JP2008263994A - 結核菌中のイソニアジド抵抗性の迅速検出 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】放射性標識、酵素標識、蛍光標識およびルミネッセンス標識からなる群から選択される少なくとも1つの標識で標識されている、INH感受性の結核菌を検出するためのポリヌクレオチド、および、その組成物。該ポリヌクレオチドを含むプローブとを結核菌のKatG遺伝子と接触させてカタラーゼ−パーオキシダーゼ遺伝子又はその一部をコードする結核菌の生物学的試料中におけるヌクレオチド配列を検出する方法。
【選択図】なし
Description
Chaisson et al.,1989;Snider and Roper,1992 Middlebrook,1952;Youatt,1969 Bekierkunst and Bricker,1967;Sriprakash and Ramakrishnan,1970;Winder and Collins,1968,1969,1970 Winder and Collins 1970;Quemard et al.,1991 Middlebrook et al.,1954;Kubica et al.,1968;Sriprakash and Rama−Krishman,1970
(A) 細胞の核酸を沈着、固定してそれがプローブに近接できるようにする;
(B) ステップ(A)から得られた固定化核酸をハイブリダイゼーションのできる条件下でプローブと接触させる;
(C) ステップ(B)からのフィルターを洗滌してハイブリッド形成しなかったプローブをすべて除去する;ついでそのあと
(D) ステップ(C)から得られた洗滌済みフィルター上のハイブリッド形成したすべてのプローブを検出する。
本発明は、本発明のヌクレオチド配列に結合した、核種のような、標識から成るプローブも用意する。
また、本発明は結核菌のカタラーゼ−ペルオキシダーゼ遺伝子、またはこのようなヌクレオチド配列の一部分をコードするヌクレオチド配列を一群のヌクレオチド配列から選択するためのプロセスも用意しており、これはどのヌクレオチド配列が本発明のヌクレオチド配列とハイブリッド形成するかを決めるステップから成っている。そのヌクレオチド配列はDNA配列か、またはRNA配列かである。そのプロセスはヌクレオチド配列上の標識を検出するステップを含んでいる。
本発明は以下の図を引用することによりさらに一層詳しく記述されるであろうし、それらはつぎの如くである:
図1(A)はシャトルコスミドpBH4中でクローン化した結核菌DNAのフィジカルマップである。C1aI(C)、NotI(N)およびHindIII(H)に対する制限部位を示してある。DraIとAsnIに対する制限部位は見出されておらず、コスミドは結核菌中に記載されている付加的既知遺伝子または挿入配列のいずれも有していない。Kat G遺伝子の位置とスケールバーを示す。
図2は結核菌カタラーゼ/ペルオキシダーゼポリペプチドの部分配列および大腸菌とB.stearothermophilusからのHPI酵素との比較である。同じ残基は*で示してある。
図3は活性染色による組換え結核菌カタラーゼ/ペルオキシダーゼの検出を示す。細胞抽出物をポリアクリルアミドゲル電気泳動で分離し、ペルオキシダーゼ(レーン1−5)とカタラーゼ活性に関して染色した。試料は結核菌からがレーン1;大腸菌TG1,レーン2,6;TG1/pYZ56(Kat G+),レーン3と7;TG1/pBAK16(lacZ′::KatG),レーン4と8;TG1/pYZ56(1.4Kb BamHI−KpnIフラグメントを欠失したpYZ55と同じ)。
米国で最近多剤抵抗性を示す多数の結核菌株が出現したことは最も驚くべき出来事であり、これはこの菌の並はずれて強い接触感受性による。この危険はいくつかの小さな結核流行域についてはっきりと示されていて、そこではMDR結核菌に感染した1人の患者がHIV陽性の刑務所看守と健常な看護スタッフ両方に感染させた(CDC1990,1991;Daley et al.,1992;Snider and Roper,1992)。HIVの流行が世界的な拡がりを見せている現状の重大さからみて、西側のAIDS患者がアフリカの患者のようにMDR結核菌株(トリ結核菌/細胞内マイコバクテリウム複合体よりもむしろ)に感染したとすれば、この病気が世界的な規模で伝播するだろうと予測される。
イソニアジド(INH)はマイコバクテリアの結核菌群−ヒト結核菌、ウシ結核菌、M.africanum−に対して特に強力な殺菌作用をもつ薬剤であり、結核の治療に特別な効力を発揮してきている。標準的な抗結核治療方式は一般にはINHとリファンピシンを与えるが、しばしばもっと弱い薬であるピラジナミド、エタンブトールまたはストレプトマイシンとの組み合わせが用いられる。治療に用いるほかにINHは予防の方法として患者と直接に接触する人達に対しても投与される。
当然のこととして、必須なことは主な抗結核薬であるINHとリファンピシンに対する抵抗性のメカニズムを明らかにすることであり、それによって開発すべき新しい化学療法上の戦略が立てられ、MDR株を抑える新化合物の計画が可能になる。
INH−感受性中に含まれる結核菌遺伝子を分離するのに一つの異種的アプローチを用いた。BH1は容易にトランスフォームするスメグマ菌株MC2155の偶発変異体であり(Snapper et al.,1990)、512μg/mlのINHに抵抗性でカタラーゼ−ペルオキシダーゼ活性を欠いている(Heym et al.,1992)。INH−感受性とこれらの酵素の活性との間には厳密な相関関係があるので、結核菌からの適当な遺伝子を運ぶプラスミドによるBH1のトランスフォーメーションは、それらの回復と同時に起こるINH−抵抗性に導くべきである。
したがって、DNAを大腸菌中の結核菌シャトルコスミドのプールから調製し、ついでエレクトロ−トランスフォーメーションによってBH1中に導入した。すると1000以上のカナマイシン−抵抗性トランスフォーマントがINH−抵抗性に関して数えられ、32g/mlのINHを含む培地上で増殖できない4つのクローン、すなわち野生型MC2155からのMICが得られた。
大腸菌(Triggs−Raine et al.,1989)およびバチルスstearothermophilus(Loprasert et al.,1988)のカタラーゼ−ペルオキシダーゼ酵素中の高度保存領域の一次配列をもとに45−merオリゴヌクレオチドプローブをデザインした。結核菌DNAのゲノムブロットをこのオリゴヌクレオチドでプローブすることによって、ほとんどの場合に特異なバンドが検出された。KpnIは強くハイブリッド形成する4.5Kbのユニークなフラグメントを生成したので、この酵素をPUC19中の大きさで選択するライブラリーを作るのに用いた。
ADLIV
大腸菌 *********V***********I*Q***Q*I**
***FI
B.stearo−
thermophilus **********N******C*GR**
RNT*T*−*LGPICS
(図2;Triggs−Raine et al.,1988);(Loprasert et al.,1988).同じ残基を*で示した。HPI活性は染色により大腸菌、M.スメグマチスいずれについても検出された(以下を見よ)。
結核菌Kat G遺伝子をクローン化したので、カタラーゼ−陰性とイソニアジド抵抗性の相関関係の遺伝的基礎をしらべることが緊急の関心事であった。一連の構成をシャトルベクターpBAK14中に確立し、INH−抵抗M.スメグマチス変異体BH1をトランスフォームするのに用いた。完全なKat G遺伝子を運んでいるプラスミドのみがHPIを産生してINH−感受性を取り戻した。これらのうちの最小のpBAK16は2.5Kb EcoRV−KpnIフラグメントを運び、このことはKat Gの上流2Kb領域は含まれないこと、そしてカタラーゼ−ペルオキシダーゼだけでマイコバクテリアがINHに感受性になるのに十分であることを示している。
INH−抵抗株のサブセット、とくに最高薬物濃度に抵抗性をもつものはモルモットに菌毒性が低く、またカタラーゼ活性を欠くことがずっと以前から知られていた。臨床的に分離したいくつかの結核菌からゲノムDNAを調製し、4.5Kb KpnIフラグメントをプローブとして用いることによってサウザーンブロッティングにより解析した。高度の抵抗性をもつ2つの株、B1453と24の中で、カタラーゼ遺伝子がクロモソームから欠失していた。これに対して株12のような低い抵抗性を示すものではそれがなお存在していたが発現はしていない。さらに付加して行なった研究からKat Gの直前の領域は転位し易いことがわかった(データは示さず)。
結核菌のHPI酵素が大腸菌にINH感受性を付与できるかどうかを明らかにするために、一連のカタラーゼ変異体をpYZ56でトランスフォームしてMICSを定量した。野生型株はINH感受性でなかったが、内因性カタラーゼ活性を欠如する一方でpYZ56を包含する変異体は高濃度のINH(500μg/ml)の存在下では増殖阻害を示した。一方、トランスフォームしない株は非感受性であった。
他の望ましい態様においては、アビヂンがビオチンに結合しているとき、ハイブリッドDNA複合体の検出を可能にさせるような化学物質、たとえば蛍光団(fluorophore)と結合体を作っているアビヂンと反応するところのビオチンでプローブを標識する。この蛍光団の存在によって、ハイブリッドDNA複合体を蛍光測定法によって検出することが可能となる;ビオチンに結合する化学物質が電子密度の高い化合物であれば電子顕微鏡によってハイブリッドDNA複合体の検出が可能である;抗体の場合は免疫学的に検出できる;あるいはカタラーゼ/基質対の一つは酵素学的に検出することができる。細菌をプローブと接触させる前に、結核菌を破壊してDNAを溶出させ、ついでそれを変性させてニトロセルロース膜のような、適当な固体のDNA支持体上に固定させる。
A アデニン
G グアニン
T チミン
C サイトシン
本発明のヌクレオチド配列はポリメラーゼ連鎖反応(PCR)として知られているDNA増幅プロセスで用いることができる。たとえばS.Kwok et al.,J.Virol.,61:1690−1694(1987)参照。PCRは迅速の故に好都合である。
細菌株とプラスミド
本発明で用いた細菌株とプラスミドの概略を表1に示す。
用いた抗生物質、増殖条件、酵素学およびMIC定量はHeym et al.,(1992)中で見ることができる。
サブクローニング、サウザーンブロッティング、DNA配列決定、オリゴヌクレオチド生合成等に用いたのは標準プロトコールである(Maniatis et al.,1989;Eiglmeeier et al.,1991)。
大腸菌とマイコバクテリアの無細胞抽出物の調製は最近記載されている(Heym et al.,1992;Zhang et al.,1991)。未変性蛋白試料はLaemmli(1970)が記載しているようなポリアクリルアミドゲル電気泳動法で調製した:但し以下の点はLaemmliと異なる。すなわち、すべての緩衝液からSDSを取除き、試料を煮沸せず、そしてβ−メルカプトエタノールを試料緩衝液中に含めなかった。50−100μgの蛋白質試料を7.5%のポリアクリルアミドゲル上で電気泳動してのち、そのゲルをゆるく攪拌しながら3mM H2O2中に20分間浸してカタラーゼ活性を検出した。等量の2%塩化第二鉄と2%第二鉄シアン化カリウムを加えると、光照射によってカタラーゼ活性を示す鮮明なバンドが現われる。ペルオキシダーゼ活性は、0.2−0.5mg/mlジアミノベンヂジンと1.5mM H2O2を含む溶液中にゲルを30−120分間浸したのち褐色バンドとして検出される。
Claims (5)
- APLNSWPDNASLDKARRLLWPSKKKYGKKLSWADLIVのアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする核酸配列を含む、ポリヌクレオチド。
- 放射性標識、酵素標識、蛍光標識およびルミネッセンス標識からなる群から選択される少なくとも1つの標識で標識されている、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項1又は2に記載のポリヌクレオチドを含む、INH感受性の結核菌を検出するための組成物。
- 請求項1又は2に記載のポリヌクレオチド或いは請求項3に記載の組成物を含む、INH感受性の結核菌を検出するためのキット。
- 結核菌の生物学的試料を、請求項1又は2に記載のポリヌクレオチドを含むプローブと、該プローブが結核菌のKatG遺伝子とハイブリダイズできる条件下で接触させて、ハイブリッド複合体を形成するステップと、
該ハイブリッド複合体を検出して、該試料中のカタラーゼ−パーオキシダーゼ遺伝子の存在を明らかにするステップと
を含む、カタラーゼ−パーオキシダーゼ遺伝子又はその一部をコードする結核菌の生物学的試料中におけるヌクレオチド配列を検出する方法。
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