JP2008241461A

JP2008241461A - 測定装置

Info

Publication number: JP2008241461A
Application number: JP2007082550A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Tsutamori; 康浩蔦森; Masato Some; 真人染
Original assignee: Fujifilm Corp
Current assignee: Fujifilm Corp
Priority date: 2007-03-27
Filing date: 2007-03-27
Publication date: 2008-10-09

Abstract

【課題】複数の試料の測定結果の比較や反応結果を表示できる測定装置を提供する。
【解決手段】光透過性を有する誘電体ブロックの表面に薄膜が形成され、薄膜上の測定領域に測定対象とするタンパクが付着され、薄膜上に検体物質の特性の測定に用いる複数種類のアナライト溶液及び測定の基準となるバッファ液の何れかを所定期間毎に交互に薄膜上に供給すると共に、薄膜上の測定領域に対応する位置に、薄膜の裏面側から光を照射させ、その反射光を検出して反射光の経時変化を測定する測定動作を実行し、当該測定動作における測定結果、及び当該測定結果に基づいて導出した試料溶液の種類に応じた数の結合量を記憶し、ディスプレイの表示領域１４Ａに、一の測定領域に供給された複数種類のアナライト溶液の各々について導出された複数の結合量を示すグラフ８０を表示する。
【選択図】図１９

Description

本発明は、測定装置に係り、特に、イメージセンサに入射した光線の位置を測定する測定装置に関する。

従来より、受光した光線の光量に応じた数の電子が蓄積される複数の受光部が２次元状に配置されたＣＣＤ（Charge Coupled Devices）エリアイメージセンサなどのイメージセンサに光線を入射させて、イメージセンサより出力される画像情報に基づいてイメージセンサ上での光線の位置を測定する測定装置が知られている。

この種の測定装置として、例えば特許文献１には、表示手段に、特許文献１に記載されたようなプロファイルとの適合処理が実行された光線の位置の測定結果を表示することが行なわれている。
特開２００７−５０１３９２公報

しかしながら、上記従来の技術によれば、複数の試料の測定結果を比較したり、反応結果における問題の有無を判別したりすることができない、という問題点があった。

本発明は上記問題点を解消するためになされたものであり、複数の試料の測定結果の比較や反応結果を表示できる測定装置を提供することを目的とする。

上記目的を達成するために、請求項１の発明は、光透過性を有し、表面に薄膜層が形成されると共に、当該薄膜層上の測定領域に測定対象とする検体物質を付着可能な光透過性部材と、前記薄膜層上に前記検体物質の特性の測定に用いる複数種類の試料溶液及び測定の基準となる所定の基準溶液の何れかを選択的に供給する供給手段と、前記薄膜層上の前記測定領域に対応する位置に、前記薄膜の裏面側から光を照射させると共に、反射光を検出する検出手段と、前記供給手段により前記複数種類の試料溶液及び前記基準溶液を所定期間毎に交互に前記薄膜層上に供給すると共に、前記検出手段により検出された前記反射光の経時変化を測定する測定動作を実行する測定動作実行手段と、前記測定動作による測定結果に基づいて、前記複数種類の試料溶液の各々と前記検体物質との反応量を導出する導出手段と、前記測定動作実行手段による測定動作における前記測定結果、及び前記導出手段による導出結果を記憶媒体に記憶する記憶制御手段と、画像を表示可能な表示装置の表示領域に、一の前記測定領域に供給された複数種類の試料溶液の各々について前記導出手段により導出された複数の反応量を示す画像を表示する表示制御手段と、を備えている。

請求項１の発明によれば、光透過性を有し、表面に薄膜層が形成される光透過性部材の薄膜層上の測定領域に測定対象とする検体物質が付着され、薄膜層上に検体物質の特性の測定に用いる複数種類の試料溶液及び測定の基準となる所定の基準溶液の何れかを所定期間毎に交互に前記薄膜層上に供給すると共に、薄膜層上の測定領域に対応する位置に、薄膜の裏面側から光を照射させ、その反射光を検出して反射光の経時変化を測定する測定動作を実行し、当該測定動作における前記測定結果、及び当該測定結果に基づいて、導出した試料溶液の種類に応じた数の結合量を記憶媒体に記憶する。

ここで、本発明では、画像を表示可能な表示装置の表示領域に、一の前記測定領域に供給された複数種類の試料溶液の各々について前記導出手段により導出された複数の反応量を示す画像を表示するので、複数の試料の測定結果の比較や反応結果を表示できる。

また、本発明は、請求項２の発明のように、前記表示制御手段は、前記一の測定領域の前記複数の反応量を示す画像と共に、当該複数の反応量を導出するために用いた前記測定結果を示す画像を並べて表示するようにしてもよい。

請求項２の発明によれば、反応量と測定結果とを比較することにより、反応量の信頼度を判断しやすくなる。

さらに、請求項３の発明は、請求項１又は請求項２の発明において、前記表示制御手段に対する表示内容を変更する変更指示を入力するための入力手段をさらに備え、前記表示制御手段は、前記複数の反応量を示す画像に重ねて前記反応量の閾値を示す画像を表示すると共に、前記入力手段を介して前記閾値を示す画像の表示位置の変更指示が入力された場合に、前記閾値を示す画像の表示位置を変更し、前記記憶制御手段は、前記閾値を示す画像の表示位置に応じて、当該閾値以上の反応量の試料溶液に関する情報を抽出して前記記憶媒体に記憶する。

請求項３の発明によれば、反応量の閾値を示す画像を表示するので、特定の閾値以上の反応量の資料溶液を容易に把握することができる。また、入力手段を介した指示入力により、閾値を示す画像の表示位置を変更することができるので、反応結果に応じて閾値の設定が容易に変更できる。さらに、閾値以上の反応量の試料溶液に関する情報を抽出して記憶媒体に記憶するので、有効な試料溶液に関する情報だけを取り扱うことができるようになる。

請求項４の発明は、請求項３の発明において、前記表示制御手段は、前記入力手段により特定の試料溶液又は特定の試料溶液の反応量が選択された場合に、選択された試料溶液又は選択された反応量の試料溶液を前記供給手段により供給したとき及びその前後の測定結果を抜き出して表示する。

請求項４の発明によれば、試料溶液又は反応量が選択された場合に、選択された試料溶液又は選択された反応量の試料溶液を供給したとき及びその前後の測定結果を抜き出して表示するので、反応量の信頼性の判断が容易になる。

請求項５の発明は、請求項３又は請求項４の発明において、前記表示制御手段は、前記入力手段により特定の試料溶液の反応量について、フラグを立てる指示が入力された場合に、前記複数の反応量を示す画像の該当する反応量を示す部位を他の反応量を示す部位と異なる画像に置き換えて表示し、前記記憶制御手段は、指示対象とされた試料溶液に関する情報に、フラグを立てる指示が入力されたことを示す情報を追加するように書き換える。

請求項５の発明によれば、特定の試料溶液の反応量について、フラグを立てることができるだけでなく、フラグが立てられたことを表示するので、反応量の識別や解析を迅速に行なうことができる。

このように、本発明によれば、一の前記測定領域に供給された複数種類の試料溶液の各々について前記導出手段により導出された複数の反応量を示す画像を表示するので、複数の試料の測定結果の比較や反応結果を表示できる、という効果が得られる。

以下、図面を参照しながら本発明の実施の形態について説明する。

本実施の形態では、本発明を表面プラズモン共鳴現象（Surface Plasmon Resonance：ＳＰＲ）を利用して検体物質の特性を測定するバイオセンサーに適用した場合について説明する。

本実施の形態に係る測定装置としてのバイオセンサー１０は、金属膜の表面に発生する表面プラズモン共鳴現象を利用して、タンパクＴａと試料Ａとの相互作用を測定する、いわゆる表面プラズモンセンサーである。

図１〜図４に示すように、バイオセンサー１０は、下部筐体１１及び上部筐体１２を備えている。上部筐体１２は、断熱部材で構成されており、バイオセンサー１０の上半分全体を覆っている。上部筐体１２内と、外部及び下部筐体１１内との間は、断熱されている。上部筐体１２の手前側は、上方へ開放可能とされており、把手１３が取り付けられている。上部筐体１２の外側には、ディスプレイ１４及び入力部１６が設置されている。

図２は、上部筐体１２を取り去って、図１の奥側からみたバイオセンサー１０の内部を示す図であり、図３は筐体の内部を上面からみた図、図４は図２の手前側からみた内部の側面図である。

上部筐体１２の内部には、分注ヘッド２０、測定部３０、試料ストック部４０、ピペットチップストック部４２、バッファストック部４４、保冷部４６、測定チップストック部４８、ラジエータ６０、ラジエータ送風ファン６２、水平方向送風ファン６４が備えられている。

試料ストック部４０は、試料積層部４０Ａ及び試料セット部４０Ｂで構成されている。試料積層部４０Ａには、個々のセルに検体物質の特性の測定に用いる試料として各々異なるアナライト溶液をストックする試料プレート４０Ｐが、Ｚ方向（鉛直方向）に積層されて収容されている。試料セット部４０Ｂには、１枚の試料プレート４０Ｐが、図示しない搬送機構により試料積層部４０Ａから搬送されてセットされる。

ピペットチップストック部４２は、ピペットチップ積層部４２Ａ及びピペットチップセット部４２Ｂで構成されている。ピペットチップ積層部４２Ａには、複数のピペットチップを保持するピペットチップストッカー４２Ｐが、Ｚ方向に積層されて収容されている。ピペットチップセット部４２Ｂには、１枚のピペットチップストッカー４２Ｐが、図示しない搬送機構によりピペットチップ積層部４２Ａから搬送されてセットされる。

バッファストック部４４は、ボトル収容部４４Ａ及びバッファ供給部４４Ｂで構成されている。ボトル収容部４４Ａには、測定の基準となる基準試料としてのバッファ液が貯留された複数本のボトル４４Ｃが収容されている。バッファ供給部４４Ｂには、バッファプレート４４Ｐがセットされている。バッファプレート４４Ｐは、複数筋に区画されており、各々の区画には濃度の異なるバッファ液が貯留されている。また、バッファプレート４４Ｐの上部には、分注ヘッド２０のアクセス時にピペットチップＣＰが挿入される孔Ｈが構成されている。バッファプレート４４Ｐへは、ホース４４Ｈによりボトル４４Ｃからバッファ液が供給される。

バッファ供給部４４Ｂの隣には、補正用プレート４５が配置され、その隣に保冷部４６が配置されている。補正用プレート４５は、バッファ液の濃度調整を行うためのプレートであり、マトリクス状に複数セルが構成されている。保冷部４６には、冷蔵の必要な試料が配置される。保冷部は低温とされており、この上で試料は低温状態に保たれる。

測定チップストック部４８には、測定チップ収容プレート４８Ｐがセットされている。測定チップ収容プレート４８Ｐには、測定チップ５０が複数本収納されている。

測定チップストック部４８と測定部３０との間には、測定チップ搬送機構４９が備えられている。測定チップ搬送機構４９は、測定チップ５０を両側から挟み込んで保持する保持アーム４９Ａ、回転により保持アーム４９ＡをＹ方向に移動させるボールねじ４９Ｂ、Ｙ方向に配置され、測定チップ５０が載せられる搬送レール４９Ｃ、を含んで構成されている。測定の際には、１本の測定チップ５０が測定チップ搬送機構４９により測定チップ収容プレート４８Ｐから搬送レール４９Ｃ上に載せられ、保持アーム４９Ａにより挟持されつつ測定部３０へ移動してセットされる。

測定チップ５０は、図５及び図６に示すように、誘電体ブロック５２、流路部材５４、及び、保持部材５６、で構成されている。

誘電体ブロック５２は、光ビームに対して透明な透明樹脂等で構成されており、断面が台形の棒状とされたプリズム部５２Ａ、及び、プリズム部５２Ａの両端部にプリズム部５２Ａと一体的に形成された被保持部５２Ｂを備えている。プリズム部５２Ａの互いに平行な２面の内の広い側の上面には、金属性の薄膜５７が形成されている。誘電体ブロック５２は、いわゆるプリズムとして機能し、バイオセンサー１０での測定の際には、プリズム部５２Ａの対向する互いに平行でない２つの側面の内の一方から光ビームが入射され、他方から薄膜５７との界面で全反射された光ビームが出射される。

薄膜５７の表面には、測定対象とする検体物質としてタンパクＴａを薄膜５７上に付着させるための、リンカー層５７Ａが形成されている。このリンカー層５７Ａ上にタンパクＴａが付着される。

プリズム部５２Ａの両側面には、上側の端辺に沿って保持部材５６と係合される係合凸部５２Ｃが形成されている。また、プリズム部５２Ａの下側には、側端辺に沿って搬送レール４９Ｃと係合されるフランジ部５２Ｄが形成されている。

図６に示すように、流路部材５４は、６個のベース部５４Ａを備え、ベース部５４Ａの各々に４本の円筒部材５４Ｂが立設されている。ベース部５４Ａは、３個のベース部５４Ａ毎に、立設された円筒部材５４Ｂのうちの１本の上部が連結部材５４Ｄによって連結されている。流路部材５４は、軟質で弾性変形可能な材料、例えば非晶質ポリオフィレンエラストマーで構成されている。このように、流路部材５４を弾性変形可能な材料で構成することにより、誘電体ブロック５２との密着性を高め、誘電体ブロック５２との間に構成される液体流路５５の密閉性を確保している。

保持部材５６は、長尺とされ、上面部材５６Ａ及び２枚の側面板５６Ｂが蓋状に構成された形状とされている。側面板５６Ｂには、誘電体ブロック５２の係合凸部５２Ｃと係合される係合孔５６Ｃ、及び、上記光ビームの光路に対応する部分に窓５６Ｄが形成されている。保持部材５６は、係合孔５６Ｃと係合凸部５２Ｃとが係合されて、誘電体ブロック５２に取り付けられる。流路部材５４は、保持部材５６と一体成形されており、保持部材５６と誘電体ブロック５２の間に配置される。上面部材５６Ａには、流路部材５４の円筒部材５４Ｂに対応する位置に、受部５９が形成されている。受部５９は略円筒状とされている。

ベース部５４Ａには、図７に示すように、底面側に略Ｓ字状の２本の流路溝５４Ｃが形成されている。流路溝５４Ｃは、端部の各々が１の円筒部材５４Ｂの中空部と連通されている。ベース部５４Ａは、底面が誘電体ブロック５２の上面と密着され、流路溝５４Ｃと誘電体ブロック５２の上面との間に構成される空間と前記中空部とで、液体流路５５が構成される。なお、本実施の形態に係る液体流路５５の容量は、７μｌとされている。

１個のベース部５４Ａには、２本の液体流路５５が構成される。各々の液体流路５５において、円筒部材５４Ｂの上端面に液体流路５５の出入口５３が構成される。

ここで、２本の液体流路５５のうち、１本は測定流路５５Ａとして用いられ、他の１本は参照流路５５Ｒとして用いられる。測定流路５５Ａの薄膜５７上（リンカー層５７Ａ上）にはタンパクＴａを付着させ、参照流路５５Ｒの薄膜５７上（リンカー層５７Ａ上）にはタンパクＴａを付着させない状態で測定が行われる。

測定流路５５Ａ及び参照流路５５Ｒには、図７に示すように、各々光ビームＬ１、Ｌ２が入射される。光ビームＬ１、Ｌ２は、図８に示すように、ベース部５４Ａの中心線Ｍ上に配置されるＳ字の屈曲部分に照射される。以下、測定流路５５Ａにおける光ビームＬ１の照射領域を測定領域Ｅ１、参照流路５５Ｒにおける光ビームＬ２の照射領域を参照領域Ｅ２という。参照領域Ｅ２は、タンパクＴａが付着した測定領域Ｅ１から得られるデータを補正するための測定を行う領域である。

図９には、分注ヘッド２０の詳細な構成が示されている。

分注ヘッド２０は、１２本の分注管２０Ａを備えている。各分注管２０Ａは、Ｘ方向と直交する矢印Ｙ方向に沿って１列に配置されるように保持部材２０Ｂにより保持されている。分注管２０Ａは、隣り合う２本で一対とされ、一方が液体供給用、他方が液体排出用とされている。分注管２０Ａの先端部には、ピペットチップＣＰが取り付けられる。ピペットチップＣＰは、ピペットチップストッカー４２Ｐにストックされており、必要に応じて交換可能とされている。

図２に示すように、分注ヘッド２０は、上部筐体１２内の上部に設けられ、水平駆動機構２２により矢印Ｘ方向に移動可能とされている。水平駆動機構２２は、ボールねじ２２Ａ、モータ２２Ｂ、ガイドレール２２Ｃにより構成されている。ボールねじ２２Ａ及びガイドレール２２Ｃは、Ｘ方向に配置されている。ガイドレール２２Ｃは平行に２本配置され、そのうちの１本はボールねじ２２Ａの下側に所定間隔離れて配置されている。分注ヘッド２０は、モータ２２Ｂの回転駆動によってボールねじ２２Ａが回転することにより、ガイドレール２２Ｃに沿ってＸ方向に移動される。このＸ方向移動により、分注ヘッド２０は、保冷部４６、補正用プレート４５、バッファ供給部４４Ｂ（バッファプレート４４Ｐ）、測定部３０（測定チップ５０）、試料セット部４０Ｂ（試料プレート４０Ｐ）、及びピペットチップセット部４２Ｂ（ピペットチップストッカー４２Ｐ）に対向する位置にそれぞれ移動可能とされている。

また、図９に示すように、分注ヘッド２０には、分注ヘッド２０を矢印Ｚ方向に移動させる鉛直駆動機構２４が設けられている。鉛直駆動機構２４は、モータ２４Ａ及びＺ方向に配置された駆動軸２４Ｂを含んで構成され、モータ２４Ａの回転駆動によって駆動軸２４Ｂが回転することにより、分注ヘッド２０をＺ方向に移動させる。このＺ方向移動により、分注ヘッド２０は、ピペットチップセット部４２Ｂにセットされたピペットチップストッカー４２Ｐ、試料セット部４０Ｂにセットされた試料プレート４０Ｐ、バッファ供給部４４Ｂにセットされたバッファプレート４４Ｐ、補正用プレート４５、保冷部４６にセットされたプレート、及び測定部３０にセットされた測定チップ５０などにアクセス可能となっている。

図１０に示されるように、分注ヘッド２０には、吸排駆動部２６が接続されている。吸排駆動部２６は、第１ポンプ２７、第２ポンプ２８を備えている。第１ポンプ２７及び第２ポンプ２８は、前述の一対の分注管２０Ａに各々対応して設けられている。第１ポンプ２７は、シリンジポンプで構成されており、第１シリンダ２７Ａ、第１ピストン２７Ｂ、及び、第１ピストン２７Ｂを駆動させる第１モータ２７Ｃを備えている。第１シリンダ２７Ａは、配管２７Ｈを介して分注ヘッド２０と接続されている。また、第２ポンプ２８も、シリンジポンプで構成されており、第２シリンダ２８Ａ、第２ピストン２８Ｂ、及び、第２ピストン２８Ｂを駆動させる第２モータ２８Ｃを備えている。第２シリンダ２８Ａは、配管２８Ｈを介して分注ヘッド２０と接続されている。

分注ヘッド２０は、第１モータ２７Ｃ及び第２モータ２８Ｃの回転駆動が各々制御されて第１ピストン２７Ｂ及び第２ピストン２８Ｂの駆動が制御されることにより、吸引、排出する溶液の液量、及び吸引、排出する際の溶液の速度が調整可能とされている。

測定時には、分注管２０Ａにより、測定チップ５０へ試料やバッファ液が供給される。これらの液体の供給は、分注ヘッド２０を、保冷部４６、試料セット部４０Ｂ、バッファ供給部４４Ｂ上へ移動させ、液体供給用の６本の分注管２０Ａに取り付けられたピペットチップＣＰで試料やバッファ液を吸引する。このときの吸引量は、２本分の流路に供給するための量である。そして、試料やバッファ液を吸引した６本の分注管２０Ａ側のピペットチップＣＰを、測定チップ５０の測定流路５５Ａ側の片方の出入口５３（以下「供給口５３Ａ」という）へ挿入すると共に、排出用の列の６本の分注管２０Ａに取り付けられたピペットチップＣＰを他方の出入口５３（以下「排出口５３Ｂ」という）へ挿入する。そして、供給口５３Ａ側の分注管２０Ａから半量の液体を吐出すると共に、排出口５３Ｂ側の分注管２０Ａで液体を吸入することにより行われる。続いて、参照流路５５Ｒ側へも、同様にしてピペットチップＣＰの残り半量の液体が供給される。

一方、図４に示すように、測定部３０は、光学定盤３２、光出射部３４、受光部３６を含んで構成されている。光学定盤３２には、側方向から見て、上部中央の水平平面で構成される上部台３２Ａ、上部台３２Ａから離れる方向に向かって低くなる出射傾斜部３２Ｂ、上部台３２Ａを挟んで出射傾斜部３２Ｂと逆側に配置される受光傾斜部３２Ｃが形成されている。上部台３２Ａには、Ｙ方向沿って測定チップ５０がセットされるものとされている。光学定盤３２の出射傾斜部３２Ｂには、測定チップ５０へ向かって光ビームＬ１、Ｌ２を出射する光出射部３４が設置されている。また、受光傾斜部３２Ｃには、受光部３６が設置されている。光学定盤３２の隣には、光学定盤３２を冷却する水冷ジャケット３２Ｊが設けられている。

図１１に示すように、光出射部３４には、光源３４Ａ、レンズユニット３４Ｂが備えられている。また、受光部３６には、レンズユニット３６Ａ、ＣＣＤ３６Ｂが備えられている。

光源３４Ａからは、発散状態の光ビームＬが出射される。レンズユニット３４Ｂは、偏光ビームスプリッタを内蔵しており、光源３４Ａから入射する光ビームＬのＰ偏光成分とＳ偏光成分に分離し、光ビームＬのＰ偏光成分をＺ方向に対して一定の幅を持った比較的太い２本の平行な光ビームＬ１、Ｌ２に分ける。そして、レンズユニット３４Ｂは、この２本の平行な光ビームＬ１、Ｌ２を薄膜５７と誘電体ブロック５２との界面の測定領域Ｅ１と参照領域Ｅ２に対して全反射角以上の種々の入射角で測定領域Ｅ１と参照領域Ｅ２において収束光状態となるように入射させる。よって、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２に入射する光ビームＬ１、Ｌ２は、誘電体ブロック５２と薄膜５７との界面において種々の反射角で全反射される。この全反射された光ビームＬ１、Ｌ２は、レンズユニット３６Ａを経てＣＣＤ３６Ｂに結像される。ＣＣＤ３６Ｂは、全反射された２本の光ビームＬ１、Ｌ２を共に受光可能な面積の受光面を有し、当該受光面に、受光する光の光量に応じた数の電子が蓄積される受光部が２次元状に配置されたエリアセンサとされており、各受光部に蓄積された電子を読み出して各受光部毎に蓄積された電子数に相関する相関値として濃度値に変換した、受光面に結像した像を示す画像情報を生成して出力する。

図１２には、本実施の形態に係るバイオセンサー１０の電気系の構成が示されている。

同図に示すように、バイオセンサー１０は、ＣＰＵ７０Ａ、ＲＯＭ７０Ｂ、ＲＡＭ７０Ｃ、ＨＤＤ７０Ｄ等を含んで構成され、装置全体の動作を司る制御部７０と、上記モータ２２Ｂとモータ２４Ａの回転駆動、及び上記第１モータ２７Ｃと第２モータ２８Ｃの回転駆動を制御することにより、分注ヘッド２０のＸ方向及びＺ方向への移動及び分注ヘッド２０の各分注管２０Ａに取り付けられたピペットチップＣＰへの試料やバッファ液の吸引や排出を制御する分注ヘッド駆動制御部７２と、保持アーム４９Ａを動作及びボールねじ４９Ｂを回転させる不図示のモータの回転駆動を制御することにより、測定チップ搬送機構４９の動作を制御する測定チップ搬送制御部７４と、ＣＣＤ３６Ｂの撮像動作の制御するＣＣＤ制御部７６と、光源３４Ａへの電力供給を制御することにより、光源３４Ａの点灯を制御する点灯制御部７８と、を備えている。

制御部７０には、分注ヘッド駆動制御部７２、測定チップ搬送制御部７４、ＣＣＤ制御部７６、点灯制御部７８、ディスプレイ１４、及び入力部１６が接続されている。

従って、制御部７０は、分注ヘッド駆動制御部７２を介した分注ヘッド２０の移動及びピペットチップＣＰへの試料やバッファ液の吸引や排出の制御と、測定チップ搬送制御部７４を介した測定チップ５０の搬送の制御と、ＣＣＤ制御部７６を介したＣＣＤ３６Ｂの撮像動作の制御と、点灯制御部７８を介して光源３４Ａの点灯を制御と、ディスプレイ１４への操作画面、各種メッセージ等の各種情報の表示の制御と、を各々行うことができる。また、制御部７０は、入力部１６に対する操作内容を把握することができる。

制御部７０では、ＣＣＤ制御部７６を介して入力された画像情報に基づいて所定の処理を行なって、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２での屈折率変化データを導出する。

この屈折率変化データは、測定チップ５０に試料及びバッファ液を個別に供給して光出射部３４から光ビームＬを出射させて測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２に光ビームＬ１、Ｌ２を照射し、測定領域Ｅ１において全反射された光ビームＬ１の暗線が発生した反射角度と参照領域Ｅ２において全反射された光ビームＬ２の暗線が発生した反射角度との角度差に基づいて求められるものである。薄膜５７と誘電体ブロック５２との界面に特定の入射角で入射した光ビームＬ１、Ｌ２は、界面に表面プラズモンを励起させ、これにより、特定の入射角で入射した光ビームＬ１、Ｌ２の反射光の強度が鋭く低下して暗線として観察される。この暗線となる光ビームＬ１、Ｌ２の入射角が全反射減衰角θ_ＳＰであり、バッファ液を測定チップ５０に供給した場合の測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２において検出される全反射減衰角θ_ＳＰの角度差と、試料を測定チップ５０に供給した場合の測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２において検出される全反射減衰角θ_ＳＰの角度差との差が屈折率変化データとなる。

次に、本実施の形態に係るバイオセンサー１０の作用について説明する。

タンパクＴａの特性の測定を行なう場合、制御部７０は、分注ヘッド駆動制御部７２を介して分注ヘッド２０を制御して、測定対象とする測定チップ５０に分注ヘッド２０から所定の濃度のバッファ液と様々な種類のアナライト溶液を交互に供給させる。

また、制御部７０は、測定チップ搬送制御部７４を介して測定チップ搬送機構４９を制御して、所定の測定周期毎に、バッファ液やアナライト溶液が供給された測定チップ５０を上部台３２Ａに搬送して測定対象とする測定流路５５Ａの測定領域Ｅ１及び参照流路５５Ｒの参照領域Ｅ２を各々光ビームＬ１、Ｌ２が入射する位置に配置する。

そして、制御部７０は、点灯制御部７８を制御して光源３４Ａを点灯させ、光出射部３４から光ビームを出射させて測定領域Ｅ１、参照領域Ｅ２の各々に、光ビームＬ１、Ｌ２を各々照射させる。これらの光ビームＬ１、Ｌ２は、測定領域Ｅ１、参照領域Ｅ２で全反射され、発散しながら誘電体ブロック５２のプリズム面を通って外部に出射される。外部に出射された光ビームＬ１、Ｌ２は、レンズユニット３６Ａを経てＣＣＤ３６Ｂの受光面に結像される。

制御部７０は、ＣＣＤ制御部７６を介してＣＣＤ３６Ｂの撮像動作を制御して、ＣＣＤ３６Ｂの受光面に結像した像の撮像を行なわせ、当該像を示す画像情報をＣＣＤ３６Ｂから出力させる。出力された画像情報は、ＣＣＤ制御部７６を介して制御部７０に入力される。

図１３（Ａ）には、画像情報により示される画像の一例が示されている。

同図に示されるように、画像情報により示される画像には、測定領域Ｅ１、参照領域Ｅ２で全反射された２本の光ビームＬ１、Ｌ２の像が含まれている。このため、画像情報により示される画像の光ビームＬ１の像が含まれる領域Ａの画像及び光ビームＬ２の像が含まれる領域Ｂの画像に対してそれぞれ畳み込み演算を行なって光ビームＬ１、Ｌ２の１次元の光強度分布を示す分布情報をそれぞれ導出する。

図１３（Ｂ）には、領域Ｂの画像に対して畳み込み演算を行なって導出された分布情報により示される光ビームＬ２の１次元の光強度分布が示されている。なお、図１３（Ｂ）では、横軸が反射角度方向を示しており、横軸の各位置が反射角度に対応している。

図１４は、制御部７０により実行される角度差情報生成処理の流れを示すフローチャートである。以下、同図を参照して、本実施の形態に係る角度差情報生成処理について説明する。

まず、ステップ１００では、画像情報により示される画像の光ビームＬ１の像が含まれる領域Ａの画像及び光ビームＬ２の像が含まれる領域Ｂ（図１３（Ａ））の画像に対してそれぞれ畳み込み演算を行い、光ビームＬ１、Ｌ２の１次元の光強度分布を示す分布情報をそれぞれ導出する（図１３（Ｂ））。

次のステップ１０２では、導出した各分布情報により示される光強度分布からそれぞれ暗線位置の検出を行うことにより、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２で全反射された光ビームの光強度分布から暗線が発生した反射角度を各々検出する。

ここで、暗線位置の検出について図１５を参照して説明する。まず、同図（Ａ）に示される分布情報により示される光強度分布に対して平滑化処理を行い、平滑化された強度分布を求める（図１５（Ｂ））。次に、分布情報により示される光強度分布から平滑化した光強度分布を減算して差分強度分布を導出する（図１５（Ｃ））。そして、導出した差分強度分布により示される各強度に所定の閾値を加算する（図１５（Ｄ））。最後に、閾値を加算した差分強度分布において強度がゼロ以下となる領域を特定し（図１５（Ｆ））、強度がゼロ以下となる領域の面積の重心位置を求めることにより、暗線位置を検出する。

また、ステップ１０４（図１４参照）では、供給した溶液の影響による暗線が発生した反射角度を補正すべく、測定領域Ｅ１において暗線が発生した反射角度から参照領域Ｅ２において暗線が発生した反射角度を減算し、減算後の反射角度の角度差を示す角度差情報をＨＤＤ７０Ｄに記憶して、その後に本角度差情報生成処理を終了する。

これにより、ＨＤＤ７０Ｄには、測定対象とする測定チップ５０に分注ヘッド２０から所定の濃度のバッファ液と様々な種類のアナライト溶液とを交互に個別に供給した場合の所定の測定周期毎に導出された角度差情報が記憶される。

ここで、図１６は、角度差情報生成処理によりＨＤＤ７０Ｄに記憶された角度差情報を、横軸を時間、縦軸を角度差として表したグラフが示されている。同図に示されるように、液体流路５５内の液体をバッファ液又はアナライト溶液に置換するタイミング（以下、液置換タイミングＤとする。）で、ノイズが発生している。このノイズは、ピペットチップＣＰが挿入されることにより測定スティック５０が一時的に傾いたり、液体流路５５内の溶液が不安定になったりすることに起因するものである。したがって、このノイズにより、液置換タイミングＤを把握することができる。

制御部７０では、ユーザにより入力部１６を介して測定チップ５０の結合量を指示する所定の操作が行なわれると、結合量導出処理を実行する。

図１７は、制御部７０により実行される結合量導出処理の流れを示すフローチャートである。以下、同図を参照して、本実施の形態に係る結合量導出処理について説明する。

まず、ステップ１４０では、処理対象とされた測定チップ５０の角度差情報をそれぞれＨＤＤ７０Ｄから読み出し、その後にステップ１４２に移行する。

ステップ１４２（図１６参照）では、ステップ１４０で読み出した全ての期間のデータから、上述したノイズを検出することにより液置換タイミングＤを特定し、その後にステップ１４４に移行する。

ステップ１４４では、特定した液置換タイミングＤに基づいて、バッファ液を供給した場合の角度差の平均値、及びアナライト溶液を供給した場合の角度差の平均値（平均角度差Ｆ)を、液体を置換した回数分だけ導出する。

ここで、図１８は、上記ＨＤＤ７０Ｄに記憶された角度差情報の一部を抜粋して模式的に示すグラフである。なお、同図に示すバッファ１〜バッファ３は、何れも同じ濃度のバッファ液が送液された期間を示しているが、それぞれの以前に送液されたアナライト溶液の影響により、測定値及び測定値に基づいて導出される角度差が異なるので、区別するために数字を付して示す。

また、同図に示されるように、角度差は、液体を供給すると徐々に変化していく。これは、送液した液体とタンパクＴａとの反応が進むにつれて、タンパクＴａの膜厚が徐々に変化するためである。したがって、次の液置換タイミングＤの直前の角度差が最も液体とタンパクＴａとの反応量に応じた値となっていることになる。

このため、本実施の形態では、平均角度差Ｆ_Ｘを導出する際に、液置換タイミングＤ直前の所定期間Ｅ（例えば、１０秒）の角度差を平均している。

次のステップ１４６では、各アナライト溶液の平均角度差Ｆ_Ｘと、その直前のバッファ液の平均角度差Ｆ_Ｙとの差分を各アナライト溶液の結合量Ｇ_Ｘとして導出し、その後に本結合量導出処理を終了する。

すなわち、図１８に示す例では、アナライト溶液Ａの平均角度差Ｆ_Ａは、アナライト溶液Ａがバッファ液２に置換される液置換タイミングＤ２の直前の所定期間Ｅの角度差の平均値である。また、アナライト溶液Ａの直前のバッファ液１の平均角度差Ｆ_１は、バッファ液１がアナライト溶液Ａに置換される液置換タイミングＤ１の直前の所定期間Ｅの角度差の平均値である。そして、平均角度差Ｆ_Ａと平均角度差Ｆ_１との差分が、アナライト溶液Ａの結合量Ｇ_Ａである。このようにして、全てのアナライト溶液についての結合量Ｇを導出する。

なお、結合量としては、本結合量導出処理により得られた結合量Ｇをそのまま用いても表してもよいが、当該結合量Ｇを用いて演算を行なって、更に他の基準で設定された結合量に換算するようにしてもよい。

このようにして導出された結合量Ｇは、導出結果としてディスプレイ１４の表示領域１４Ａに表示される。

図１９は、表示領域１４Ａに各アナライトの結合量Ｇを表すグラフ８０が、図１６に示される角度差情報を表すグラフ８２と共に表示された状態の一例を示す模式図である。同図に示されるように、本実施の形態では、角度差情報と角度差情報に基づいて導出した結合量とを同時に表示するので、角度差情報と結合量とを比較することにより、導出された結合量の信頼性が容易に判断できる。

すなわち、結合量の多いアナライト試料の後に流す試料については、前回の試料による結合が十分に解離されていない可能性が多く、この解離が十分か否かについては、角度差情報を参照することにより判断することができる。

図２０は、結合量Ｇを表すグラフ８０の拡大図が示されている。同図では、横軸がアナライト種類を、縦軸は結合量Ｇを、それぞれ示している。また、基準ラインＬ１は、結合量「０」を示すラインであり、当該基準ラインＬ１と各アナライト溶液のタンパクＴａとの結合量Ｇとを示すことにより、複数のアナライト溶液間での結合量の比較を容易に行うことができる。

さらに、グラフ８０には、閾値ラインＬ２も表示されるようになっている。当該閾値ラインＬ２は、ユーザの入力部１６を介した操作により上下に移動可能に表示されており、当該上下の移動により、結合量Ｇが当該閾値ラインＬ２以上の試料がどれであるかを判断できる。

また、本実施の形態では、ユーザの入力部１６を介した操作により、特定のアナライト試料の結合量Ｇを選択可能に構成されており、制御部７０において、ユーザにより選択された結合量Ｇをマーキングする。なお、同図では、制御部７０により、マーキングされた結合量Ｇを棒グラフの色を異ならせることによりユーザに報知する表示を行なう形態について示した。

図２１には、ユーザの入力部１６を介した所定の操作に応じて制御部７０により表示領域１４Ａに表示される結合量Ｇの分布状態を示すグラフ８４が示されている。同図に示されるように、結合量Ｇを横軸に、アナライト数を縦軸にして表示している。また、同図においても、上記グラフ８０と同様に、基準ラインＬ１及び閾値ラインＬ２を表示している。

同図に示されるように、一般的には、結合量Ｇが基準ラインＬ１付近のアナライトが最も多い。これは、殆どのアナライト試料がタンパクＴａと反応していないことを示している。

また、閾値ラインＬ２は、上記グラフ８０の閾値ラインＬ２と同様に、ユーザによる入力部１６を介した操作により表示位置が変更可能に構成されており、制御部７０では、ユーザによる指示入力に応じて当該閾値ラインＬ２を変更することにより、所望の結合量Ｇ以上の反応をしたアナライト試料を抽出することができる。

また、本実施の形態では、このようにして抽出されたアナライト試料の種類、角度差情報及び結合量Ｇ等の情報を示すデータを、制御部７０により、新規ファイルとして保存することにより、不要なデータを省いた有効な情報だけを含むデータを生成することができる。

さらに、図２２に示されるように、グラフ８０において、所望のアナライト試料又はその結合量Ｇを選択すると、制御部７０により、グラフ８２のうち、選択されたアナライト試料又は選択された結合量に対応するアナライト試料を送液した前後の角度差情報を含む部位を拡大表示する。

なお、同図に示されるように、選択された資料のデータがどの部位であるかを示す矢印やメッセージ８８を表示することが好ましい。

以上説明したように本実施の形態によれば、光透過性を有する誘電体ブロック５２の表面に薄膜５７が形成され、薄膜５７上の測定領域に測定対象とするタンパクＴａが付着され、薄膜５７上に検体物質の特性の測定に用いる複数種類のアナライト溶液及び測定の基準となるバッファ液の何れかを所定期間毎に交互に薄膜５７上に供給すると共に、薄膜５７上の測定領域に対応する位置に、薄膜５７の裏面側から光を照射させ、その反射光を検出して反射光の経時変化を測定する測定動作を実行し、当該測定動作における測定結果、及び当該測定結果に基づいて導出した試料溶液の種類に応じた数の結合量をＨＤＤ７０Ｄに記憶し、ディスプレイ１４の表示領域１４Ａに、一の測定領域に供給された複数種類のアナライト溶液の各々について導出された複数の結合量Ｇを示すグラフ８０を表示するので、複数のアナライト溶液の測定結果の比較や反応結果を表示できる。

なお、上記実施の形態では、結合量Ｇを示すグラフ８０と共に、当該結合量Ｇを導出するために用いた角度差情報を示すグラフ８２を並べて表示しているので、結合量と角度差情報とを容易に比較することができ、反応量の信頼度を判断しやすくなる。

また、上記実施の形態では、結合量Ｇの閾値を示す閾値ラインＬ２を表示するので、特定の閾値以上の結合量のアナライト溶液を容易に把握することができる。また、入力部１６を介した指示入力により、閾値ラインＬ２の表示位置を変更することができるので、反応結果に応じて閾値の設定が容易に変更できる。さらに、閾値以上の結合量のアナライト溶液に関する情報を抽出してＨＤＤ７０Ｄに記憶するので、有効なアナライト溶液に関する情報だけを取り扱うことができるようになる。

また、上記実施の形態では、アナライト溶液又は結合量が選択された場合に、選択されたアナライト溶液又は選択された結合量のアナライト溶液を供給したとき及びその前後の角度差情報を抜き出したグラフ８６を表示するので、反応量の信頼性の判断が容易になる。

また、上記実施の形態では、特定のアナライト溶液の結合量について、フラグを立てることができるだけでなく、フラグが立てられたことを表示するので、結合量の識別や解析を迅速に行なうことができる。

また、上記実施の形態では、測定チップ５０に試料及びバッファ液をそれぞれ供給した際の測定領域Ｅ１での暗線位置の差分と参照領域Ｅ２での暗線位置の差分を測定する場合について説明したが、本発明はこれに限定されるものではなく、例えば、暗線が発生した反射角度を求めるものとしてもよい。この場合は、ＲＯＭ７０ＢやＨＤＤ７０Ｄなどにイメージセンサの各受光部で受光される光線の反射角度を示す受光反射角度情報を予め記憶させておき、当該受光反射角度情報に基づいて、測定された暗線の位置に対応する反射角度を導出するものとしてもよい。また、イメージセンサに入射した光線の反射角度を導出するものとしてもよい。

その他、上記実施の形態の全反射減衰を利用する他のバイオセンサーとしては、漏洩モード検出器をあげることができる。漏洩モードセンサは、誘電体と、この上に順に層設されたクラッド層と光導波層とによって構成された薄膜とからなり、この薄膜の一方の面がセンサ面となり、他方の面が光入射面となる。光入射面に全反射条件を満たすように光を入射させると、その一部が前記クラッド層を透過して前記光導波層に取り込まれる。そして、この光導波層において、導波モードが励起されると、前記光入射面における反射光が大きく減衰する。導波モードが励起される入射角は、表面プラズモン共鳴角と同様に、センサ面上の媒質の屈折率に応じて変化する。この反射光の減衰を検出することにより、前記センサ面上の反応を測定することができる。

なお、上記実施の形態では、イメージセンサとして、２次元状の受光面を有するエリアセンサを用いた場合にいて説明したが、本発明はこれに限定されるものではなく、受光部が、位置の測定方向に沿って配置されていればよく、ラインセンサを用いてもよい。

その他、上記実施の形態で説明した測定装置の構成（図１〜図１２参照）は一例であり、本発明の主旨を逸脱しない範囲内において適宜変更可能であることは言うまでもない。

また、上記実施の形態で説明した角度差情報生成処理（図１４参照）と結合量導出処理（図１７参照）の処理の流れも一例であり、本発明の主旨を逸脱しない範囲内において適宜変更可能であることは言うまでもない。

実施の形態に係るバイオセンサー全体の斜視図である。実施の形態に係るバイオセンサーの内部の斜視図である。実施の形態に係るバイオセンサーの内部の上面図である。実施の形態に係るバイオセンサーの内部の側面図である。実施の形態に係る測定チップの斜視図である。実施の形態に係る測定チップの分解斜視図である。実施の形態に係る測定チップの測定領域及び参照領域へ光ビームが入射している状態を示す図である。実施の形態に係る測定チップの流路部材を下側からみた図である。実施の形態に係るバイオセンサーの分注ヘッドの鉛直駆動機構を示す斜視図である。実施形態に係るバイオセンサーの液体吸排部の概略構成図である。実施の形態に係るバイオセンサーの光学測定部付近の概略図である。実施の形態に係るバイオセンサーの電気系の構成を示すブロック図である。（Ａ）は画像情報により示される２本の光ビームの像を含んだ画像の一例を示す図であり、（Ｂ）は光ビームの光強度分布の一例を示すグラフである。実施の形態に係る角度差情報生成処理の流れを示すフローチャートである。（Ａ）〜（Ｅ）は暗線を検出する際の流れを示す図である。実施の形態に係る角度差情報生成処理により生成された角度差情報の一例を示すグラフである。実施の形態に係る結合量導出処理の流れを示すフローチャートである。実施の形態に係る結合量の導出についての説明図である。実施の形態に係るディスプレイの表示領域に、結合量の導出結果を示すグラフ及び角度差情報を示すグラフが表示された状態の一例を示す模式図である。図１９に示す結合量の導出結果を示すグラフの一例を示す拡大説明図である。実施の形態に係るディスプレイの表示領域に表示される結合量の分布を示すグラフの一例を示す説明図である。実施の形態に係るディスプレイの表示領域に表示される角度差情報の抜き出し拡大グラフの一例を示す説明図である。

符号の説明

１０バイオセンサー
１４ディスプレイ（表示装置）
１６入力部（入力手段）
２０分注ヘッド（供給手段）
３０測定部（検出手段）
３６ＣＣＤ（検出手段）
５２誘電体ブロック（光透過性部材）
７０制御部（測定動作実行手段、導出手段、記憶制御手段、表示制御手段）
７０ＢＲＯＭ（記憶媒体）
７０ＤＨＤＤ（記憶媒体）

Claims

光透過性を有し、表面に薄膜層が形成されると共に、当該薄膜層上の測定領域に測定対象とする検体物質を付着可能な光透過性部材と、
前記薄膜層上に前記検体物質の特性の測定に用いる複数種類の試料溶液及び測定の基準となる所定の基準溶液の何れかを選択的に供給する供給手段と、
前記薄膜層上の前記測定領域に対応する位置に、前記薄膜の裏面側から光を照射させると共に、反射光を検出する検出手段と、
前記供給手段により前記複数種類の試料溶液及び前記基準溶液を所定期間毎に交互に前記薄膜層上に供給すると共に、前記検出手段により前記反射光の経時変化を検出する測定動作を実行する測定動作実行手段と、
前記測定動作による測定結果に基づいて、前記複数種類の試料溶液の各々と前記検体物質との反応量を導出する導出手段と、
前記測定動作実行手段による測定動作における測定結果、及び前記導出手段による導出結果を記憶媒体に記憶する記憶制御手段と、
画像を表示可能な表示装置の表示領域に、一の前記測定領域に供給された複数種類の試料溶液の各々について前記導出手段により導出された複数の反応量を示す画像を表示する表示制御手段と、
を備えた測定装置。
前記表示制御手段は、前記一の測定領域の前記複数の反応量を示す画像と共に、当該複数の反応量を導出するために用いた測定結果を示す画像を並べて表示する請求項１記載の測定装置。
前記表示制御手段に対する表示内容を変更する変更指示を入力するための入力手段をさらに備え、
前記表示制御手段は、前記複数の反応量を示す画像に重ねて前記反応量の閾値を示す画像を表示すると共に、前記入力手段を介して前記閾値を示す画像の表示位置の変更指示が入力された場合に、前記閾値を示す画像の表示位置を変更し、
前記記憶制御手段は、前記閾値を示す画像の表示位置に応じて、当該閾値以上の反応量の試料溶液に関する情報を抽出して前記記憶媒体に記憶する
請求項１又は請求項２記載の測定装置。
前記表示制御手段は、前記入力手段により特定の試料溶液又は特定の試料溶液の反応量が選択された場合に、選択された試料溶液又は選択された反応量の試料溶液を前記供給手段により供給したとき及びその前後の測定結果を抜き出して表示する
請求項３記載の測定装置。
前記表示制御手段は、前記入力手段により特定の試料溶液の反応量について、フラグを立てる指示が入力された場合に、前記複数の反応量を示す画像の該当する反応量を示す部位を他の反応量を示す部位と異なる画像に置き換えて表示し、
前記記憶制御手段は、指示対象とされた試料溶液に関する情報に、フラグを立てる指示が入力されたことを示す情報を追加するように書き換える
請求項３又は請求項４記載の測定装置。