JP2008281467A - 酸素濃度測定試薬および酸素濃度測定方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】Ir(III)を中心金属とし、芳香族系分子を配位子とする錯体を細胞や組織に投与して、同錯体が発するりん光に基づいて細胞や組織内の酸素濃度を測定する。
【選択図】 図6
Description
S. Lamansky, P. Djurovich, D. Murphy, F. Abdel-Razzaq, H. Lee, C. Adachi, P. E. Burrows, S. R. Forrest, and M. E. Thompson, J. Am. Chem. Soc., 123, 4303 (2001). H. Konno,Chem. Times, 199, 13 (2006). M. Nonoyama, Bull. Chem. Soc. Jpn., 47, 767 (1974). S. Sprouse, K. A. King, P. J. Spellane, and R. J. Watts, J. A m. Chem. Soc., 106, 6647 (1984).
本発明の酸素濃度測定試薬は、Ir(III)を中心金属とし、芳香族系分子を配位子とする金属錯体(以下、イリジウム錯体と呼ぶ)を含む。
イリジウム錯体としては、例えば、文献1〜4に開示されたようなものが例示される。配位子の芳香族系分子としては、当該配位子を含むイリジウム錯体がりん光を発するものであれば特に制限されないが、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を含む芳香族系配位子が好ましい。
1) S. Lamansky, P. Djurovich, D. Murphy, F. Abdel-Razzaq, H. Lee, C. Adachi, P. E. Burrows, S. R. Forrest, and M. E. Thompson, J. Am. Chem. Soc., 123, 4303 (2001).
2) H. Konno,Chem. Times, 199, 13 (2006).
3) M. Nonoyama, Bull. Chem. Soc. Jpn., 47, 767 (1974).
4) S. Sprouse, K. A. King, P. J. Spellane, and R. J. Watts, J. Am. Chem. Soc.,
106, 6647 (1984)
なお、生体組織の酸素濃度を可視化するためには、組織の透過性が高い長波長の発光の方が好ましい。すなわち、赤色のりん光を与える化合物がより好ましい。そして、りん光寿命が長く、りん光量子収率の高い化合物が望ましい。
BTP2Ir(acac) : bis[2-(2'-benzothienyl)-pyridinato-N,C3']iridium(acetylacetonate)PQ3Ir : tris(2-phenylquinolinato)iridium
また、マウスやラットなどの実験動物にイリジウム錯体を投与し、酸素濃度が低下している部位の検出などを行うこともできる。
細胞や組織にイリジウム錯体を添加する場合、イリジウム錯体を適当な溶媒に溶解して添加すればよく、添加濃度は使用するイリジウム錯体の種類にもよるが、5〜500μMが好ましく、25〜75 μMが特に好ましい。
イリジウム錯体を添加してインキュベートした後、イリジウム錯体を励起してりん光を観察できるような蛍光顕微鏡、蛍光測定装置、蛍光イメージング装置などを用いてりん光を観察することができる。
励起波長、検出波長は使用するイリジウム錯体の種類に応じて選択すればよい。
したがって、上記イリジウム錯体は癌の診断薬として使用することもできる。
例えば、イリジウム錯体を検体に投与し、検体に生体外から可視光を照射することでりん光を観察することができる。これにより、癌組織を非侵襲的かつ高感度・選択的に可視化できる。また、りん光は画像化できるため、癌検出用のイメージング試薬としても使用できる。
また、イリジウム錯体は、実験動物を用いた癌の研究や癌治療薬の評価などにも使用することができる。
1-1 DMPC膜の調製
細胞膜のモデルとしてリン脂質DMPC(dimyristoyl-phosphatidylcholine)でできた単層ベシクル (ULV; unilamellar vesicle)を用いた。DMPC単層膜はエタノールインジェクション法を用いて作成した。DMPC膜は温度23℃で相転移し、23℃以下ではゲル状態、23℃以上では液晶状態を取る。実験は、ゲル状態を取る15℃と液晶状態を取る35℃で行った。
図1に室温、ジクロロエタン溶液中で測定した(btp)2Ir(acac)の吸収、りん光スペクトルを示す。(btp)2Ir(acac)は、485nm付近に基底状態から配位子π、π*励起一重項状態への遷移による吸収帯を有する。485nmでのモル吸光係数は7500 dm3mol-1cm-1であり、可視部での励起が可能である。りん光は610nmをピークにして、それよりも長波長部に拡がっており、皮膚等の生体組織を透過するには青や緑の発光に比べて有利である。
図2に(btp)2Ir(acac)をTris-HCl:EtOH (95:5, v/v)溶液に溶かして、励起波長350nmで得られたりん光スペクトル(Ar置換下)と、DMPC膜存在下で得られた(btp)2Ir(acac)のりん光スペクトル(Ar置換下)を示す。DMPC存在下での試料溶液の溶媒はTris-HCl:EtOH:DMSO(2.85:0.1:0.05, v/v)で、DMPC濃度 1.0 x 10-3M,(btp)2Ir(acac)濃度 1.0 x 10-5Mである。
図2より、DMPCが存在しないTris-HCl:EtOH溶液中では、(btp)2Ir(acac)のりん光強度は非常に弱く、りん光寿命も35℃で96nsと極めて短い。一方、DMPC膜存在下ではりん光強度が著しく増大し、620nmにピークをもつ強い赤色発光を与えた。DMPC膜存在下では、りん光寿命も著しく増大し、5.25μs (35℃) 、5.55μs (15℃)となった。
DMPC膜存在下では、Tris-HCl:EtOH溶液中のような短寿命のりん光成分が見られないことから、(btp)2Ir(acac)は効率良くDMPC膜中の疎水性部位に取り込まれていることが確かめられた。
図3に図2のDMPC膜存在下と同様のりん光スペクトルをAr置換溶液、空気飽和溶液、1atm酸素飽和溶液で測定した結果を比較して示す。
Ar置換溶液に比べて溶存酸素存在下では(btp)2Ir(acac)のりん光強度が著しく減少し、酸素による消光を大きく受けていることが分かる。35℃でのこれらの溶液中におけるりん
光強度比は、11:1:0.2、15℃では5.8:1:0.2であった。
これらの溶液にブラックライト(365nm)の光を照射したときに得られた発光画像を図4に示す。酸素が溶解していない条件下では赤色りん光がはっきり目視できるが、酸素存在下では発光強度が著しく低下している。
酸素によるりん光消光を定量的に解析するため、(btp)2Ir(acac)のりん光減衰をAr置換溶液、空気飽和溶液、1atm酸素飽和溶液で測定した。
図5にりん光寿命をStern-Volmerの式
図5のStern-Volmer plotの傾きから35℃、15℃におけるkq値はそれぞれ1.03 x 107 atm-1s-1、0.34 x 107 atm-1s-1と得られた。
(1)式から
癌細胞(CHO (Chinese Hamster Ovary)細胞、Hela細胞、ヒトグリオーマ細胞)を低酸素(5%O2)の状態と、通常の状態(20%O2)で培養し、(btp)2Ir(acac) 50 μM (5% DMSO)を取り込ませてから、けい光顕微鏡でりん光を観測した。それぞれの細胞についてのりん光測定結果を図6〜図8に示す。
いずれの癌細胞においても、低酸素状態では通常の状態に比べてより強く明瞭な赤色りん光が観測された。(btp)2Ir(acac)投与後、4時間でも明瞭な赤色りん光が見られることから、(btp)2Ir(acac)の細胞に対する毒性は低く、細胞内での安定性も高いことが分かる。
(btp)2Ir(acac)と同様に低酸素で培養した癌細胞において、より強いりん光が見られる。
以上より、(btp)2Ir(acac)に代表されるイリジウム錯体のりん光を測定することにより、低酸素細胞(hypoxia)を可視化することができ、さらにFLIM (Fluorescence Lifetime
Imaging) 法等の技術を用いてりん光寿命を測定することにより、細胞内や組織の酸素濃度を非侵襲的に定量することができることが示された。
図11にRAMOS細胞(リンパ腫)を移植したマウスの尻尾の静脈から(btp)2Ir(acac) 5%
DMSOを50-100μM投与し、in vivo イメージングシステムMaestro(Krabo社)を用いて発光の経時変化を観測した結果を示す。励起波長は445-490nm、検出波長は580nmである。
投与後5分で円内の腫瘍部のみに(btp)2Ir(acac)による赤色りん光が観測され、120分後においても観測できた。癌細胞は正常細胞に比べて低酸素状態にあるため、酸素による消光を受けにくく、より強い発光が現れている。また、60分後からはマウスの膀胱部分でもりん光が確認できたことから、(btp)2Ir(acac)は生体内で代謝され、排出されると考えられる。120分後にマウスを解剖しりん光を調べたところ、腫瘍部に加えて肺、肝臓など多数の臓器でりん光が観測された。これは血流停止により各臓器が低酸素状態になったためと考えられる。なお、(btp)2Ir(acac)を投与していないコントロールマウスの各臓器では、胃、腸の一部を除き上記環境下ではりん光、けい光は観測できなかった。胃、腸のけい光は餌によるものである。
以上の実験結果が示すように、(btp)2Ir(acac)を投与しそのりん光を測定することにより、低酸素状態にある癌組織を非侵襲的かつ高感度・選択的に可視化できる。
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