JP2008200499A - 過形成プラーク予防用ステント - Google Patents

Abstract

【課題】血管壁の再狭窄を予防するステントを提供する。
【解決手段】多層の編組骨格は、カバー層を一切有さず、編織された生体適合性の金属ワイヤからなり格子を形成する複数の安定化された層を含んでおり、ある層に含まれる複数のワイヤが、隣接する層のうち少なくとも１つの層の格子に組み込まれている。
【選択図】図５

Description

本出願は、織布により被覆されていない管腔内人工器官（一般的に「ステント」と呼ばれる）の新規かつ想起し得ない使用に関する。

近年、管腔内人工器官の移植が、動脈瘤、アテローム性動脈硬化などの治療用として認可された技術となっている。

しかしながら、1つの重要な問題、すなわち再狭窄の問題は、未だに解決されていない。狭心症及び心筋梗塞の原因となる病態には、動脈硬化による冠動脈の狭窄及び血栓がある。そこで、動脈硬化による狭窄を拡張させる冠動脈インターベンション(PCI、バルーン拡張法及びステント拡張法)が、有用な治療法として世界中で頻用されている。しかしながら、高い率の「再狭窄」、即ち一度拡張させた冠動脈の狭窄の再発が、医学上問題となっている。再狭窄による再発性心虚血は、再発性狭心症及び心筋梗塞を高頻度で引き起こし、また、PCIの再手術又は冠動脈バイパス手術を必要とする症例も少なくない。

ステントを設置すると、血管壁に沿ったプラーク増殖によって引き起こされる問題は、一時的に解消される。しかしながら、ステントが一旦設置されると、通常、プラークは、ステントを突き貫け、またステント周辺で再び増殖し始める。したがって、暫くしてから再手術を行い、血管の直径を元に戻すことが一般的な方法となっている。

その結果、巨額の費用が、抗増殖性の層(特許文献１)又は抗増殖薬(例えば、タキソール)のいずれかとステントとを組み合わせるために、大抵は無駄に使われてきた。臨床試験によって、このようなアプローチは、患者にとって有害となり得ることが実証された。

ステントを再狭窄阻害剤で被覆することによって調製された薬剤溶出性ステントが、改善された方法として最近注目されている。このような被覆されたステントを適用することにより、長時間にわたり、再狭窄の阻害因子を病変部位にもたらすことが期待される。

しかしながら、それらは、亜急性期の血栓症による死亡例、過敏症(例えば、痛み、湿疹及び血圧変動)、持続性慢性炎症、内皮再生/血管修復反応の遅延といったようないくつかの欠点があり、これらは十分には改善されていない。

これまでに、内皮細胞の増殖を促進する物質で被覆されたステントを開発することにより、再狭窄を予防する試みがなされてきた。

特許文献２は、内皮細胞の増殖を促進する抗体を含むポリマーで被覆されたステントを開示している。内皮細胞は、移植前に被覆されたステントに加えられるか、又は移植後にステント上で成長させることができる。内皮細胞は、遺伝的に改変し得る。抗体は、分子を連結させることによりポリマー層につなぐことができる。

特許文献３及び４はいずれも、その使用によりステントを被覆して再狭窄を予防することができる遺伝子改変した内皮細胞を開示している。

様々な薬剤及び細胞因子が、再狭窄を治療する上で示唆されてきた。例えば、特許文献５は、リパマイシンによる再狭窄の治療に関する。特許文献６は、パクリタキセルを包含するハイブリッド被覆を備えたステントを開示している。

特許文献７は、ステントの内部表面に沿って均一な内皮細胞ライニングを設けることにより、再狭窄を防止するステントを開示している。該ステントは、動脈内にステントを設置する前に、ポリウレタンで包まれた層で被覆される。該表面を改良してポリマーの親水性を強化し、ステントの内壁上での内皮細胞による均一な層の形成を助けることができる。

しかしながら、これらの方法では、内皮細胞１が平滑筋2とは離れた状態で調製又は形成されるので、血管壁3において平滑筋2による内皮細胞1の所望の補強がなければ、血管壁3の実際上の機能は期待できない。これは、上記のとおり、血管病変を予防する上で非常に重要である（図１参照）。

それゆえに、再狭窄を予防する新規の治療方法が期待されているが、未だに確立された方法は見つかっていない。

そこで、当技術分野では、損傷し、弱体化し、又は老化した血管壁3の表面上で、内皮細胞層1の再生を促進するデバイスが求められている。

ステントの機械的特性は、本質的にはその骨格の構造により決定される。特許文献８に記載された平面的な編組体から成る骨格のような様々な種類の骨格が存在するが、現在、最も好適な骨格は、例えば、特にDidcottにより特許文献９又は１０に記載されているような円筒状に編組された骨格である。

この種類の骨格は、挿入のために圧縮することが容易であり、押しつぶしに対して十分に耐えることができ、また、血管の柔軟性と適合する相対的柔軟性を保持している。それ故、該構造は、治療すべき硬化した動脈の曲りくねった経路にも順応する。

金属ワイヤと織布とを組み合わせる試みが、特にThompson (特許文献１１)によって、なされてきた。しかしながら、得られた結果は、納得のいくものではなかった。すなわち、金属フィラメントは、構造が変形し、また螺旋状経路に沿って織布繊維の脱離や隙間を生じる。これらの繊維は、拍動の影響の下、血流によって生じるストレスに曝されており、金属フィラメント（その弾性率及び直径は、より大きい）に対する摩擦により急速な侵食疲労にさらされる。さらに、Thompsonは、彼の管腔内人工器官に１又は２つの不浸透性層で覆われた金属(「構造」)フィラメントのみからなる骨格を使用することを示唆している。この示唆は、単なる理論上のものに過ぎない。事実、Thompsonが示唆するように、熱処理により焼き入れされた後に、長持ちする金属フィラメントを編組することは不可能であることが試験的に証明されている。それ故、前記管腔内人工器官は、脆いか又は少なくとも不安定である。さらに、特許文献１１で基本として記載されている特性は、管腔内人工器官が不透過性でなければならないということである。

最近の臨床研究に基づく結果によれば、腹部大動脈の動脈瘤の場合、圧力波の70％が管腔内人工器官を介して動脈瘤の壁面に伝わることが示されている（非特許文献１）。これらの知見は驚くべきものではない。なぜなら、血流力学が示唆するところによれば、壁面が薄い場合には血液を輸送するのに必要とされる仕事量が増大するからである。また、血管が大きすぎると血液の量が必要以上に増えてしまうということも知られている。これらの因子が動脈瘤を促進する。

浅大腿動脈及び膝窩動脈の場合、三次元方向での四肢の動きの中で、それらが多平面内で動くということも考慮する必要がある。したがって、これらの動脈は、圧縮及び回転するだけでなく、動きに応じて縮んだり、伸長したりもする。こういった要素はいずれも、長期間ステントを使用する上で悪影響を及ぼすことが知られている。

上記事実は、より安定で、かつより頑丈な構造が開発されなければならないことを示している。上記を考慮して行った初期の研究により、潜在性のある遥かに重要な分野が研究者らに軽視されていたことが明らかとなった。すなわち、動脈瘤のような特殊な症例だけでなく、一般的な症例の血管におけるステントの血流力学への影響が無視されていたのである。その結果、先願である特許文献１２で開示された特殊なステントの使用に特許が付与された。

上記ステントは本質的には動脈瘤を除去するものであったが、臨床試験で全く予想外の特性が明らかになった。すなわち、同一構造のステントを全く異なる技術分野に応用できることを見出したのである。
国際公開第94/24961号 米国特許出願公開第2002/0049495号 米国特許出願公開第2002/0102560号 米国特許第5957972号 米国特許第5516781号 米国特許第6231600号 米国特許出願公開第2004/0225346号 国際公開第99/55256号 英国特許第1205743号 米国特許第5061275号 米国特許第5718159号 欧州特許出願公開第1357867号 Communication at the 27th Global Vascular Endovascular Issues Techniques HorizonsTM 2000年11月16〜19日, page V 5.1）

発明の概要
本発明の対象は、血管壁の再狭窄を予防する管腔内人工器官の製造のための多層の編組骨格からなるステントの使用に関する。

本発明の対象は、血管壁の再狭窄を予防するステントの製造のための、管状多層編組体（骨格）の使用に関する。

さらに、本発明の対象は、血管壁上で内皮細胞薄膜を生じさせるステントの製造のための、管状多層編組体（骨格）の使用に関する。

該骨格は、いかなるカバー層をも有さず、結晶転位のない生体適合性の金属ワイヤからなる複数の安定化層を含んでいる。この安定化層は、編織されて格子を形成しており、ある層に含まれる複数のワイヤが、隣接する層のうち少なくとも１つの層の格子に組み込まれている。

好ましい実施形態によれば、前記層の機械的特性は、多層マットを形成するために、配置時に最外層が血管壁に貼り付けられており、他の層は最外層とは異なり、実質的に円筒状表面に沿って伸びていることである。各種層は、前記マットに沿って流れる血液の血行動態に局所的に作用し、血流は最内層の内面方向に逸らされる。また、各種層は、血管壁にかかる圧力低下を引き起こし、前記血管壁に沿ったプラークの増殖を予想以上に阻害し、また内層に沿って内皮細胞の新たな層が成長するのを促進する。

本発明の多層骨格の主な利点は、該骨格が側壁の血行動態の特性を完全に変えることである。その特殊な構造により、分岐した副血管内の血液流通を妨げることなく、分岐に向かって分かれる血流を層流化して、動脈瘤を誘発し得る渦の形成を防止することができる。

多層ステントは、他の、例えば単一層の編組されたステントよりも物理学的及び機械的に有利である。多層ステントは、半径方向力の増大、より長期間にわたる安定性、及び層の数に起因した動脈及びその病理のタイプに対するより優れた適応性といった利点を有している。

該構造は、単一種の素材（例えば、金属）を使用して強度と均一性を確保することが好ましい。

金属骨格の場合は、ワイヤは、好ましくは次の素材、すなわちPhynox（登録商標）、Elgiloy（登録商標）、チタン及びその合金、ニチノールから選択される。編組する段階の後に、本発明のステントの金属ワイヤを熱処理してそれらを焼入れし、潜在的相転移を付与する（これにより、必要な構造的安定性、硬さ、及びフープ強度をそれらに付与する）。これは、編組する段階の前に熱処理が行われる上記に引用したThompsonのハイブリッドステントとは異なる。

実際、熱処理により焼入れされたワイヤは、いずれも弾力性及び塑性変形性を喪失し、その結果、硬くなることは常識である。それ故、熱処理により焼入れされたワイヤを、上記ハイブリッドステントの場合のように再加工することは全く勧められない。融ける又は燃える織布が存在する場合には、熱処理を事後的に行うことはできない。有利な実施形態によれば、前記骨格が種々の太さのワイヤを含むことである。

ワイヤの太さは25〜200ミクロンの範囲内とすることができる。より太いワイヤを用いる利点は、血管の壁面に対してより良好な保持力をもたらし、該管腔内人工器官が、特に頚部及び膝部において、破壊されることなく、血管が受ける種々のストレスに耐えることができることである。

相互に連結された層の使用はまた、先行技術で解決されていない相関する３つの重要な問題の困難な課題を解決する。すなわち、集合モジュールで作られた、機械的特性又は構造の異なる素材からなるワイヤシートを用いる場合、先行技術の管腔内人工器官（主に動脈瘤を意図した人工器官）は、縦方向に移動し、時間が経つにつれて変形し、そして破壊される傾向があることがわかっている。

本発明の対象は、血管壁上で内皮薄膜を生じさせるための本発明の多層ステントにも関する。

さらに、本発明の対象は、血管壁の再狭窄を予防するために使用される本発明の多層ステントに関する。

本発明の対象は、血管壁の修復で使用するための本発明の多層ステントに関する。

逆に、本発明に記載の人工器官においては、異なるプライ（層）のワイヤの機械的特性を、互いに補完しあって、長期間の安定性が確保されるように均衡させることが可能である。

本発明の他の特徴及び利点は、本発明の特定の実施形態に関する添付の図面を参照した以下の記載により、明らかになるであろう。

図１は、血管壁３の横断面の概略図を示す。血管壁３は、外膜４、中膜５及び内膜６からなる。外膜４は、結合組織及び線維芽細胞８から構成され、中膜５は、平滑筋細胞２及び弾性組織７からなり、内膜６は、主として動脈内腔において血流と直接接触する内皮細胞１からなる。

従来の編組骨格９は、単純な編組からなり、それぞれ右螺旋１０と左螺旋１１の、ワイヤからなる２つのプライ１０、１１が交差して単純な編組１２を形成している。

本発明の骨格１３は、多重編組体であり、図示する例においては、プライに相違のない３つの層１４、１５、１６を含んでいる。編組するときに、第１層１４のプライのワイヤ１７のうちの所定の数を第２層１５及び／又は第３層１６のプライと編織して複雑な格子を形成する（これは本図についての説明であるが、層の数がＮ個であれば、編織が第Ｎ層まで及ぶことは言うまでもない）。編組体を形成するために使用されるワイヤは、熱処理を一切行わない。それらは、編組工程で課されるねじりや曲げにも容易に適合する。これらの層は、編組した後に、各層のワイヤの相対的な位置に固定する熱処理によって安定化する。この作業方法は、骨格の特性を調節することについて非常に大きな可能性をもたらす。対象となる器官に応じた種々の「標準品」を可能にするだけでなく、実施においては、編組ピッチ、ワイヤ１７の直径及び種類、編組密度、層１４、１５、１６の数、異なる直径を有するワイヤ１７の数、並びに層同士の編織を変化させることにより、ケース・バイ・ケースで調整することも可能である。

もちろん、このような骨格を具備する管腔内人工器官が既存器具を用いて移植できないとなると、上述したこれらの利点は、全て無意味であろう。しかしながら、本発明の予想外の態様の一つに、金属のみからなる当該多重編組体は、用いるワイヤ１７の数の多さ、一連の層１４、１５、１６の厚さ、及び該構造の複雑さにもかかわらず、従来の骨格９と比べて直径を極めて容易に減じることができるという点がある。複合多層骨格又は、均一な単一層骨格のワイヤ若しくはストランドと異なり、本発明の多層骨格のワイヤ又はストランドは、より効率的方法で空間を占有する傾向がある。おそらくは層が複雑に相互貫入されているためであろう。従って、従来の導入用器具を用いて新規構造を具備するステントを直径の小さな血管内であっても容易に移植することができる。

さらにまた、本発明のステントは、設置後に圧壊の危険を伴わずに非常に大きな直径を（特に大動脈解離用に又は胸部大動脈のケースで）確保することができる。

本発明の構造はまた、異なる直径を有するワイヤ１７により形成される層１４、１５、１６が相乗的に作用することも可能にする。医師（外科医、放射線医及び心臓内科医）により行われた臨床試験によれば、異なる特性を有する２つのステント９を単純に一方の内部にもう一方を入れたところ、結果はまちまちであるか又は不成功に終わった。これに対して、本発明の構造１３は柔軟性を損なうこと無く、圧壊に対する耐性を顕著に増大させる。

さらにまた上記のとおり、多層構造１３は、非常に細い直径のワイヤの使用を可能にする。該ワイヤは、より太い強化用ワイヤと組み合わせて所要の多孔率に調整するように機能できる。

本発明の多層ステントのうち１つの写真及びイメージを、図４及び５に示す。

これらのワイヤを編織すると規則的な空間配置が形成されて、規則的な網目構造が確保される。このポイントの重要性については、以下で論じる。

それらの固有の機械的特性に加えて、適切な技術的処理によりワイヤに付与した特殊な性質をうまく利用することも可能である。

ニチノールワイヤ（例えば国際出願PCT/BE98/00076号に記載されるもの）をうまく利用することによって、移植後に該構造を強化することも可能である。

図６は、古典的なステントとしての役割を果たすのに加え、本発明のステントを危険と考えられている部位（例えば、頚動脈の分岐点）にうまく設置することができることを示している。本発明の骨格によれば、直径が3〜50 mmに及ぶステントを製造することが可能である。それ故、ステント（直径25〜40 mmが好ましい）を鎖骨下動脈及び椎骨動脈と向き合った大動脈弓への設置がより安全かつ容易になる。したがって、頚動脈の上流の塞栓症の問題を、設置の観点から、またより適切には安全の観点から、より容易に回避することが可能となる。さらなる利点については後述する。

多層構造の使用、及び直径が25μm〜200μmの金属ワイヤの使用により、安定かつ有効な構造を実現することが可能になる。

Annals of Biomedical Engineering, Vol. 25, pages 460-469; 1997に記載の研究は、多孔率の幅が非常に正確な範囲内にある単層ステントを移植することにより、対流を拡散流に変換して動脈瘤における血行動態を変えることが理論的に可能であることを示している。拡散流は、嚢部が正常に再吸収されるように動脈瘤の嚢部の圧力を減少させる、。しかしながら、本発明者が行った実験によれば、単なる単層ステントを使用した場合、この方法はほとんど理論上に留まるに過ぎないことが証明された。単層ステントは、動脈瘤を流れる血流に良好な影響を与えるが、血流を効率的に変換するのには十分とはいえない。一方、多層ステントを用いて、ワイヤの数、層の数及びワイヤ間の隙間の大きさを調整することにより、上記の研究に記載の多孔率に匹敵し得る多孔率を有する多層ステントを得ることが可能であり、それによって上記の技術を実用的かつ効率的に応用することが可能になる。

上記のとおり、当該現象によって、動脈瘤の場合だけでなく、より一般的な狭窄した血管でステントを使用する場合にも、予想外の有利な効果が得られることが証明された。この効果は、本発明のステントによって内部が覆われた血管の壁面上で、再狭窄(血小板蓄積)の進行度を事後にインビボ評価を介して確認した際に見出された。その時点では説明できないと思われた効果（骨組の多数の層を形成するワイヤ間の相互摩擦と関係する)によって、驚くべきことに再狭窄がなくなることがわかった。したがって、多層編組体は、予測外のいわゆる「自己清浄」機能(実際は、高度の剪断流機能)を有しており、それによってこの種のステントで期待される新たな用途が広がっている。

「古典的な」内部人工器官を上回る本発明のステントの示す他の利点も注目された。すなわち、動脈瘤は、血管の側副血管の分岐点付近に位置することが多い。この場合、これらの側副血管を閉塞するリスクを冒すことになるので、被覆された内部人工器官の設置は禁忌である。前記現象は、古典的な非被覆型ステントでも頻繁に生じ、血流は何ら問題なく通過し始めるにも関わらず、血小板の蓄積量の増加により急速に閉塞し始める。驚いたことに（図９及び１０を参照されたい)、実験で参照として使用した「古典的な」(すなわち、単層)ステントの被覆率が本発明のステントのワイヤ被覆率と同一であったという事実にも関わらず、本発明のステントを使用した場合には、このような有害な作用は生じなかった。

またここで、予測外の「自己清浄」効果が提唱されはしたものの、この効果が試験を通して持続したので、例えば、複数の層間の摩擦といったような単純な説明では不十分であることは明らかであった。実際、血流に対する三次元ステント壁の効果の徹底的な解析がこの現象の原因を改めて検討する上で必要であった。

分枝における血液循環:
分枝（又は分岐部）は、血液循環ネットワークにおいて様々な身体臓器への血液輸送に重要な役割を果たし、当該臓器が効率的に機能することを可能にする。あらゆる身体部分に十分な血流を確実に供給するために、側枝の角度及び各種動脈幹の直径は、その存在部位によって異なっている。そのため、分枝は、パラメーター（例えば、それらの位置に応じた、幹動脈とそれから分岐した側枝とが作る角度、及びそれらの口径）によって規定される。

円滑な血液循環には、血液循環系の完璧な血管新生が細部に至るまで要求される。例えば、あらゆる箇所、特に分枝及び分枝部の開始点では、血管壁に対する剪断強度を可能な限り小さくして、最小限の労力で血流が流れるようにしなければならない。

動脈と側枝間の分岐は、それらが形成する角度が、分枝の大きさに対して逆比例するときが最良の状態であることが知られている。すなわち、分枝の大きさが小さくなる程、その角度は大きくなる。例えば、主流に殆ど影響を与えないと思われる程小さい直径を有する側枝は全て、常に（腎動脈の場合のように）主血管と約90度の角度を形成する。

分枝の大きさは著しく変化するが直径はほとんど変わらない箇所では、主動脈は、小さな側方分枝角（例えば、大腿深動脈と外腸骨動脈との角度、又は膝窩動脈と頸骨動脈との角度)で枝分かれを形成する。しかしながら、主要な動脈が直径の等しい２つの分枝に分かれている箇所では、これらの分枝は、それらが枝分かれする元となった動脈に対して（すなわち、大動脈分岐部で）２つの等しい角度を形成する。

このように、最小限のエネルギーで、体内のあらゆる箇所に血液循環がもたらされ、それによって必要かつ十分な血液が供給されている。

これらの「幾何学的な」法則による一般的関係があるにもかかわらず、他の要素が干渉して、本系のバランス（例えば、枝分れ部の動脈の形態（形状）、個々の生理機能（機能性）、及び血液流動性）にある種の自然発生的な撹乱が生じる。これらの現象に加え、主−分枝部の血流の一部がその方向を変えて分枝に流れ込むという事実がある。この方向の変化は、入り口部で撹乱を誘発し、この撹乱が結果的に流路開始部の数センチメートルの箇所で血流中の抵抗を増大させる乱流を生じさせる。

血流力学的な観点のみから見れば、乱流が血管中でアテローム性プラークの発生を促進する局所的な再循環領域を作り出していることもよく知られている。

腹部大動脈の分枝におけるドップラー測定を含む臨床試験によって、心収縮期における乱流の存在が証明されている。

例えば、腹腔幹の入り口は、大動脈との広角度に関連した再循環現象の好発部位である。このようなケースは、一般的な腸骨動脈、大動脈の背側から派生する腰椎動脈（４対）、腸管膜動脈及び腎動脈の下部又は上部の分岐部、頚動脈、冠動脈分岐部等のレベルでも起こる。

乱流とは何か？その簡単な説明
既に説明したとおり、分岐開始点での乱流は、血液循環の性質に悪影響を及ぼす。分岐部に向かう粒子の流路変更が運動エネルギーの喪失（いわゆる乱流）を意味することは、直感的に理解できる。血管の直径が小さくなればなるほど、乱流は強力になる。

一般的に言えば、分枝の方に逸脱した血液粒子と比べ、逸脱しなかった粒子は、制約やストレスのパラメーターがより小さい流路、すなわち、レイノルズ(Re)数（Reは、慣性力と放散力との比又は粘性力で定義される無次元数である）がより低いか又は正常である流路に流れる。これらの粒子の流れは次第にその安定性を失い、一方、Re数は、不安定かつ散逸性の（それ故、不可逆性の）乱流系を生じさせ始める臨界Re_critical値に達するまで増加する。

一方、このエネルギー損失は、聴診器でも聞き取れるような心雑音を生じさせる振動の形で現れるようである。

多層ステント及び乱流
理論上のシュミレーション及び動物での試験により、造影剤を注入した後、本発明のステントを移植した前後で、分枝の流れが著しく相違することが示された。この相違は、ステントを設置した後の分枝における、より良好な血流循環によって特徴付けられる。いずれの分枝の大きさであっても、全ての外植片が一ヶ月後も改良された流れを維持することがわかった。

インビボ試験により、本発明で提唱された構造（すなわち、複数の層が一方の層を他方の層の上に重ねられ、さらに相互に貫入している多重構造）が血流を変えるという重要な役目に使用されるステントを提供することが明らかにされる。この現象は、単層ステントの平面的な被覆率（頸部の表面積／網目状の格子で占められた表面積）が両ケースで同一と考えられるという事実にも関わらず、単層ステントを使用した場合には現れないので、この知見は推測的には完全に矛盾している。

この点を明らかにするために、本発明者は、単層ステントと同程度(すなわち、約70〜80％)の多孔性を有するステントを使用した。しかし、本ステントは、動脈瘤に流入するとすぐに形成される渦が生みだす力を減弱させるのに十分な、適切な透過性を得るように異なる三次元配置の孔及び層を用いている。

水に対する透過性は、120 mmHgに相当する圧力下で、標準的な装置を通過する水の量(gr/min.cm²)で定義される(ISO 7189:1998、セクション8.2.2)。今回は、ステントなしでは該値は14,260 gr/min.cm² (100％の多孔性に相当)であり、3 mmのステントでは、12,162±76 gr/min.cm²のオーダーである(85％の多孔性に相当する)。

したがって、前記「多孔性」は、単層ステント(例えば、レーザーで切断された又は編組されたある種の管)の多孔性と、客観的には同一オーダー単位である。

得られた結果を、図７〜１０に示す。

図７は、「自然状態」（故に、いかなるステントもない状態）における場合の主血管３中で開口している側枝19の開口部18で得られた血液速度(矢印によるベクトルで示す)の拡大模式図を示す。重要な渦20が側枝19の中央部付近で観察され、血液速度が分枝壁の一方に向かって増加している。血流障害は、概略図の上部、すなわち「開口部」18から（比較的）離れた箇所でのみ消失している。

図８は、主血管に沿って単層ステント9を設置した場合の同一部位を示す。渦20は、減少しているにも関わらず、血流は、依然として側枝19内の同一距離に沿って乱れたままである。

図９では、単層ステントが不規則な網目を有する二重層ステント13（四角の斑点で表される２つの列15、16で示される）が設置されている。逆流は、ほとんど消失しているが、側枝19の開口部18の上方と下方との間で未だに圧力差が見られる。

図１０も同一部位を示すが、この場合には、重畳された層15、16の網目が規則的なグリッドを得るように整列している。この図を図７と比較すると、相違点が非常に多い。すなわち、非常に速い血流を示す矢印は、血流が層流化されているという事実を示す証拠として整列しており、また渦20は、完全に消失している。

この効果は、分岐開始点でエネルギーを生み出す乱流が、非常に多くの相互に打ち消しあうミクロ乱流（このレベルの乱流は採るに足らない）に変換されているということによって説明される。これが、分枝の入り口における圧力低下をもたらし、結果的に速度を増加させる。さらに、本発明のステントを他のステントよりも効果的にしているものが、各種層の網目を空間内に分布させる方法にあることに疑う余地はない。別の言い方をすれば、三次元配置の改変は、血流力学的に変化させるステントの有効性、結果的に、動脈瘤を形成又は縮小する能力を表す。よって、経時的にだけでなく空間的に層の安定構造を維持することができる編組工程を使用することが重要である。

時間が経過するにつれて、この効果が消失するのか又は安定的に残るのかを疑問に思うであろう。ここでもまたインビボ試験は、驚くべき良好な結果をもたらす。

興味深いことに、透過性の持続は、多層ステントが古典的なステントとは異なり、側枝の流入部分において内膜で覆われていないという事実と関係している(図11参照：壁部に抗する流れ)。

この予期しない血流の態様を十分に理解するために、本発明者らは、LBM法(格子ボルツマン法)及び分子モデルを用いて、分枝の前に配置したステントを用いて様々な構造をシュミレーションした。その結果、動物モデルで観察されたことを確認した。

図１１は、本発明の多層ステントを移植して一ヶ月後のブタの側枝19の開口部18の写真を示している。

側壁流に対する多層ステントの効果及び側枝内の血流との関係
ステントの動物試験では、一ヶ月後に二重の現象が観察された。

A)主血管の壁は、ステントの最外層と緩やかに一体化して、内皮細胞薄膜21で透過性の単線維状バリアを、その表面上に徐々に形成させる(図12参照)。これは、ステントワイヤが成長段階で更なる組織形成を誘発することなく、血管壁３の一部となること（当分野の全ての研究者にとって理想である）を意味する。

B)側枝19の開口部18の前に内皮細胞薄膜21は一切存在しないので、開口部18が閉塞されることも一切ない。

このような観察所見は、以下の計算流体力学(CFD)法及び格子ボルツマン法(LBM)で行われた血液力学的解析の結果と一致している(図13参照)。これらの理論解析によって、壁部3に沿って伸びているステント層15及び16間の隙間の存在が、関与する血液成分において、内膜増殖を減少させるのに有益な原動力（剪断流のレベルの）をもたらすことが実証されている。さらに、血流の層流化は、側枝19の開口部18におけるそれぞれの層（15、16）での圧力低下に関連しており、第２の効果として、血流を促進してステント層の閉塞を阻止する。

対照的に、古典的な単層ステント9を用いて行った試験(図8参照)では、壁部と血流との間に明らかに相互作用が見られた。これは、すなわち間違った食習慣ををもつ患者において過形成及び再狭窄の発生を促進し得る要因となる。

臨床症状及び多層ステント
（分枝における乱流）
病変部では、血流力学的な現象(乱流域)が重要な役割を果たしていることが多い。したがって、狭窄を治療する場合、より良好な血液循環を確保するために、本発明のステントが分枝を適切に被覆することを確認することが、逆説的に推奨される。これは、当業者にとって最大の逆説的な結論である。

上記(A)に記載した現象から、現在のステントや管腔内人工器官で最も問題となる欠点であったプラークの成長を阻害する化学物質でステントを被覆することは、もはや必要ない。

（脳の穿孔部の透過性）
既に上述したとおり、公知の種のステント(レーザーカットタイプのステントを含む)はいずれも、分岐開始点における乱流を完全には除去できないが、幅の広いグリッド素子が穿孔部(1-2 mm)の直前に正確に設置され、それ故、穿孔部が塞がれてしまうこともある。このような閉塞は、脳の一又は複数の生存部分に悲惨な機能不全をもたらすかもしれない。

その特有の概念のおかげで、本発明の多層ステントは、２つの不可欠な要件、すなわち、穿孔部内で効率的な流れを確保することと穿孔部が閉塞されるのを回避することを満たす。多層ステントのワイヤは、円形断面からなり、最小の接触表面を確保しており、かつ40〜50μmの範囲で変化する。たとえワイヤが分岐開始点に位置していても、血流は層流化されると同時にその周囲を流れ続けることができる（これについては、後述する）。こうして、円滑な血液循環及び種々の分枝内へのより良好な輸送が確保される。

狭窄症例における壁部での内膜過形成
図１３は、動脈壁3と接触する本発明のステントの外層16が、動脈の中央部に向かう血流の大部分を逸らすことを示している。これによって、動脈壁3との接触強度(摩擦)が低減される。その後、逸らされて加速された血流は、ステントの内層15に到達するが、この内層は影響を受けず最も強力な剪断作用を支持する。血管壁に近接して残存する血流のほんの一部は、低下した流動性を示す。この流れによって運ばれる血液粒子は、既に上述したように(図１２参照)、血管壁に沿って延びる滑層内皮細胞1で覆われ、ステントの外層16を被覆する複数の単線維層21を速やかに形成する。

この内皮細胞薄膜21の役割は、脂肪線条の発生を防止するので、非常に重要である。すなわち、いくつかの研究から、脂肪線条がこれらの線条中で内皮層１に影響を及ぼす中間病変の発症前に生じることがわかっている。脂肪線条は、血管壁3での破裂を引き起こし、それ故に中膜5の平滑筋細胞２を末梢血に曝すこととなる。よって、線維質プラークの量が増加すると、動脈内腔が閉塞され血流が妨げられる。血小板、リンパ球及び単球は、これらの細胞に付着し、増殖因子（例えば、筋細胞2の増殖を刺激し、プラークの発生に寄与するPDGF）を放出する(図１参照)。

ステントが設置される動脈は、通常、傷ついた血管であり、厚くて、かつ堅いアテローム性のプラークを伴っているので、本発明の多層ステントの特性を強調しておくことが重要である。すなわち、ステントの設置後すぐに、血流及びプラーク間のバリアが形成されるので、不可避的に徐々に血管内腔を閉塞させるプラークの肥厚プロセスを止めることができる。したがって、ステントの設置によって動脈壁の真の生理学的修復が得られるが、これは、ステントの設置が不可避的に血管壁に損傷を引き起こすと考える当業者にとって完全に矛盾しているように思われる。

動脈瘤に対する別の効果：生理学的な治癒
動脈瘤が嚢状又は紡錘状である場合には、多層ステントの作用が異なることも判明した。嚢状の動脈瘤では、ステントは、嚢部内の全体的な血流を変えることにより内部の血行動態を変化させる。本発明者が行った複数の実験では、動脈瘤の頸部の大きさに関わらず、ステントは、完全血栓症を誘発することが観察された。

理論上の及び臨床的な試験を行うことによって、側管(動脈瘤嚢部の片側に生じた側管)を有する紡錘状の動脈瘤では、多層ステントの作用が異なることがわかった。多層ステントの存在によって、血流は、（再循環域を伴う）非常に無秩序な動きから、分枝のない領域で嚢部に沿って、より規則的な血流又は層流化された血流になる。インビボで行った試験では、層流が病変壁部を再構築することが示されている。さらに、層流化された流れが側管19に送り続けられ、それが動脈瘤の嚢部内にある種の減圧状態を作り出し、それによって前記嚢部を縮小させるという全く予想外の効果が観察されている。

既に実証したように、本発明の１つである多層ステントは、特に血栓症のリスクの高い患者（例えば、糖尿病患者）の動脈瘤に有効な治療を提供する。

図１は、血管壁の横断面の概略図である。 図２は、従来の編組ステント骨格の側面図である。 図３は、本発明の多層ステント骨格の概略を示す模式図である。 図４は、本発明の２つの層を有する８mmステントの写真である。 図５は、本発明の多層ステントの三次元図である。 図６は、頚動脈における本発明のステントの使用を示す模式図である。 図７は、様々な状況下での側副動脈内の血流を示す拡大模式図である。 図８は、様々な状況下での側副動脈内の血流を示す拡大模式図である。 図９は、様々な状況下での側副動脈内の血流を示す拡大模式図である。 図１０は、様々な状況下での側副動脈内の血流を示す拡大模式図である。 図１１は、本発明のステントをin vivoに設置した後の、血管の実際の写真である。該ステントは、血管の側管18の前に移植された。 図１２は、本発明の多層ステントを有する動脈血管、及びステントによって生じた新たな内皮細胞薄膜21の拡大模式図の概略である。 図１３は、本発明の多層ステントで被覆された動脈壁に沿った血流の拡大模式図である。

Claims (14)

1. 血管壁の再狭窄を予防する管腔内人工器官を製造するための多層の編組骨格の使用であって、該骨格はカバー層を一切有さず、編織された生体適合性の金属ワイヤからなり格子を形成する複数の安定化された層を含んでおり、ある層に含まれる複数のワイヤが、隣接する層のうち少なくとも１つの層の格子に組み込まれている、前記骨格の使用。
2. 最外層の機械的特性により、配置時に最外層が血管壁に接触し、他の層が最外層とは異なる円筒状表面に実質的に沿って延びて多層マットを形成するようになっており、該多層マットは、各種層の複合効果が該多層マットに沿って流れる血液の血行動態に局所的に影響し、血流を最内層の内面に向けて逸らし、かつ血管壁にかかる圧力の低下を引き起こし、前記血管壁に沿ったプラークの成長を妨げると共に内皮細胞の新たな層の成長を促進するように設計されている、請求項１に記載の使用。
3. 多数の編組された層のワイヤが、前記内部人工器官の縦軸に対して垂直な面からみたときに、網目が規則的な大きさとなるように配置されている、請求項１又は２に記載の使用。
4. 前記管腔内人工器官の重なった層が該層に多孔性を付与するように設計され配列されており、その多孔性により、血管中で該血管壁に開口する側副血管の開口部の前に設置された際に、圧力低下を起こさせ、それによって、側副血管中の血液の層流を確保し、かつ側副血管の開口部の前で伸延する層の閉塞を回避する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
5. ワイヤの素材が、ステンレス鋼、Phynox（登録商標）、Elgiloy（登録商標）、チタン及びその合金、ニチノール（Nitinol）並びにそれらの組み合わせの素材から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
6. 内部応力を解放するために、編組後に骨格を熱処理する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
7. 編組後の前記骨格の熱処理によって、復元性相転移を誘発させる、請求項６に記載の使用。
8. 前記骨格が種々の金属ワイヤ製である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
9. ワイヤの太さが少なくとも25〜80μmの範囲内にある、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
10. 血管壁の再狭窄を予防するステントを製造するための管状多層編組体の使用。
11. 血管壁上に内皮細胞薄膜を生じさせるステントの製造のための管状多層編組体の使用。
12. 血管壁上に内皮細胞薄膜を生じさせるための多層ステント。
13. 血管壁の再狭窄を予防するために使用される多層ステント。
14. 血管壁を修復するために使用される多層ステント。

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