基などの炭素数１〜６のアシルオキシ基；メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などのモノ又はジアルキルアミノ基などのアミノ基；ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基などの炭素数１〜６のアシルアミノ基；カルバモイル基；置換カルバモイル基；カルボニル基；ニトリル基などを例示することができる。 Alkenyl groups such as vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, allyl group, and butenyl group; aryl such as formyl group, acetyl group, propionyl group, etc., alkyl-carbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, benzoyl group, etc. An acyl group such as a carbonyl group; an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a formyloxy group, an acetyloxy group or a propionyloxy group; an amino group such as a mono- or dialkylamino group such as a methylamino group, a dimethylamino group or a diethylamino group; An acylamino group having 1 to 6 carbon atoms such as a formylamino group and an acetylamino group; a carbamoyl group; a substituted carbamoyl group; a carbonyl group; and a nitrile group.
２．ヨウ素化剤
本発明に係る製造方法では、ヨウ素化剤として、１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインを用いる。１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインは、窒素原子に結合しているヨウ素原子が容易に解離し得るため、ヨウ素化剤として好適に用いることができる。
2. Iodizing agent In the production method according to the present invention, 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin is used as the iodinating agent. 1,3-Diiodo-5,5-dimethylhydantoin can be suitably used as an iodinating agent because an iodine atom bonded to a nitrogen atom can be easily dissociated.
本発明において、１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインの使用量は、目的とするヨウ素化芳香族化合物に応じて適宜変更することが好ましい。モノヨード体（１つのヨウ素が結合したヨウ素化芳香族化合物）を生成したい場合には、１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインの使用量は、前記芳香族化合物に対して０．６当量以上、１．５当量未満であることが好ましく、０．８当量以上、１．２当量以下であることがより好ましい。また、ジヨード体（２つのヨウ素原子が結合したヨウ素化芳香族化合物）を生成したい場合には、１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインの使用量は、前記芳香族化合物に対して１．５当量以上、３．３当量以下であること好ましく、２．０当量以上、２．３当量以下であることがより好ましい。上記範囲内であれば、ヨウ素化が効率良く進行し、かつ位置選択性を向上させることができる。 In the present invention, the amount of 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin used is preferably changed as appropriate according to the target iodinated aromatic compound. When it is desired to produce a monoiodide (an iodinated aromatic compound to which one iodine is bonded), the amount of 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin used is 0.6 equivalent to the aromatic compound. As mentioned above, it is preferable that it is less than 1.5 equivalent, and it is more preferable that it is 0.8 equivalent or more and 1.2 equivalent or less. In addition, when it is desired to produce a diiodine (iodinated aromatic compound in which two iodine atoms are bonded), the amount of 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin used is 1 with respect to the aromatic compound. It is preferably 0.5 equivalents or more and 3.3 equivalents or less, and more preferably 2.0 equivalents or more and 2.3 equivalents or less. If it is in the said range, iodination advances efficiently and position selectivity can be improved.
３．酸
酸は、芳香族化合物と、１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインとを反応させる触媒としての役割を果たす。酸としては、無機酸、有機酸、金属酸化物酸、ポリ酸などを例示することができる。無機酸としては、硫酸、リン酸、硝酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、塩素酸、過塩素酸を好適に用いることができる。有機酸としては、カルボン酸、スルホン酸、アクリル酸を例示することができる。中でも、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｍ‐キシレン‐４‐スルホン酸、酢酸、メタンスルホン酸が好ましい。金属酸化物酸としては、リンタングステン酸（Ｈ３ＰＷ１２Ｏ４０）、ケイ素タングステン酸（Ｈ４ＳｉＷ１２Ｏ４０）を好適に用いることができる。ポリ酸としては、ポリへテロ酸、好ましくは、下記一般式（２）で示されるポリアクリル酸およびＰｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ ｒｅｓｉｎ‐Ｓｕｌｆｏｎｉｃ‐ａｃｉｄ（ナフィオン登録商標）を例示することができる。特に、トリフルオロメタンスルホン酸、リンタングステン酸が好ましい。このような酸を用いることで、ヨウ素化転化率および位置選択性を向上させることができる。
3. Acid Acid serves as a catalyst for reacting an aromatic compound with 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin. Examples of the acid include inorganic acids, organic acids, metal oxide acids, polyacids, and the like. As the inorganic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, iodic acid, periodic acid, chloric acid, and perchloric acid can be suitably used. Examples of the organic acid include carboxylic acid, sulfonic acid, and acrylic acid. Of these, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, m-xylene-4-sulfonic acid, acetic acid, and methanesulfonic acid are preferable. As the metal oxide acid, phosphotungstic acid (H 3 PW 12 O 40 ) or silicon tungstic acid (H 4 SiW 12 O 40 ) can be suitably used. Examples of the polyacid include polyheteroic acid, preferably polyacrylic acid represented by the following general formula (2) and Perfluorinated resin-Sulfonic-acid (Nafion®). In particular, trifluoromethanesulfonic acid and phosphotungstic acid are preferable. By using such an acid, the iodination conversion rate and regioselectivity can be improved.
４．反応
本発明にかかるヨウ素化芳香族化合物の製造方法は、以下の反応式（１）に従う。
4). Reaction The manufacturing method of the iodinated aromatic compound concerning this invention follows the following Reaction formula (1).
（上記式（１）中、Ｒは、炭素数１〜１２のアルキル基、アルケニル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボキシル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、カルバモイル基、カルボニル基、ニトリル基、ニトロ基およびハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種である）
本発明では、芳香族化合物と、１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインと、酸とが溶解した溶液を攪拌することでヨウ素化反応を完結することができる。この反応では、必要に応じて、冷却、加熱または還流しつつ反応を進めることができる。
(In the above formula (1), R is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkenyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, an alkoxycarboxyl group. , An alkoxycarbonylalkyl group, an amino group, an acylamino group, a carbamoyl group, a carbonyl group, a nitrile group, a nitro group, and a halogen atom.
In the present invention, the iodination reaction can be completed by stirring a solution in which an aromatic compound, 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin, and an acid are dissolved. In this reaction, the reaction can be carried out while cooling, heating or refluxing as necessary.
有機溶媒としては、芳香族化合物と、１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインと、酸とが可溶な溶媒であれば特に制限されない。具体的には、ニトリル系、ケトン系、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン等を例示することができる。より好ましくは、下記一般式（４）、（５）で示される溶媒である。
Ｒ−ＣＮ・・・（４）
Ｒ−ＣＯ−Ｒ´・・・（５）
（式中（４）、（５）中、ＲおよびＲ´は、炭素数１〜３のアルキル基である。）
また、後述の生成物の取り出し法を適用する場合には、その沸点が析出溶媒（この析出溶媒については後述の説明を参照されたい）と比して沸点が低く、析出溶媒と溶解し得る溶媒であることが好ましい。この利点についても後述する。
The organic solvent is not particularly limited as long as it is a solvent in which an aromatic compound, 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin, and an acid are soluble. Specifically, nitrile type, ketone type, dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene and the like can be exemplified. More preferred are solvents represented by the following general formulas (4) and (5).
R-CN (4)
R-CO-R '(5)
(In the formulas (4) and (5), R and R ′ are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms.)
In addition, when applying the product take-out method described below, the boiling point is lower than the precipitation solvent (see the description below for the precipitation solvent), and the solvent is soluble in the precipitation solvent. It is preferable that This advantage will also be described later.
５．生成物の取り出し方法
次に、前記反応液から生成物を取り出す方法について説明する。まず、反応液に析出溶媒を添加する。この析出溶媒は、目的とするヨウ素化芳香族化合物以外を溶解し得る液体であり、前記有機溶媒と比して沸点が高い溶媒である。この析出溶媒を反応液に添加することで、その後上記反応に用いた有機溶媒を反応系外に除去する際に、生成したヨウ素化芳香族化合物が析出溶媒に対して分離し易くすることができる。
5. Next, a method for taking out the product from the reaction solution will be described. First, a precipitation solvent is added to the reaction solution. This precipitation solvent is a liquid that can dissolve other than the target iodinated aromatic compound, and has a higher boiling point than the organic solvent. By adding this precipitation solvent to the reaction solution, the resulting iodinated aromatic compound can be easily separated from the precipitation solvent when the organic solvent used in the above reaction is subsequently removed from the reaction system. .
析出溶媒としては、水を用いることが好ましいが、水溶性アルコール（メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールなど）やアセトンと、水との混合した析出溶媒であっても、好適に用いることができる。なお、以下、反応液と析出溶媒とが混合した溶液を「混合液」と称する。また、析出溶媒を反応液に添加したときには、生成物の全てが析出していなくてもよい。 As the precipitation solvent, water is preferably used, but even a water-soluble alcohol (such as methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol) or acetone mixed with water can be suitably used. . Hereinafter, a solution obtained by mixing the reaction solution and the precipitation solvent is referred to as “mixed solution”. Further, when the precipitation solvent is added to the reaction solution, not all of the product may be precipitated.
この混合液は、混合液の全体が均一になるように混ざり合っていることが好ましいが、２層に分離していてもよい。ここで、「全体が均一」とは、析出溶媒が反応液に完全に溶解していることを意味する。このように析出溶媒の添加により、ヨウ素化芳香族化合物以外の水溶性物質を確実に析出溶媒に溶解させることができ、生成物の純度を向上させることができる。特に混合液の全体が均一に混ざり合っている場合には、不純物の除去をより確実に行うことができる。また、析出溶媒には、還元剤が添加されていることが好ましい。１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインから抜けたヨウ素原子は、ヨウ素分子として反応液に存在しているが、還元剤を添加することで、このヨウ素分子を還元し、水に溶解させることができる。還元剤としては、亜硫酸、亜硫酸アルカリ金属塩、亜硫酸アルカリ土類金属塩、亜硫酸アンモニウム塩、チオ硫酸、チオ硫酸アルカリ金属塩、チオ硫酸アルカリ土類金属塩、チオ硫酸アンモニウム塩などを例示することができる。中でも、亜硫酸アルカリ金属塩、チオ硫酸アルカリ金属塩が好ましい。 This mixed solution is preferably mixed so that the whole mixed solution becomes uniform, but may be separated into two layers. Here, “the whole is uniform” means that the precipitation solvent is completely dissolved in the reaction solution. Thus, by adding a precipitation solvent, water-soluble substances other than the iodinated aromatic compound can be reliably dissolved in the precipitation solvent, and the purity of the product can be improved. In particular, when the entire liquid mixture is mixed uniformly, impurities can be removed more reliably. Moreover, it is preferable that the reducing agent is added to the precipitation solvent. The iodine atom that has escaped from 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin is present in the reaction solution as an iodine molecule. By adding a reducing agent, this iodine molecule is reduced and dissolved in water. be able to. Examples of the reducing agent include sulfurous acid, alkali metal sulfite, alkaline earth metal sulfite, ammonium sulfite, thiosulfuric acid, alkali metal thiosulfate, alkaline earth metal thiosulfate, ammonium thiosulfate, and the like. . Of these, alkali metal sulfites and alkali metal thiosulfates are preferred.
ついで、混合液から有機溶媒を留去（除去）する。有機溶媒の留去は、通常の蒸留操作によって行うことができる。有機溶媒の混合割合が低下するに従い、ヨウ素化芳香族化合物が析出する。このとき、系内に存在する水溶性物質は、反応液に溶解したままとなるため、純度の高いヨウ素化芳香族化合物を析出させることができる。ついで、有機溶媒の留去の完了を確認した後、析出したヨウ素化芳香族化合物を濾別する。その後、得られた濾物を析出溶媒で洗い、乾燥させることで生成物を得る（反応液から取り出す）ことができる。その後、必要に応じて、再結晶を行って、より純度の高い生成物を得ることができる。 Next, the organic solvent is distilled off (removed) from the mixed solution. The organic solvent can be distilled off by a normal distillation operation. As the mixing ratio of the organic solvent decreases, the iodinated aromatic compound precipitates. At this time, since the water-soluble substance existing in the system remains dissolved in the reaction solution, a highly pure iodinated aromatic compound can be precipitated. Subsequently, after confirming the completion of the evaporation of the organic solvent, the precipitated iodinated aromatic compound is filtered off. Thereafter, the obtained filtrate is washed with a precipitation solvent and dried to obtain a product (taken out of the reaction solution). Then, if necessary, recrystallization can be performed to obtain a product with higher purity.
本発明にかかる製造方法によれば、１つ以上の置換基を有する芳香族化合物と、１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインとを、酸の存在下で反応させることで、位置選択性が高いヨウ素化芳香族化合物の製造方法を実現することができる。酸は、パラジウム触媒と比して、安価であり、本製造方法を工業的生産に適用した場合には、経済性の高いヨウ素化芳香族化合物の製造を実現することができる。 According to the production method of the present invention, regioselection is performed by reacting an aromatic compound having one or more substituents with 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin in the presence of an acid. A method for producing an iodinated aromatic compound having high properties can be realized. The acid is less expensive than the palladium catalyst, and when this production method is applied to industrial production, production of an iodinated aromatic compound with high economic efficiency can be realized.
また、本発明にかかる製造方法によれば、位置選択性が向上するため、異性体を分離するためのカラムクロマトグラフィーなどによる分離操作が不要である。 In addition, according to the production method of the present invention, the regioselectivity is improved, so that a separation operation such as column chromatography for separating isomers is unnecessary.
さらに、本発明にかかる製造方法によれば、反応液から生成物を取り出す際に抽出操作を行う必要がない。抽出操作は、製造工程数を増加させ、多量の溶媒を使用するため製造方法の経済性を低下させる。特に、スクシンイミド類またはヒダントイン類のヨウ素化剤を用いた場合には、この抽出操作は必要な工程として行なわれるのが通常であるが、本発明者等は、反応液に析出溶媒を添加後に、有機溶媒を蒸留するのみで生成物を取り出せることを見出した。特に、本発明の製造方法によれば、位置選択性が向上し、反応液中には単一の生成物が生じている。この反応液に対して、上記取り出し方法を適用することで、一工程で純度の高い生成物を得ることができる。そのため、簡便であり工業的生産に適したヨウ素化芳香族化合物の製造方法を提供することができる。 Furthermore, according to the production method of the present invention, it is not necessary to perform an extraction operation when taking out the product from the reaction solution. The extraction operation increases the number of manufacturing steps and reduces the economics of the manufacturing method because a large amount of solvent is used. In particular, when an iodinating agent such as succinimides or hydantoins is used, this extraction operation is usually performed as a necessary step, but the present inventors have added a precipitation solvent to the reaction solution, It has been found that the product can be removed simply by distilling the organic solvent. In particular, according to the production method of the present invention, the regioselectivity is improved, and a single product is generated in the reaction solution. By applying the above extraction method to this reaction solution, a highly pure product can be obtained in one step. Therefore, it is possible to provide a method for producing an iodinated aromatic compound that is simple and suitable for industrial production.
また、上述の実施形態では、ヨウ素化剤として、１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインを用いた場合について説明したがこれに限定されない。 In the above-described embodiment, the case where 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin is used as the iodinating agent has been described. However, the present invention is not limited to this.
たとえば、本発明の他の実施形態に係るヨウ素化芳香族化合物の製造方法は、有機溶媒中、１つ以上の置換基および２つ以上の水素原子が核に結合している芳香族化合物と、ヨウ素化剤とを酸の存在下で反応させる工程と、該反応させる工程により得られた反応液に、生成物の溶解度が低い析出溶媒を加えた後、前記有機溶媒を留去する工程とを、含む。 For example, the method for producing an iodinated aromatic compound according to another embodiment of the present invention includes an aromatic compound in which one or more substituents and two or more hydrogen atoms are bonded to a nucleus in an organic solvent; A step of reacting an iodinating agent in the presence of an acid, and a step of adding a precipitation solvent having a low product solubility to the reaction solution obtained by the reaction step and then distilling off the organic solvent. Including.
この実施形態においても、芳香族化合物、有機溶媒および酸としては、上述の説明と同様の化合物を使用することができる。また、ヨウ素化剤としては、１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントインの他に、Ｎ‐ヨードスクシンイミドを選択することができる。 Also in this embodiment, as the aromatic compound, the organic solvent, and the acid, the same compounds as described above can be used. In addition to 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin, N-iodosuccinimide can be selected as the iodinating agent.
以下に、実施例を参照しつつ本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
［実施例１］
冷却および攪拌機能、還流装置を備えた２５ｍＬガラス製フラスコおよびそのフラスコを加熱する装置を準備した。フラスコにアニソール１．０８ｇ（０．０１ｍｏｌ）、次にアセトニトリル５．１３ｍｌを入れた。そこに、トリフルオロメタンスルホン酸（以下、「ＴＦＭＳＡ」と称する）０．１５ｇ（１０ｍｍｏｌ：１０ｍｏｌ％）を加えた。その溶液に、１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントイン２．０９ｇ（１．１当量）を、３回に分けて加え、その後、７０〜８０℃まで加熱し、３時間還流した。
[Example 1]
A 25 mL glass flask equipped with a cooling and stirring function and a reflux device and an apparatus for heating the flask were prepared. The flask was charged with 1.08 g (0.01 mol) of anisole and then 5.13 ml of acetonitrile. Thereto was added 0.15 g (10 mmol: 10 mol%) of trifluoromethanesulfonic acid (hereinafter referred to as “TFMSA”). To the solution, 2.09 g (1.1 equivalents) of 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin was added in three portions, and then heated to 70-80 ° C. and refluxed for 3 hours.
得られた反応液の一部を１Ｈ−ＮＭＲの測定溶媒であるジメチルスルホキシド‐ｄ６に溶解し、１Ｈ−ＮＭＲで測定した結果、アニソールからの転化率が９９％であり、目的物である４‐ヨードアニソールが９５％の選択率で得られたことが確認された。これに対して、２‐ヨードアニソールは、５％であった。 A part of the resulting reaction solution was dissolved in dimethyl sulfoxide-d6, which is a 1 H-NMR measurement solvent, and measured by 1 H-NMR. As a result, the conversion from anisole was 99%, which is the target product. It was confirmed that 4-iodoanisole was obtained with a selectivity of 95%. In contrast, 2-iodoanisole was 5%.
ヨウ素化反応終了後の反応液に、２％の亜硫酸ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え３０分間攪拌した。減圧留去が可能な蒸留菅および冷却菅を装着し、反応溶液中のアセトニトリルを減圧下で留去した。溶液中に沈殿した結晶をヌッチェ吸引ろ過器にてろ別し、その結晶をイオン交換水１００ｍＬで３回洗浄を繰り返した。こうして得られた結晶を真空デシケータに入れ、室温下で一晩減圧乾燥した。得られたヨウ素化合物の分析は、１Ｈ‐ＮＭＲもしくはＨＰＬＣを用いて実施した。収量は、２．２８ｇ（収率９７．４％）、純度９９％であった。なお、ＨＰＬＣの条件は、以下のとおりである。ＩｎｅｒｓｉＩ ＯＤＳ（５μｍ、４．６×２５０ｎｍ）、溶媒：５０％アセトニトリル水溶液、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ。 20 mL of 2% aqueous sodium sulfite solution was added to the reaction solution after completion of the iodination reaction and stirred for 30 minutes. A distillation tank and a cooling tank capable of being distilled off under reduced pressure were attached, and acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure. Crystals precipitated in the solution were filtered with a Nutsche suction filter, and the crystals were repeatedly washed with 100 mL of ion-exchanged water three times. The crystals thus obtained were put in a vacuum desiccator and dried under reduced pressure at room temperature overnight. The obtained iodine compound was analyzed using 1 H-NMR or HPLC. The yield was 2.28 g (yield 97.4%) and the purity was 99%. The HPLC conditions are as follows. InersiI ODS (5 μm, 4.6 × 250 nm), solvent: 50% acetonitrile aqueous solution, flow rate: 1 mL / min, UV detection wavelength: 254 nm.
［実施例２−２４］
出発物質である芳香族化合物、酸、反応時間、反応温度を表１に示すように変更した以外は、実施例１と同様にしてそれぞれヨウ素化芳香族化合物を得た。各反応の転化率および位置選択率を表１に示す。
[Example 2-24]
An iodinated aromatic compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that the starting aromatic compound, acid, reaction time, and reaction temperature were changed as shown in Table 1. Table 1 shows the conversion and regioselectivity of each reaction.
[比較例１−５]
出発物質である芳香族化合物、反応時間、反応温度を表１に示すように変更した以外は、実施例１と同様にしてそれぞれヨウ素化芳香族化合物を得た。各反応の転化率および位置選択率を表１に示す。
[Comparative Example 1-5]
Iodinated aromatic compounds were obtained in the same manner as in Example 1 except that the starting aromatic compound, reaction time, and reaction temperature were changed as shown in Table 1. Table 1 shows the conversion and regioselectivity of each reaction.
表１に示すように、比較例１から５と比して、実施例１から実施例２４では、いずれも、転化率および位置選択率とも高く、良好にヨウ素化芳香族化合物を製造できることが確認された。 As shown in Table 1, compared with Comparative Examples 1 to 5, in Examples 1 to 24, both the conversion rate and the position selectivity were both high, and it was confirmed that an iodinated aromatic compound could be produced satisfactorily. It was done.
［実施例２５］
実施例２５では、まず、実施例１と同様の装置を準備した。フラスコにアニソール１．０８ｇ（０．０１ｍｏｌ）、次にアセトニトリル７．６９ｍｌを入れた。そこに、ＴＦＭＳＡ０．１５ｇ（１０ｍｍｏｌ：１０ｍｏｌ％）を加えた。その溶液に、１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントイン４．１８ｇ（２．２当量）を加え、その後、７０〜８０℃まで加熱し、３時間攪拌した。
[Example 25]
In Example 25, first, an apparatus similar to that in Example 1 was prepared. The flask was charged with 1.08 g (0.01 mol) of anisole and then 7.69 ml of acetonitrile. Thereto was added 0.15 g (10 mmol: 10 mol%) of TFMSA. To the solution, 4.18 g (2.2 equivalents) of 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin was added, then heated to 70-80 ° C. and stirred for 3 hours.
得られた反応液の一部を１Ｈ−ＮＭＲの測定溶媒であるジメチルスルホキシド‐ｄ６に溶解し、１Ｈ−ＮＭＲで測定した結果、転化率が９９％であり、目的物である２，４‐ジヨードアニソールが９７％の割合で得られることが確認された。 Some of the obtained reaction mixture was dissolved in dimethyl sulfoxide -d 6 is a measurement solvent of 1 H-NMR, 1 result measured by H-NMR, the conversion rate is 99%, the target compound 2, It was confirmed that 4-diiodoanisole was obtained at a rate of 97%.
［実施例２６］
実施例２６では、実施例２５と同様の装置を準備した。４‐ヨードアニソール２．３５g（０．０１ｍｏｌ）、次に、アセトニトリル５．１３ｍｌを入れた。そこに、ＴＦＭＳＡ０．１５ｇ（１０ｍｍｏｌ：１０ｍｏｌ％）を加えた。その溶液に、１，３‐ジヨード−５，５‐ジメチルヒダントイン２．０９ｇ（１．１当量）を３回に分けて加え、その後、７０〜８０℃まで加熱し還流させ、２時間攪拌した。反応の分析は実施例２５で示したとおりに行なった。その結果、４‐ヨードアニソールからの転化率が９９％であり、目的物である２，４‐ジヨードアニソールが９８％の選択率で得られることが確認された。
[Example 26]
In Example 26, an apparatus similar to that in Example 25 was prepared. 4.35 g (0.01 mol) of 4-iodoanisole was added followed by 5.13 ml of acetonitrile. Thereto was added 0.15 g (10 mmol: 10 mol%) of TFMSA. To the solution, 2.09 g (1.1 equivalents) of 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin was added in three portions, and then heated to 70 to 80 ° C. to reflux for 2 hours. Analysis of the reaction was performed as shown in Example 25. As a result, the conversion from 4-iodoanisole was 99%, and it was confirmed that the target product, 2,4-diiodoanisole, was obtained at a selectivity of 98%.
[実施例２７、２８]
出発物質である芳香族化合物、触媒、反応時間、反応温度を下記の表２に示すように変更した以外は、実施例２５と同様にしてそれぞれ芳香族ジヨード化合物を得た。各反応の転化率および位置選択率を表２に示す。
[Examples 27 and 28]
An aromatic diiodo compound was obtained in the same manner as in Example 25 except that the starting aromatic compound, catalyst, reaction time, and reaction temperature were changed as shown in Table 2 below. Table 2 shows the conversion and regioselectivity of each reaction.
表２に示すように、実施例２６から２８によるヨウ素化芳香族化合物の製造方法によれば、いずれも転化率および位置選択率が高く目的物を生成できることが確認された。つまり、リンタングステン酸の存在下で、芳香族化合物と、特定のヨウ素化剤を反応させることにより、２つのヨウ素原子が核に結合した芳香族ジヨード化合物を製造反応できることが確認された。 As shown in Table 2, it was confirmed that according to the methods for producing iodinated aromatic compounds according to Examples 26 to 28, the conversion product and the regioselectivity were both high and the target product could be produced. That is, it was confirmed that an aromatic diiodo compound having two iodine atoms bonded to the nucleus can be produced and reacted by reacting the aromatic compound with a specific iodinating agent in the presence of phosphotungstic acid.
［実施例２９］
冷却および攪拌機能、還流装置を備えた３００ｍＬガラス製フラスコおよびそのフラスコを加熱する装置を準備した。フラスコにアニソール１０．８ｇ（０．１ｍｏｌ）、次にアセトニトリル５１．３ｍｌを入れた。そこに、トリフルオロメタンスルホン酸（以下、「ＴＦＭＳＡ」と称する）１．５０ｇ（１０ｍｍｏｌ：１０ｍｏｌ％）を加えた。その溶液に、１，３‐ジヨード‐５，５‐ジメチルヒダントイン２０．９ｇ（１．１当量）を、３回に分けて加え、その後、７０〜８０℃まで加熱し、３時間還流した。
[Example 29]
A 300 mL glass flask equipped with a cooling and stirring function and a reflux device and an apparatus for heating the flask were prepared. The flask was charged with 10.8 g (0.1 mol) of anisole and then 51.3 ml of acetonitrile. Thereto was added 1.50 g (10 mmol: 10 mol%) of trifluoromethanesulfonic acid (hereinafter referred to as “TFMSA”). To the solution, 20.9 g (1.1 equivalents) of 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin was added in three portions, and then heated to 70-80 ° C. and refluxed for 3 hours.
得られた反応液の一部を１Ｈ−ＮＭＲの測定溶媒であるジメチルスルホキシド‐ｄ６に溶解し、１Ｈ−ＮＭＲで測定した結果、アニソールからの転化率が９９％であり、目的物である４‐ヨードアニソールが９５％の選択率で得られることが確認された。これに対して、２‐ヨードアニソールは、５％であった。 A part of the resulting reaction solution was dissolved in dimethyl sulfoxide-d6, which is a 1 H-NMR measurement solvent, and measured by 1 H-NMR. As a result, the conversion from anisole was 99%, which is the target product. It was confirmed that 4-iodoanisole was obtained with a selectivity of 95%. In contrast, 2-iodoanisole was 5%.
ヨウ素化反応終了後の反応液に、２％の亜硫酸ナトリウム水溶液１２０ｍＬを加え３０分間攪拌した。減圧留去が可能な蒸留菅および冷却菅を装着し、反応溶液中のアセトニトリルを減圧下で留去した。溶液中に沈殿した結晶をヌッチェ吸引ろ過器にてろ別し、その結晶をイオン交換水５００ｍＬで３回洗浄を繰り返した。こうして得られた結晶を真空デシケータに入れ、室温下で一晩減圧乾燥を行った。得られたヨウ素化合物の分析は、１Ｈ‐ＮＭＲもしくはＨＰＬＣを用いて実施した。収量は、２２．８ｇ（収率９７．４％）、純度９９％であった。なお、ＨＰＬＣの条件は、以下のとおりである。ＩｎｅｒｓｉＩ ＯＤＳ（５μｍ、４．６×２５０ｎｍ）、溶媒：５０％アセトニトリル水溶液、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ。 120 mL of a 2% sodium sulfite aqueous solution was added to the reaction solution after completion of the iodination reaction and stirred for 30 minutes. A distillation tank and a cooling tank capable of being distilled off under reduced pressure were attached, and acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure. Crystals precipitated in the solution were filtered with a Nutsche suction filter, and the crystals were repeatedly washed three times with 500 mL of ion-exchanged water. The crystals thus obtained were put in a vacuum desiccator and dried under reduced pressure overnight at room temperature. The obtained iodine compound was analyzed using 1 H-NMR or HPLC. The yield was 22.8 g (yield 97.4%), and the purity was 99%. The HPLC conditions are as follows. InersiI ODS (5 μm, 4.6 × 250 nm), solvent: 50% acetonitrile aqueous solution, flow rate: 1 mL / min, UV detection wavelength: 254 nm.
本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能である。すなわち、請求項に示した範囲で適宜変更した技術的手段を組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。 The present invention is not limited to the above-described embodiments, and various modifications can be made within the scope of the claims. That is, embodiments obtained by combining technical means appropriately changed within the scope of the claims are also included in the technical scope of the present invention.
有機合成の中間体として有用なヨウ素化芳香族化合物の工業的生産を低コストで実現することができる。 Industrial production of an iodinated aromatic compound useful as an intermediate for organic synthesis can be realized at low cost.
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