JP2008189620A - 甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト及び医薬 - Google Patents
甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト及び医薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008189620A JP2008189620A JP2007027929A JP2007027929A JP2008189620A JP 2008189620 A JP2008189620 A JP 2008189620A JP 2007027929 A JP2007027929 A JP 2007027929A JP 2007027929 A JP2007027929 A JP 2007027929A JP 2008189620 A JP2008189620 A JP 2008189620A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- thyroid hormone
- group
- mmol
- hormone receptor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
【課題】効果的に甲状腺ホルモン受容体の活性を抑制でき、かつ、副作用の少ない甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト及び医薬の提供。
【解決手段】下記の一般式で表されることを特徴とする化合物及びその塩。
〔一般式中、R1〜R8はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいC1−8アルキル基、置換基を有していてもよいC1−8アシル基、置換基を有していてもよいC1−8アルコキシ基などを示す。〕
【選択図】なし
【解決手段】下記の一般式で表されることを特徴とする化合物及びその塩。
〔一般式中、R1〜R8はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいC1−8アルキル基、置換基を有していてもよいC1−8アシル基、置換基を有していてもよいC1−8アルコキシ基などを示す。〕
【選択図】なし
Description
本発明は、チアゾリジンジオン構造を有する化合物を有効成分として含有する甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト及び医薬に関する。
甲状腺ホルモンとは、トリヨードチロニン(3,5,3’−triiodothyronine;T3)及びチロキシン(3,5,3’,5’−tetraiodothyronine;T4)の総称である。甲状腺で産生された甲状腺ホルモンは、血中に分泌されて、様々な臓器に存在する甲状腺ホルモン受容体(Thyroid hormone Receptor)に結合する。
甲状腺ホルモン受容体(TR)は、核内受容体ファミリーに属し、α(TRα)とβ(TRβ)との2種類のサブタイプがある。核内の甲状腺ホルモン受容体に甲状腺ホルモンが結合すると、その複合体は核内DNAに結合し、特定の遺伝子の転写を活性化する。
このような作用によって、甲状腺ホルモンは、糖質、タンパク質、脂質代謝といったエネルギー消費、それに伴う体温上昇の促進、胎児や新生児の脳の発達など、生体にとって重要な機構に深く関与している。このため、甲状腺ホルモンの機能が低下したり過剰に亢進したりといった機能異常によって、さまざまな疾病が引き起こされる。
例えば、甲状腺ホルモンの機能が低下する症状は、甲状腺機能低下症(Hypothyroism)と呼ばれ、その代表例は日本の橋本博士により報告された橋本病である。橋本病は、易疲労感、皮膚乾燥、便秘、発汗減少等の症状が見られる。甲状腺機能低下症に対する治療法としては、天然の甲状腺ホルモンや合成リガンドを投与する補充療法がある。
一方で、甲状腺ホルモンの機能が亢進する症状は、甲状腺機能亢進症(Hyperthyroism)と呼ばれ、その代表がバセドウ病であり、頻脈、体重減少、発汗、眼球突出などの症状が見られる。
甲状腺機能亢進症に対する治療法としては、放射性同位体を含んだヨウ素を取り込ませ甲状腺の働き自体を抑制する、あるいは外科的に甲状腺を摘出するなどの処置がある。しかしながら、放射性ヨウ素を用いた治療では放射能を持つため扱いづらく、外科的な手術は甲状腺の機能を元の状態に戻すには時間がかかるか、不可能となってしまう場合も多いという問題がある。
甲状腺機能亢進症に対する治療法としては、放射性同位体を含んだヨウ素を取り込ませ甲状腺の働き自体を抑制する、あるいは外科的に甲状腺を摘出するなどの処置がある。しかしながら、放射性ヨウ素を用いた治療では放射能を持つため扱いづらく、外科的な手術は甲状腺の機能を元の状態に戻すには時間がかかるか、不可能となってしまう場合も多いという問題がある。
そこで、現在では主に、薬剤の投与によって甲状腺機能亢進症の治療が行われている。
現在臨床では、チアマゾールに代表される甲状腺ホルモンの合成経路を阻害する化合物が利用されることが多い。しかしながら、こうした合成経路を阻害する化合物は、作用時間の遅延、顆粒球減少などの副作用を引き起こすおそれがある。
現在臨床では、チアマゾールに代表される甲状腺ホルモンの合成経路を阻害する化合物が利用されることが多い。しかしながら、こうした合成経路を阻害する化合物は、作用時間の遅延、顆粒球減少などの副作用を引き起こすおそれがある。
そのために、甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストの開発が様々なグループによって進められている。甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストであれば、甲状腺ホルモン受容体に直接作用するので、作用時間の遅延や顆粒球減少などの副作用が少ない治療薬となることが期待される。
甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストの代表例としては、DIBRT(非特許文献1参照)、NH−3(非特許文献2参照)、amiodarone(非特許文献3参照)、HY−4(非特許文献4参照)、GC−14(非特許文献5参照)、及び非特許文献6に開示される化合物が挙げられる。
甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストの代表例としては、DIBRT(非特許文献1参照)、NH−3(非特許文献2参照)、amiodarone(非特許文献3参照)、HY−4(非特許文献4参照)、GC−14(非特許文献5参照)、及び非特許文献6に開示される化合物が挙げられる。
しかしながら、前記各アンタゴニストは、細胞系を用いた実験などでは阻害効果を示しているものの、実際に臨床に用いられるまでには至っていない。また、前記各アンタゴニストは、サブタイプ選択性や活性の強さに関しても、十分とはいえないのが現状である。したがって、効果的に甲状腺ホルモン受容体の活性を抑制でき、かつ、副作用の少ない甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト、ひいては、甲状腺機能亢進症をはじめとする甲状腺ホルモンの機能異常による疾患を予防及び治療するための医薬の開発が望まれている。
Baxter,J.D.,Goede,P.,Apriletti,J.W.,West,B.L.,Feng,W.,Mellstrom,K.,Fletterick,R.J.,Wagner,R.L.,Kushner,P.J.,Ribeiro,R.J.C.,Webb,P.,Scanlan,T.S.and Nilsson,S."Structure−based design and synthesis of a thyroid hormone receptor(TR) antagonist." Endocrinology 2002,143,517−524.
Nguyen,N.−H.,Apriletti,J.W.,Lima,S.T.C.,Webb,P.,Baxter,J.D.and Scanlan,T.S."Rational design and synthesis of a novel thyroid hormone antagonist that blocks coactivator recruitment" J.Med.Chem.2002,45,3310−3320.
Martino,E.,Bartalena,L.,Bogazzi,F.and Braverman,L.E."The effects of amiodarone on the thyroid."Endocr.Rev.2001,22,240−254.
Yoshihara,H.A.,Apriletti,J.W.,Baxter,J.D.and Scanlan,T.S."A designed antagonist of the thyroid hormone receptor."Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,2821−2825.
Chiellini,G.,Nguyen,N.H.,Apriletti,J.W.,Baxter,J.D.,Scanlan,T.S."Synthesis and biological activity of novel thyroid hormone analogues:5’−aryl substituted GC−1 derivatives."Bioorg.Med.Chem.2002,10,333−346.
Koehler,K.,Gordon,S.,Brandt,P.,Carlsson,B.,Backsbro−Saeidi,A.,Apelqvist,T.,Agback,P.,Grover,G.J.,Nelson,W.,Grynfarb,M.,Farnegardh,M.,Rehnmark,S.and Malm,J."Thyroid receptor ligands.6.A high affinity "Direct Antagonist" selective for the thyroid hormone receptor"J.Med.Chem.2006,49,6635−6637.
本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、効果的に甲状腺ホルモン受容体の活性を抑制でき、かつ、副作用の少ない甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト及び甲状腺機能亢進症をはじめとする甲状腺ホルモンの機能異常による疾患を予防及び治療するための医薬を提供することを目的とする。
前記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、以下のような知見を得た。即ち、下記の一般式(1)で表されるチアゾリジンジオン構造を有する化合物が、甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有していた、という知見である。
本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
<1> 下記の一般式(1)で表されることを特徴とする化合物及びその塩の少なくともいずれかを有効成分として含有する甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストである。
・・・(1)
〔一般式(1)中、R1〜R8はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいC1−8アルキル基、置換基を有していてもよいC1−8アシル基、置換基を有していてもよいC1−8アルコキシ基、置換基を有していてもよいC1−8アルキルスルフォニル基又はハロゲン原子を示す。〕
<2> <1>に記載の甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストを含む医薬である。
<3> 下記の一般式(2)で表されることを特徴とする化合物及びその塩の少なくともいずれかを有効成分として含有する甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストである。
・・・(2)
〔一般式(2)中、Rは置換基を有していてもよいC1−8アルキル基を示す。〕
<1> 下記の一般式(1)で表されることを特徴とする化合物及びその塩の少なくともいずれかを有効成分として含有する甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストである。
〔一般式(1)中、R1〜R8はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいC1−8アルキル基、置換基を有していてもよいC1−8アシル基、置換基を有していてもよいC1−8アルコキシ基、置換基を有していてもよいC1−8アルキルスルフォニル基又はハロゲン原子を示す。〕
<2> <1>に記載の甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストを含む医薬である。
<3> 下記の一般式(2)で表されることを特徴とする化合物及びその塩の少なくともいずれかを有効成分として含有する甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストである。
〔一般式(2)中、Rは置換基を有していてもよいC1−8アルキル基を示す。〕
本発明によると、従来における諸問題を解決することができ、効果的に甲状腺ホルモン受容体の活性を抑制でき、かつ、副作用の少ない甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト及び甲状腺機能亢進症をはじめとする甲状腺ホルモンの機能異常による疾患を予防及び治療するための医薬を提供することができる。
(甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト)
本発明の甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストは、下記の一般式(1)で表されることを特徴とする化合物及びその塩の少なくともいずれかを有効成分として含有する。
本発明の甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストは、下記の一般式(1)で表されることを特徴とする化合物及びその塩の少なくともいずれかを有効成分として含有する。
前記一般式(1)中、R1〜R8はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいC1−8アルキル基、置換基を有していてもよいC1−8アシル基、置換基を有していてもよいC1−8アルコキシ基、置換基を有していてもよいC1−8アルキルスルフォニル基又はハロゲン原子を示す。
以下、前記一般式(1)で表される化合物を、適宜、「チアゾリジンジオン構造を有する化合物」と称する。
前記アルキル基としては、炭素数1〜8であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択することができる。また、前記アルキル基としては、直鎖状、分岐鎖状、環状、又は、これらの組合せであってもよい。また、前記アルキル基は、飽和結合だけでなく、不飽和結合を有していてもよい。このようなアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、シクロプロピルメチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロブチルメチル基、n−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、シクロヘキシルメチル基、プレニル基などが挙げられる。なかでも、より強いアンタゴニスト効果が期待できる点で、メチル基、イソブチル基、シクロプロピルメチル基、n−ヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、プレニル基であることが好ましい。
前記アルキル基において置換される置換基としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択でき、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、イミダゾール、ピリジンなどの複素環が挙げられる。前記置換基は、前記アルキル基の1つ乃至複数の水素と置換される。複数の水素と置換される場合には、同一の置換基で置換してもよく、異なる置換基で置換してもよい。
前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
前記アシル基としては、炭素数1〜8であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択することができる。また、前記アシル基としては、直鎖状、分岐鎖状、環状、又は、これらの組み合わせであってもよい。また、前記アシル基は、飽和結合だけでなく、不飽和結合を有していてもよい。このようなアシル基の具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ヒドロキシブチルカルボニル基、ドデシルカルボニル基、ベンゾイル基、3,3,3−トリフルオロー2−メトキシー2−フェニルプロパノイル基などが挙げられる。なかでも、より選択的な活性が期待できる点で、アセチル基であることが好ましい。
前記アシル基において置換される置換基としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択でき、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、イミダゾール、ピリジンなどの複素環が挙げられる。前記置換基は、前記アシル基の1つ乃至複数の水素と置換される。複数の水素と置換される場合には、同一の置換基で置換してもよく、異なる置換基で置換してもよい。
前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
前記アルコキシ基としては、炭素数1〜8であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択することができる。また、前記アルコキシ基としては、直鎖状、分岐鎖状、環状、又は、これらの組み合わせであってもよい。また、前記アルコキシ基は、飽和結合だけでなく、不飽和結合を有していてもよい。このようなアルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、2−メチルブトキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基、4−メチルペントキシ基、3−メチルペントキシ基、2−メチルペントキシ基、3,3−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメチルブトキシ基、1,1ジメチルブトキシ基、1,2−ジメチルブトキシ基、1,3−ジメチルブトキシ基、2,3−ジメチルブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。なかでも、より強いアンタゴニスト効果が期待できる点で、ブトキシ基であることが好ましい。
前記アルコキシ基において置換される置換基としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択でき、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、イミダゾール、ピリジンなどの複素環が挙げられる。前記置換基は、前記アルコキシ基の1つ乃至複数の水素と置換される。複数の水素と置換される場合には、同一の置換基で置換してもよく、異なる置換基で置換してもよい。
前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
前記アルキルスルフォニル基としては、炭素数1〜8であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択することができる。また、前記アルキルスルフォニル基としては、直鎖状、分岐鎖状、環状、又は、これらの組み合わせであってもよい。また、前記アルキルスルフォニル基は、飽和結合だけでなく、不飽和結合を有していてもよい。このようなアルキルスルフォニル基の具体例としては、メタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基、プロパンスルフォニル基、ブタンスルフォニル基、ペンタンスルフォニル基、ヘキサンスルフォニル基ヘプタンスルフォニル基、オクタンスルフォニル基などが挙げられる。なかでも、より選択的な活性が期待できる点で、メタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基であることが好ましい。
前記アルキルスルフォニル基において置換される置換基としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択でき、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、イミダゾール、ピリジンなどの複素環が挙げられる。前記置換基は、前記アルキルスルフォニル基の1つ乃至複数の水素と置換される。複数の水素と置換される場合には、同一の置換基で置換してもよく、異なる置換基で置換してもよい。
前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
なお、前記甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストには、その有効成分として、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物そのものが含まれていてもよく、また、その塩が含まれていてもよい。また、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物は、置換基の種類により1又は2個以上の不斉炭素を有する場合があるが、いずれの不斉炭素の立体配置も特に限定されない。前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物が、任意の塩、不斉炭素に基づく光学活性体やジアステレオ異性体などの立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などの場合にも、いずれも本発明の範囲に包含される。また、前記甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストには、その有効成分として、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物又はその塩の、水和物又は溶媒和物が含まれていてもよい。
このように、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物は、二つのベンゼン環を結ぶ原子が窒素原子である点で、二つのベンゼン環を結ぶ原子が酸素原子である天然の甲状腺ホルモンT3などや、二つのベンゼン環を結ぶ原子が炭素原子であるGC−1などとは、異なる特徴を有している。このような構造により、分子の立体構造や物性が従来のものと変わり、体内動態や薬理作用の点で改善が期待される。
さらに、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物は、末端極性基としてチアゾリジンジオン構造を持つ点で、前記甲状腺ホルモンT3などや、二つのベンゼン環を結ぶ原子が炭素原子であるGC−1などとは、異なる特徴を有している。このような構造により、既存のカルボン酸誘導体とは、酸性度や溶解性などの化学的性質を異にし、また甲状腺ホルモン受容体との相互作用様式の変化が期待される。
なお、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物のうち、代表的な7つの化合物の製造方法については、後記する実施例1に詳細かつ具体的に示した。当業者であれば、実施例の具体的説明を参照しつつ、原料化合物、反応条件、試薬などを適宜選択し、必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより、前記一般式(1)に包含される本発明のチアゾリジンジオン構造を有する化合物をいずれも製造することができる。
本発明の甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストは、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物の少なくともいずれか一つを有効成分として含有し、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
前記甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストの前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物の含有量としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、また、前記甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストは、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物そのものであってもよい。
−その他の成分−
前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲で目的に応じて適宜選択することができる。
前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲で目的に応じて適宜選択することができる。
本発明の「甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト」は、甲状腺ホルモン受容体に結合するが、生体に対する作用を持たず、アゴニストに対して拮抗的に働く物質を意味する。なお、甲状腺ホルモン受容体への結合の強さは、本発明の効果を損なわない限り、特に限定されるものではない。また、可逆的な結合であってもよく、不可逆的な結合であってもよい。
<使用方法>
前記甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストの使用方法は、少なくとも前記甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストに含有される前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物を、甲状腺ホルモン受容体に接触作用させる工程を含む。この場合、甲状腺ホルモン受容体は、精製されたものとして用いてもよく、また、無細胞系又は細胞系で発現させたものを用いてもよい。細胞に天然に存在する甲状腺ホルモン受容体を標的としてもよい。
前記甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストの使用方法は、少なくとも前記甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストに含有される前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物を、甲状腺ホルモン受容体に接触作用させる工程を含む。この場合、甲状腺ホルモン受容体は、精製されたものとして用いてもよく、また、無細胞系又は細胞系で発現させたものを用いてもよい。細胞に天然に存在する甲状腺ホルモン受容体を標的としてもよい。
また、必要に応じて、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物と前記甲状腺ホルモン受容体とを十分に反応させるためのインキュベーション工程や攪拌工程など、その他の工程を含んでいてもよい。前記インキュベーション工程の諸条件、例えば、温度条件、時間条件、雰囲気条件などについては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はないが、前記温度条件としては、37℃が好ましく、前記時間条件としては、1〜2日が好ましく、前記雰囲気条件としては、5%炭酸ガスが好ましい。これによって、甲状腺ホルモン受容体の活性化が抑制され、甲状腺ホルモン受容体による特定の遺伝子の転写活性化が抑制される。
<用途>
前記甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストは、効果的に甲状腺ホルモン受容体の活性化を抑制することができるので、生化学的分析や動物実験において甲状腺ホルモン受容体の機能や甲状腺機能異常に起因する疾患を研究するための試薬や解析キットとして利用することができる。
なお、前記「甲状腺ホルモン受容体の活性化」とは、甲状腺ホルモン受容体の活性化を介した特定の遺伝子の転写活性化であって、前記特定の遺伝子としては、例えば、Na+/K+ATPase、アデニンヌクレオチドトランスポーター、Ca2+ATPase、ATPSynthaseなどのミトコンドリアにおけるエネルギー代謝を司るタンパク質などが挙げられる。
前記甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストは、効果的に甲状腺ホルモン受容体の活性化を抑制することができるので、生化学的分析や動物実験において甲状腺ホルモン受容体の機能や甲状腺機能異常に起因する疾患を研究するための試薬や解析キットとして利用することができる。
なお、前記「甲状腺ホルモン受容体の活性化」とは、甲状腺ホルモン受容体の活性化を介した特定の遺伝子の転写活性化であって、前記特定の遺伝子としては、例えば、Na+/K+ATPase、アデニンヌクレオチドトランスポーター、Ca2+ATPase、ATPSynthaseなどのミトコンドリアにおけるエネルギー代謝を司るタンパク質などが挙げられる。
また、前記甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストは、効果的に甲状腺ホルモン受容体の活性化を抑制することができるので、甲状腺ホルモンの機能異常による疾患に対する治療薬や予防薬への応用にも極めて適しているといえる。
(医薬)
<成分>
本発明の医薬は、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物の少なくともいずれか一つを有効成分として含有し、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
また、本発明の医薬は、有効成分として、前記チアゾリゾンジオン構造を有する化合物の生理的に許容される塩を含んでいてもよい。
<成分>
本発明の医薬は、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物の少なくともいずれか一つを有効成分として含有し、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
また、本発明の医薬は、有効成分として、前記チアゾリゾンジオン構造を有する化合物の生理的に許容される塩を含んでいてもよい。
−チアゾリジンジオン構造を有する化合物−
前記医薬中の前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物の含有量としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、また、前記医薬は前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物そのものであってもよい。
前記医薬中の前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物の含有量としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、また、前記医薬は前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物そのものであってもよい。
−その他の成分−
前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、薬学的に許容される担体が挙げられる。前記担体としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、例えば、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物を各種の剤型として用いる場合において、その剤型に応じて適宜選択することができる。前記剤型としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、投与方法に応じて適宜選択することができ、例えば、経口固形剤(錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等)、経口液剤(内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等)、注射剤(溶液、懸濁液、用事溶解用固形剤等)及び吸入散剤などが挙げられる。
前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、薬学的に許容される担体が挙げられる。前記担体としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、例えば、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物を各種の剤型として用いる場合において、その剤型に応じて適宜選択することができる。前記剤型としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、投与方法に応じて適宜選択することができ、例えば、経口固形剤(錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等)、経口液剤(内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等)、注射剤(溶液、懸濁液、用事溶解用固形剤等)及び吸入散剤などが挙げられる。
前記経口固形剤としては、例えば、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤などの添加剤を加え、常法により製造することができる。
前記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸などが挙げられる。
前記添加剤としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ、前記崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖などが挙げられ、前記滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールなどが挙げられ、前記着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄などが挙げられ、前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。
前記経口液剤としては、例えば、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物に、矯味・矯臭剤、緩衝剤、安定化剤などの添加剤を加え、常法により製造することができる。ここで、前記添加剤としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられ、緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウムなどが挙げられ、安定剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチンなどが挙げられる。
前記注射剤としては、例えば、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物に、pH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。ここで、前記pH調節剤及び前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。
また、前記安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸などが挙げられる。前記等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。前記局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどが挙げられる。
<使用方法>
前記医薬の使用方法は、生体に投与されて、生体内において少なくとも前記医薬に含有される前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物を、甲状腺ホルモン受容体に接触作用させる工程を含む。
前記医薬の使用方法は、生体に投与されて、生体内において少なくとも前記医薬に含有される前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物を、甲状腺ホルモン受容体に接触作用させる工程を含む。
−投与対象−
前記医薬の投与対象としては、特に制限されるものではないが、哺乳類由来、鳥類由来、爬虫類由来、両生類由来などが挙げられ、これらの中でも哺乳類が好ましい。また、哺乳類としては、特に制限はなく、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラットなどが挙げられ、これらの中でも、ヒトが好ましい。
前記医薬の投与対象としては、特に制限されるものではないが、哺乳類由来、鳥類由来、爬虫類由来、両生類由来などが挙げられ、これらの中でも哺乳類が好ましい。また、哺乳類としては、特に制限はなく、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラットなどが挙げられ、これらの中でも、ヒトが好ましい。
−投与方法−
前記医薬は、経口又は非経口で投与することができ、その投与量としては、特に制限はないが、疾患の種類、患者の年齢、体重、症状、遺伝的背景などにより適宜増減することができる。
前記医薬は、経口又は非経口で投与することができ、その投与量としては、特に制限はないが、疾患の種類、患者の年齢、体重、症状、遺伝的背景などにより適宜増減することができる。
<用途>
前記医薬は、効果的に甲状腺ホルモン受容体の活性化を抑制することができ、副作用が少ないので、甲状腺ホルモンの機能異常による疾患を予防及び治療することができる。特に、前記医薬は、バセドウ病などの甲状腺機能亢進症の予防及び治療に好適に利用することができる。
なお、前記「甲状腺ホルモン受容体の活性化」には、甲状腺ホルモン受容体の活性化を介した特定の遺伝子の転写活性化を含み、前記特定の遺伝子としては、例えば、Na+/K+ATPase、アデニンヌクレオチドトランスポーター、Ca2+ATPase、ATPSynthaseなどのミトコンドリアにおけるエネルギー代謝を司るタンパク質などが挙げられる。
前記医薬は、効果的に甲状腺ホルモン受容体の活性化を抑制することができ、副作用が少ないので、甲状腺ホルモンの機能異常による疾患を予防及び治療することができる。特に、前記医薬は、バセドウ病などの甲状腺機能亢進症の予防及び治療に好適に利用することができる。
なお、前記「甲状腺ホルモン受容体の活性化」には、甲状腺ホルモン受容体の活性化を介した特定の遺伝子の転写活性化を含み、前記特定の遺伝子としては、例えば、Na+/K+ATPase、アデニンヌクレオチドトランスポーター、Ca2+ATPase、ATPSynthaseなどのミトコンドリアにおけるエネルギー代謝を司るタンパク質などが挙げられる。
以下に本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
(実施例1)
実施例1は、チアゾリジンジオン構造を有する化合物の合成を行った実施例である。
具体的には、下記の一般式(3)で示す化合物1a〜1gの合成を行った。
・・・(3)
実施例1は、チアゾリジンジオン構造を有する化合物の合成を行った実施例である。
具体的には、下記の一般式(3)で示す化合物1a〜1gの合成を行った。
以下、下記の合成スキームを参照して、化合物1a〜1gの合成手順を詳細に説明する。
なお、下記合成スキームにおいて、化合物2、化合物5、反応で用いる試薬、溶媒及びカラム用の担体は、市販品を購入し、そのまま用いた。
なお、下記合成スキームにおいて、化合物2、化合物5、反応で用いる試薬、溶媒及びカラム用の担体は、市販品を購入し、そのまま用いた。
<化合物3の合成>
化合物3の合成は、文献(Giguere,V.,Shago,M.,Zirngibl,R.,Tate,P.,Rossant,J.and Varmuza,S.“Identification of a novel isoform of the retinoic acid receptor γ expressed in the mouse embryo” Mol.Cell.Biol.1990,10,2335−2340.)に記載の合成方法に従った。具体的には以下の通りである。
化合物2(5.05g,37.1mmol)をAcOH(Acetic acid、酢酸)(50mL)に溶解し、HBr(臭化水素) aq.(47%溶液,25mL,216mmol)を加えた後、DMSO(Dimethyl Sulfoxide、ジメチルスルホキシド)(25mL,352mmol)を滴下し、5分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを泡がでなくなるまで加え、エーテルにて水層を三回抽出し、飽和食塩水にて有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥の後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2)にて精製し、目的の無色透明オイル状の化合物3(7.15g,90%)を得た。
化合物3:
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.29(d,1H,J=2.4Hz),7.16(dd,1H,J=8.5Hz,2.4Hz),6.64(d,1H,J=8.5Hz),4.80(brs,1H),3.18(heptet,1H,J=6.9Hz),1.25(d,6H,J=6.9Hz)
化合物3の合成は、文献(Giguere,V.,Shago,M.,Zirngibl,R.,Tate,P.,Rossant,J.and Varmuza,S.“Identification of a novel isoform of the retinoic acid receptor γ expressed in the mouse embryo” Mol.Cell.Biol.1990,10,2335−2340.)に記載の合成方法に従った。具体的には以下の通りである。
化合物2(5.05g,37.1mmol)をAcOH(Acetic acid、酢酸)(50mL)に溶解し、HBr(臭化水素) aq.(47%溶液,25mL,216mmol)を加えた後、DMSO(Dimethyl Sulfoxide、ジメチルスルホキシド)(25mL,352mmol)を滴下し、5分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを泡がでなくなるまで加え、エーテルにて水層を三回抽出し、飽和食塩水にて有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥の後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2)にて精製し、目的の無色透明オイル状の化合物3(7.15g,90%)を得た。
化合物3:
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.29(d,1H,J=2.4Hz),7.16(dd,1H,J=8.5Hz,2.4Hz),6.64(d,1H,J=8.5Hz),4.80(brs,1H),3.18(heptet,1H,J=6.9Hz),1.25(d,6H,J=6.9Hz)
<化合物4の合成>
NaH(水素化ナトリウム)(1.23g,51.3mmol)をアルゴン雰囲気下にて脱水THF(Tetrahydrofuran、テトラヒドロフラン)(42mL)に溶解し撹拌し、0℃下にて3(7.16g,33.3mmol)を脱水THF(40mL)で洗いながらゆっくり滴下し、室温にて30分間撹拌した。次に0℃下にてMOMCl(Methoxymethyl chloride、メトキシメチルクロライド)(5.10mL,67.5mmol)をゆっくり滴下し室温に戻し15分間撹拌した。0℃下にて水で希釈し、ヘキサンにて水層を三回抽出、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:9)にて精製し、目的の無色透明オイル状の化合物4(7.48g,87%)を得た。
化合物4:
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.32(d,1H,J=2.5Hz),7.23(dd,1H,J=8.7Hz,2.5Hz),6.98(d,1H,J=8.7Hz),5.19(s,2H),3.49(s,3H),3.31(heptet,1H,J=7.0Hz),1.22(d,6H,J=6.9Hz)
NaH(水素化ナトリウム)(1.23g,51.3mmol)をアルゴン雰囲気下にて脱水THF(Tetrahydrofuran、テトラヒドロフラン)(42mL)に溶解し撹拌し、0℃下にて3(7.16g,33.3mmol)を脱水THF(40mL)で洗いながらゆっくり滴下し、室温にて30分間撹拌した。次に0℃下にてMOMCl(Methoxymethyl chloride、メトキシメチルクロライド)(5.10mL,67.5mmol)をゆっくり滴下し室温に戻し15分間撹拌した。0℃下にて水で希釈し、ヘキサンにて水層を三回抽出、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:9)にて精製し、目的の無色透明オイル状の化合物4(7.48g,87%)を得た。
化合物4:
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.32(d,1H,J=2.5Hz),7.23(dd,1H,J=8.7Hz,2.5Hz),6.98(d,1H,J=8.7Hz),5.19(s,2H),3.49(s,3H),3.31(heptet,1H,J=7.0Hz),1.22(d,6H,J=6.9Hz)
<化合物6の合成>
化合物5(3.03g,15.1mmol),CuI(ヨウ化銅)(315mg,1.65mmol),KI(ヨウ化カリウム)(518mg,3.12mmol),CuCN(シアン化銅)(1.66g,18.5mmol)を加熱乾燥したアルゴン置換したフラスコに入れ、さらにアルゴン置換し、N,N’−ジメチルエチレンジアミン 1.6mL+1.6mL(15.0mmol+15.0mmol)と、脱水DMF(Dimethylformamide、ジメチルホルムアミド)(11mL)をシリンジで滴下し、130℃に加熱した。溶液は深緑色から暗色へと変化した。40時間撹拌した所で反応が十分進んでいなかったので、リガンドであるアミンが蒸発してしまったと考え、温度を100℃に下げ、リガンドを等量足し、さらに24時間反応させた所、原料が消失したので、28%アンモニア水をDMFの三倍量加え、30分間撹拌した。水層を酢酸エチルで三回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥の後、溶媒を留去して褐色オイルを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:3)にて精製し、目的の白色固体の化合物6(1.37g,62%)を得た。
化合物6:
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.22(s,2H,),4.04(brs,2H),2.17(s,6H);13C NMR(125MHz,CDCl3) δ 141.8,130.5,123.6,109.4,17.4
化合物5(3.03g,15.1mmol),CuI(ヨウ化銅)(315mg,1.65mmol),KI(ヨウ化カリウム)(518mg,3.12mmol),CuCN(シアン化銅)(1.66g,18.5mmol)を加熱乾燥したアルゴン置換したフラスコに入れ、さらにアルゴン置換し、N,N’−ジメチルエチレンジアミン 1.6mL+1.6mL(15.0mmol+15.0mmol)と、脱水DMF(Dimethylformamide、ジメチルホルムアミド)(11mL)をシリンジで滴下し、130℃に加熱した。溶液は深緑色から暗色へと変化した。40時間撹拌した所で反応が十分進んでいなかったので、リガンドであるアミンが蒸発してしまったと考え、温度を100℃に下げ、リガンドを等量足し、さらに24時間反応させた所、原料が消失したので、28%アンモニア水をDMFの三倍量加え、30分間撹拌した。水層を酢酸エチルで三回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥の後、溶媒を留去して褐色オイルを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:3)にて精製し、目的の白色固体の化合物6(1.37g,62%)を得た。
化合物6:
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.22(s,2H,),4.04(brs,2H),2.17(s,6H);13C NMR(125MHz,CDCl3) δ 141.8,130.5,123.6,109.4,17.4
<化合物7の合成>
化合物6(0.753g,5.15mmol),Pd2(dba)3(Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム) (98.1mg,94.8umol),2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(51.5mg,0.147mmol)とt−BuONa(sodium tert−Butoxide、t−ブトキシナトリウム)(680mg,7.08mmol)を加熱乾燥、アルゴン置換したフラスコに入れ、シリコングリスを塗ってもう一度アルゴン置換した。化合物4(1.21g,4.67mmol)を別のアルゴン置換したフラスコに入れ、脱水トルエン(18mL)に溶解し、カニュレーションで洗い込みながら移した。この反応容器を遮光して100℃で14時間撹拌し、0℃下にて2−N 塩酸を加え、水層を酢酸エチルで三回抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥の後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4)にて精製し、白色固体の化合物7(813mg,54%)を得た。
化合物7:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.34(s,2H),6.92(d,1H,J=8.6Hz),6.56(d,1H,J=2.7Hz),6.39(dd,1H,J=8.6Hz,2.8Hz),5.34(s,1H),5.13(s,2H),3.49(s,3H),3.29(heptet,1H,J=6.9Hz),2.16(s,6H),1.17(d,6H,J=6.9Hz)
化合物6(0.753g,5.15mmol),Pd2(dba)3(Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム) (98.1mg,94.8umol),2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(51.5mg,0.147mmol)とt−BuONa(sodium tert−Butoxide、t−ブトキシナトリウム)(680mg,7.08mmol)を加熱乾燥、アルゴン置換したフラスコに入れ、シリコングリスを塗ってもう一度アルゴン置換した。化合物4(1.21g,4.67mmol)を別のアルゴン置換したフラスコに入れ、脱水トルエン(18mL)に溶解し、カニュレーションで洗い込みながら移した。この反応容器を遮光して100℃で14時間撹拌し、0℃下にて2−N 塩酸を加え、水層を酢酸エチルで三回抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥の後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4)にて精製し、白色固体の化合物7(813mg,54%)を得た。
化合物7:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.34(s,2H),6.92(d,1H,J=8.6Hz),6.56(d,1H,J=2.7Hz),6.39(dd,1H,J=8.6Hz,2.8Hz),5.34(s,1H),5.13(s,2H),3.49(s,3H),3.29(heptet,1H,J=6.9Hz),2.16(s,6H),1.17(d,6H,J=6.9Hz)
<化合物8aの合成>
化合物7(197mg,0.606mmol)をアルゴン置換したフラスコに入れ、乾燥DMF(3.0mL)に懸濁した後、0℃下にてNaH(30.6mg,1.28mmol)をゆっくり加え、室温にて30分間撹拌後、再び0℃下にて MeI(CH3I、ヨウ化メチル)(250μL,4.02mmol)をゆっくり滴下し、室温にて1時間半撹拌。0℃下にて2−N 塩酸を加え、水層を酢酸エチルで三回抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥の後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:6)にて精製し、黄色オイル状の化合物8a(147mg,72%)を得た。
化合物8a:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.42(s,2H),6.91(d,1H,J=8.8Hz),6.25(s,1H),6.15(d,1H,J=6.9Hz),5.09(s,2H),3.49(s,3H),3.26(heptet,1H,J=6.9Hz),3.14(s,3H),2.10(s,6H),1.14(d,6H,J=6.9Hz)
化合物7(197mg,0.606mmol)をアルゴン置換したフラスコに入れ、乾燥DMF(3.0mL)に懸濁した後、0℃下にてNaH(30.6mg,1.28mmol)をゆっくり加え、室温にて30分間撹拌後、再び0℃下にて MeI(CH3I、ヨウ化メチル)(250μL,4.02mmol)をゆっくり滴下し、室温にて1時間半撹拌。0℃下にて2−N 塩酸を加え、水層を酢酸エチルで三回抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥の後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:6)にて精製し、黄色オイル状の化合物8a(147mg,72%)を得た。
化合物8a:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.42(s,2H),6.91(d,1H,J=8.8Hz),6.25(s,1H),6.15(d,1H,J=6.9Hz),5.09(s,2H),3.49(s,3H),3.26(heptet,1H,J=6.9Hz),3.14(s,3H),2.10(s,6H),1.14(d,6H,J=6.9Hz)
<化合物8bの合成>
化合物8aと同様の合成法で、化合物7(142mg,0.437mmol)、NaH(17.2mg,0.717mmol)、cPrCH2Br(250μL,2.58mmol)から、無色透明オイル状の化合物8b(102mg,61%)を得た。
化合物8b:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.42(s,2H),6.90(d,1H,J=8.9Hz),6.29(d,1H,J=2.8Hz),6.19(dd,1H,J=8.9Hz,2.9Hz),5.08(s,2H),3.49(s,3H),3.33(d,2H,J=6.7Hz),3.26(heptet,1H,J=6.9Hz),2.16(s,6H),1.13(d,6H,J=6.9Hz),1.11−1.09(m,1 H),0.48−0.44(m,2H),0.05−0.02(m,2H)
化合物8aと同様の合成法で、化合物7(142mg,0.437mmol)、NaH(17.2mg,0.717mmol)、cPrCH2Br(250μL,2.58mmol)から、無色透明オイル状の化合物8b(102mg,61%)を得た。
化合物8b:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.42(s,2H),6.90(d,1H,J=8.9Hz),6.29(d,1H,J=2.8Hz),6.19(dd,1H,J=8.9Hz,2.9Hz),5.08(s,2H),3.49(s,3H),3.33(d,2H,J=6.7Hz),3.26(heptet,1H,J=6.9Hz),2.16(s,6H),1.13(d,6H,J=6.9Hz),1.11−1.09(m,1 H),0.48−0.44(m,2H),0.05−0.02(m,2H)
<化合物8cの合成>
化合物8aと同様の合成法で、化合物7(228mg,0.704mmol)、NaH(30.0mg,1.25mmol)、nHexBr(n−Hexyl bromide、n−ヘキシルブロマイド)(300μL,2.14mmol)から、無色透明オイル状の化合物8c(73.2mg,25%)を得た。
化合物8c:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.43(s,2H),6.88(d,1H,J=8.9Hz),6.22(d,1H,J=2.9Hz),6.11(dd,1H,J=8.8Hz,3.0Hz),5.08(s,2H),3.49(s,3H),3.5−3.4(m,2H),3.25(heptet,1H,J=6.9Hz),2.12(s,6H),1.7−1.6(m,2H),1.4−1.3(m,6H),1.12(d,6H,J=6.9Hz),0.89(t,3H,J=6.9Hz)
化合物8aと同様の合成法で、化合物7(228mg,0.704mmol)、NaH(30.0mg,1.25mmol)、nHexBr(n−Hexyl bromide、n−ヘキシルブロマイド)(300μL,2.14mmol)から、無色透明オイル状の化合物8c(73.2mg,25%)を得た。
化合物8c:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.43(s,2H),6.88(d,1H,J=8.9Hz),6.22(d,1H,J=2.9Hz),6.11(dd,1H,J=8.8Hz,3.0Hz),5.08(s,2H),3.49(s,3H),3.5−3.4(m,2H),3.25(heptet,1H,J=6.9Hz),2.12(s,6H),1.7−1.6(m,2H),1.4−1.3(m,6H),1.12(d,6H,J=6.9Hz),0.89(t,3H,J=6.9Hz)
<化合物8dの合成>
化合物8aと同様の合成法で、7(217mg,0.669mmol)、NaH(28.5mg,1.19mmol)、BnCl(Benzyl chloride、ベンジルクロライド)(274μL,2.38mmol)から、無色透明オイル状の化合物8d(164mg,59%)を得た。
化合物8d:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.41(s,2H),7.3−7.2(m,5H),6.86(d,1H,J=8.9Hz),6.35(d,1H,J=3.0Hz),6.21(dd,1H,J=8.9Hz,3.1Hz),5.08(s,2H),4.67(s,2H),3.48(s,3H),3.23(heptet,1H,J=6.9Hz),2.10(s,6H),1.06(d,6H,J=6.9Hz)
化合物8aと同様の合成法で、7(217mg,0.669mmol)、NaH(28.5mg,1.19mmol)、BnCl(Benzyl chloride、ベンジルクロライド)(274μL,2.38mmol)から、無色透明オイル状の化合物8d(164mg,59%)を得た。
化合物8d:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.41(s,2H),7.3−7.2(m,5H),6.86(d,1H,J=8.9Hz),6.35(d,1H,J=3.0Hz),6.21(dd,1H,J=8.9Hz,3.1Hz),5.08(s,2H),4.67(s,2H),3.48(s,3H),3.23(heptet,1H,J=6.9Hz),2.10(s,6H),1.06(d,6H,J=6.9Hz)
<化合物8eの合成>
化合物8aと同様の合成法で、化合物7(201mg,0.618mmol)、イソブチルブロマイド(200μL,1.85mmol)から、黄色透明オイル状の化合物8e(95.2mg,41%)を得た。
化合物8e:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.43(s,2H),6.86(d,1H,J=8.9Hz),6.27(d,1H,J=3.0Hz),6.10(dd,1H,J=8.9Hz,),5.08(s,2H),3.48(s,3H),3.28(d,2H,J=6.4Hz),3.25(heptet,1H,J=6.9Hz),2.14(s,6H),1.96(heptet,1H,J=6.6Hz),1.12(d,6H,J=6.9Hz),0.94(d,6H,J=6.7Hz)
化合物8aと同様の合成法で、化合物7(201mg,0.618mmol)、イソブチルブロマイド(200μL,1.85mmol)から、黄色透明オイル状の化合物8e(95.2mg,41%)を得た。
化合物8e:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.43(s,2H),6.86(d,1H,J=8.9Hz),6.27(d,1H,J=3.0Hz),6.10(dd,1H,J=8.9Hz,),5.08(s,2H),3.48(s,3H),3.28(d,2H,J=6.4Hz),3.25(heptet,1H,J=6.9Hz),2.14(s,6H),1.96(heptet,1H,J=6.6Hz),1.12(d,6H,J=6.9Hz),0.94(d,6H,J=6.7Hz)
<化合物8fの合成>
化合物8aと同様の合成法で、化合物7(203mg,0.627mmol)、プレニルブロマイド(220μL,1.87mmol)から、黄色透明オイル状の化合物8f(198mg,80%)を得た。
化合物8f:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.41(s,2H),6.88(d,1H,J=8.9Hz),6.27(d,1H,J=2.4Hz),6.13(dd,1H,J=8.8Hz,2.6Hz),5.4−5.3(m,1H),4.05(d,2H,J=6.3Hz),3.48(s,3H),3.25(heptet,1H,J=6.9Hz),2.13(s,6H),1.70(brm,3H),1.62(brs,3H),1.12(d,6H,J=6.9Hz)
化合物8aと同様の合成法で、化合物7(203mg,0.627mmol)、プレニルブロマイド(220μL,1.87mmol)から、黄色透明オイル状の化合物8f(198mg,80%)を得た。
化合物8f:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.41(s,2H),6.88(d,1H,J=8.9Hz),6.27(d,1H,J=2.4Hz),6.13(dd,1H,J=8.8Hz,2.6Hz),5.4−5.3(m,1H),4.05(d,2H,J=6.3Hz),3.48(s,3H),3.25(heptet,1H,J=6.9Hz),2.13(s,6H),1.70(brm,3H),1.62(brs,3H),1.12(d,6H,J=6.9Hz)
<化合物8gの合成>
化合物8aと同様の合成法で、化合物7(200mg,0.616mmol)、シクロへキシルメチルブロマイド(260μL,1.88mmol)から、無色透明オイル状の化合物8g(180mg,69%)を得た。
化合物8g:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.43(s,2H),6.86(d,1H,J=8.9Hz),6.24(d,1H,J=2.8Hz),6.09(dd,1H,J=8.9Hz,2.8Hz),5.08(s,2H),3.48(s,3H),3.25(heptet,1H,J=7.0Hz),2.13(s,6H),1.8−1.7(m,4H),1.7−1.6(m,2H),1.3−1.1(m,3H),1.12(d,6H,J=6.9Hz),1.0−0.9(m,2H)
化合物8aと同様の合成法で、化合物7(200mg,0.616mmol)、シクロへキシルメチルブロマイド(260μL,1.88mmol)から、無色透明オイル状の化合物8g(180mg,69%)を得た。
化合物8g:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.43(s,2H),6.86(d,1H,J=8.9Hz),6.24(d,1H,J=2.8Hz),6.09(dd,1H,J=8.9Hz,2.8Hz),5.08(s,2H),3.48(s,3H),3.25(heptet,1H,J=7.0Hz),2.13(s,6H),1.8−1.7(m,4H),1.7−1.6(m,2H),1.3−1.1(m,3H),1.12(d,6H,J=6.9Hz),1.0−0.9(m,2H)
<化合物9aの合成>
化合物8a(227mg,0.670mmol)をアルゴン置換したフラスコに入れ、脱水トルエン(3.4mL)に溶解した後、0℃下にてDIBAL−H(Diisobutylaluminium hydride、水素化ジイソブチルアルミニウム)(in トルエン 0.99M,1.00mL,0.990mmol)をゆっくり滴下し、室温にて遮光し3時間半撹拌した。0℃下にて水を加え希釈し、2−N 塩酸を加え10分間撹拌し、水層を酢酸エチルで三回抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:6)にて精製し、黄色オイル状の化合物9a(147mg,60%)を得た。
化合物9a:
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.97(s,1H),7.65(s,2H),6.91(d,1H,J=8.8Hz),6.27(s,1H),6.18(d,1H,J=6.6Hz),5.09(s,2H),3.49(s,3H),3.26(heptet,1H,J=6.9Hz),3.17(s,3H),2.15(s,6H),1.13(d,6H,J=6.9Hz)
化合物8a(227mg,0.670mmol)をアルゴン置換したフラスコに入れ、脱水トルエン(3.4mL)に溶解した後、0℃下にてDIBAL−H(Diisobutylaluminium hydride、水素化ジイソブチルアルミニウム)(in トルエン 0.99M,1.00mL,0.990mmol)をゆっくり滴下し、室温にて遮光し3時間半撹拌した。0℃下にて水を加え希釈し、2−N 塩酸を加え10分間撹拌し、水層を酢酸エチルで三回抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:6)にて精製し、黄色オイル状の化合物9a(147mg,60%)を得た。
化合物9a:
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.97(s,1H),7.65(s,2H),6.91(d,1H,J=8.8Hz),6.27(s,1H),6.18(d,1H,J=6.6Hz),5.09(s,2H),3.49(s,3H),3.26(heptet,1H,J=6.9Hz),3.17(s,3H),2.15(s,6H),1.13(d,6H,J=6.9Hz)
<化合物9bの合成>
化合物9aと同様の合成法で、化合物8b(89.8mg,0.237mmol)から、黄色オイル状の化合物9b(77.5mg,89%)を得た。
化合物9b:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 9.97(s,1H),7.65(s,2H),6.90(d,1H,J=8.9Hz),6.32(d,1H,J=2.8Hz),6.23(dd,1H,J=8.8Hz,2.8Hz),5.08(s,2H),3.49(s,3H),3.36(d,2H,J=6.7Hz),3.26(heptet,1H,J=6.9Hz),2.21(s,6H),1.2−1.1(m,1H),1.40(d,6H,J=6.9Hz),0.5−0.4(m,2H),0.1−0.0(m,2H)
化合物9aと同様の合成法で、化合物8b(89.8mg,0.237mmol)から、黄色オイル状の化合物9b(77.5mg,89%)を得た。
化合物9b:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 9.97(s,1H),7.65(s,2H),6.90(d,1H,J=8.9Hz),6.32(d,1H,J=2.8Hz),6.23(dd,1H,J=8.8Hz,2.8Hz),5.08(s,2H),3.49(s,3H),3.36(d,2H,J=6.7Hz),3.26(heptet,1H,J=6.9Hz),2.21(s,6H),1.2−1.1(m,1H),1.40(d,6H,J=6.9Hz),0.5−0.4(m,2H),0.1−0.0(m,2H)
<化合物9cの合成>
化合物9aと同様の合成法で、化合物8c(73.2mg,0.179mmol)から、黄色オイル状の化合物9c(67.5mg,92%)を得た。
化合物9c:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 9.97(s,1H),7.63(s,2H),6.88(d,1H,J=8.9Hz),6.24(d,1H,J=2.8Hz),6.15(dd,1H,J=8.8Hz,2.0Hz),5.08(s,2H),3.49(s,3H),3.5−3.4(m,2H),3.25(heptet,1H,J=6.9Hz),2.17(s,6H),1.7−1.6(m,2H),1.4−1.2(m,6H),1.12(d,6H,J=6.9Hz),0.89(t,3H,J=6.9Hz)
化合物9aと同様の合成法で、化合物8c(73.2mg,0.179mmol)から、黄色オイル状の化合物9c(67.5mg,92%)を得た。
化合物9c:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 9.97(s,1H),7.63(s,2H),6.88(d,1H,J=8.9Hz),6.24(d,1H,J=2.8Hz),6.15(dd,1H,J=8.8Hz,2.0Hz),5.08(s,2H),3.49(s,3H),3.5−3.4(m,2H),3.25(heptet,1H,J=6.9Hz),2.17(s,6H),1.7−1.6(m,2H),1.4−1.2(m,6H),1.12(d,6H,J=6.9Hz),0.89(t,3H,J=6.9Hz)
<化合物9dの合成>
化合物9aと同様の合成法で、化合物8d(164mg,0.396mmol)から、黄色オイル状の化合物9d(156mg,95%)を得た。
化合物9d:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 9.67(s,1H),7.63(s,2H),7.4−7.2(m,5H),6.85(d,1H,J=8.9Hz),6.37(d,1H,J=2.9Hz),6.23(dd,1H,J=8.8Hz,2.9Hz),5.07(s,2H),4.70(s,2H),3.48(s,3H),3.22(heptet,1H,J=6.9Hz),2.15(s,6H),1.05(d,6H,J=6.9Hz)
化合物9aと同様の合成法で、化合物8d(164mg,0.396mmol)から、黄色オイル状の化合物9d(156mg,95%)を得た。
化合物9d:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 9.67(s,1H),7.63(s,2H),7.4−7.2(m,5H),6.85(d,1H,J=8.9Hz),6.37(d,1H,J=2.9Hz),6.23(dd,1H,J=8.8Hz,2.9Hz),5.07(s,2H),4.70(s,2H),3.48(s,3H),3.22(heptet,1H,J=6.9Hz),2.15(s,6H),1.05(d,6H,J=6.9Hz)
<化合物9eの合成>
化合物9aと同様の合成法で、化合物8e(95.2mg,0.250mmol)から、黄色オイル状の化合物9e(87.0mg,91%)を得た。
化合物9e:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 9.97(s,1H),7.65(s,2H),6.86(d,1H,J=8.9Hz),6.29(d,1H,J=3.0Hz),6.13(dd,1H,J=8.9Hz,3.1Hz),5.08(s,2H),3.48(s,3H),3.32(d,2H,J=6.5Hz),3.25(heptet,1H,J=6.9Hz),2.19(s,6H),1.99(heptet,1H,J=6.6Hz),1.12(d,6H,J=6.9Hz),0.94(d,6H,J=6.7Hz)
化合物9aと同様の合成法で、化合物8e(95.2mg,0.250mmol)から、黄色オイル状の化合物9e(87.0mg,91%)を得た。
化合物9e:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 9.97(s,1H),7.65(s,2H),6.86(d,1H,J=8.9Hz),6.29(d,1H,J=3.0Hz),6.13(dd,1H,J=8.9Hz,3.1Hz),5.08(s,2H),3.48(s,3H),3.32(d,2H,J=6.5Hz),3.25(heptet,1H,J=6.9Hz),2.19(s,6H),1.99(heptet,1H,J=6.6Hz),1.12(d,6H,J=6.9Hz),0.94(d,6H,J=6.7Hz)
<化合物9fの合成>
化合物9aと同様の合成法で、化合物8f(198mg,0.504mmol)黄色オイル状の化合物9f(179mg,90%)を得た。
化合物9f:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 9.96(s,1H),7.63(s,2H),6.87(d,1H,J=8.9Hz),6.29(d,1H,J=2.0Hz),6.16(dd,1H,J=8.6Hz,2.1Hz),5.4−5.3(m,1H),5.08(s,2H),4.08(d,2H,J=6.3Hz),3.49(s,3H),3.25(heptet,1H,J=6.9Hz),2.18(s,6H),1.70(s,3H),1.62(s,3H),1.05(d,6H,J=6.9Hz)
化合物9aと同様の合成法で、化合物8f(198mg,0.504mmol)黄色オイル状の化合物9f(179mg,90%)を得た。
化合物9f:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 9.96(s,1H),7.63(s,2H),6.87(d,1H,J=8.9Hz),6.29(d,1H,J=2.0Hz),6.16(dd,1H,J=8.6Hz,2.1Hz),5.4−5.3(m,1H),5.08(s,2H),4.08(d,2H,J=6.3Hz),3.49(s,3H),3.25(heptet,1H,J=6.9Hz),2.18(s,6H),1.70(s,3H),1.62(s,3H),1.05(d,6H,J=6.9Hz)
<化合物9gの合成>
化合物9aと同様の合成法で、化合物8g(180mg,0.427mmol)から、黄色オイル状の化合物9g(162mg,90%)を得た。
化合物9g:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 9.97(s,1H),7.65(s,2H),6.87(d,1H,J=8.9Hz),6.26(d,1H,J=3.0Hz),6.13(dd,1H,J=8.8Hz,3.0Hz),5.08(s,2H),3.49(s,3H),3.32(d,2H,J=6.2Hz),3.25(heptet,1H,J=6.9Hz),2.18(s,6H),1.8−1.6(m,7H),1.3−1.1(m,2H),1.12(d,6H,J=6.9Hz),1.0−0.9(m,2H)
化合物9aと同様の合成法で、化合物8g(180mg,0.427mmol)から、黄色オイル状の化合物9g(162mg,90%)を得た。
化合物9g:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 9.97(s,1H),7.65(s,2H),6.87(d,1H,J=8.9Hz),6.26(d,1H,J=3.0Hz),6.13(dd,1H,J=8.8Hz,3.0Hz),5.08(s,2H),3.49(s,3H),3.32(d,2H,J=6.2Hz),3.25(heptet,1H,J=6.9Hz),2.18(s,6H),1.8−1.6(m,7H),1.3−1.1(m,2H),1.12(d,6H,J=6.9Hz),1.0−0.9(m,2H)
<化合物10aの合成>
化合物9a(137mg,0.401mmol),2,4−チアゾリジンジオン(55.3mg,0.472mmol),ピペリジン(36.0μL,0.364mmol)とMS3A(Molecular sieve 3A、モレキュラシーブ3A) 1/16 10粒をアルゴン置換したフラスコに入れ、脱水エタノール(2.0mL)を加え遮光して撹拌した。100℃で12時間還流し、エタノールの2倍の水を加え希釈し、10倍の酢酸エチルで水層を抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥の後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:3)にて精製し、橙色固体の化合物10a(165mg,94%)を得た。
化合物10a:
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.81(s,1H),7.26(s,2H),6.91(d,1H,J=8.8Hz),6.29(s,1H),6.16(m,1H),5.09(s,2H),3.49(s,3H),3.27(heptet,1H,J=6.9Hz),3.16(s,3H),2.13(s,6H),1.14(d,6H,J=6.9Hz)
化合物9a(137mg,0.401mmol),2,4−チアゾリジンジオン(55.3mg,0.472mmol),ピペリジン(36.0μL,0.364mmol)とMS3A(Molecular sieve 3A、モレキュラシーブ3A) 1/16 10粒をアルゴン置換したフラスコに入れ、脱水エタノール(2.0mL)を加え遮光して撹拌した。100℃で12時間還流し、エタノールの2倍の水を加え希釈し、10倍の酢酸エチルで水層を抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥の後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:3)にて精製し、橙色固体の化合物10a(165mg,94%)を得た。
化合物10a:
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.81(s,1H),7.26(s,2H),6.91(d,1H,J=8.8Hz),6.29(s,1H),6.16(m,1H),5.09(s,2H),3.49(s,3H),3.27(heptet,1H,J=6.9Hz),3.16(s,3H),2.13(s,6H),1.14(d,6H,J=6.9Hz)
<化合物10bの合成>
化合物10aと同様の合成法で、化合物9b(68.5mg,0.186mmol),2,4−チアゾリジンジオン(33.6mg,0.287mmol)から、橙色固体の化合物10b(65.9mg,86%)を得た。
化合物10b:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.03(brs,1H),7.81(s,1H),7.27(s,2H),6.89(d,1H,J=8.8Hz),6.34(d,1H,J=2.8Hz),6.21(dd,1H,J=8.8Hz,2.7Hz),5.08(s,2H),3.49(s,3H),3.34(d,2H,J=6.6Hz),3.26(heptet,1H,J=6.9Hz),2.18(s,6H),1.2−1.1(m,1H),1.15(d,6H,J=6.9Hz),0.5−0.4(m,2H),0.1−0.0(m,2H)
化合物10aと同様の合成法で、化合物9b(68.5mg,0.186mmol),2,4−チアゾリジンジオン(33.6mg,0.287mmol)から、橙色固体の化合物10b(65.9mg,86%)を得た。
化合物10b:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.03(brs,1H),7.81(s,1H),7.27(s,2H),6.89(d,1H,J=8.8Hz),6.34(d,1H,J=2.8Hz),6.21(dd,1H,J=8.8Hz,2.7Hz),5.08(s,2H),3.49(s,3H),3.34(d,2H,J=6.6Hz),3.26(heptet,1H,J=6.9Hz),2.18(s,6H),1.2−1.1(m,1H),1.15(d,6H,J=6.9Hz),0.5−0.4(m,2H),0.1−0.0(m,2H)
<化合物10cの合成>
化合物10aと同様の合成法で、化合物9c(67.5mg,0.164mmol),2,4−チアゾリジンジオン(24.2mg,0.207mmol)から、橙色オイル状の化合物10c(74.6mg,89%)を得た。
化合物10c:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.04(brs,1H),7.81(s,1H),7.27(s,2H),6.88(d,1H,J=8.9Hz),6.26(d,1H,J=2.8Hz),6.13(dd,1H,J=8.9Hz,2.9Hz),5.08(s,2H),3.49(s,3H),3.5−3.4(m,2H),3.25(heptet,1H,J=6.9Hz),2.14(s,6H),1.7−1.6(m,2H),1.4−1.2(m,6H),1.13(d,6H,J=6.9Hz),0.89(t,3H,J=7.0Hz)
化合物10aと同様の合成法で、化合物9c(67.5mg,0.164mmol),2,4−チアゾリジンジオン(24.2mg,0.207mmol)から、橙色オイル状の化合物10c(74.6mg,89%)を得た。
化合物10c:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.04(brs,1H),7.81(s,1H),7.27(s,2H),6.88(d,1H,J=8.9Hz),6.26(d,1H,J=2.8Hz),6.13(dd,1H,J=8.9Hz,2.9Hz),5.08(s,2H),3.49(s,3H),3.5−3.4(m,2H),3.25(heptet,1H,J=6.9Hz),2.14(s,6H),1.7−1.6(m,2H),1.4−1.2(m,6H),1.13(d,6H,J=6.9Hz),0.89(t,3H,J=7.0Hz)
<化合物10dの合成>
化合物10aと同様の合成法で、化合物9d(156mg,0.374mmol),2,4−チアゾリジンジオン(49.2mg,0.420mmol)から、橙色固体の化合物10d(214mg,quant.)を得た。
化合物10d:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.93(brs,1H),7.80(s,1H),7.4−7.2(m,7H),6.85(d,1H,J=8.9Hz),6.38(d,1H,J=2.9Hz),6.22(dd,1H,J=9.1Hz,3.1Hz),5.07(s,2H),4.69(s,2H),3.48(s,3H),3.26(heptet,1H,J=7.0Hz),2.13(s,6H),1.06(d,6H,J=6.9Hz)
化合物10aと同様の合成法で、化合物9d(156mg,0.374mmol),2,4−チアゾリジンジオン(49.2mg,0.420mmol)から、橙色固体の化合物10d(214mg,quant.)を得た。
化合物10d:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.93(brs,1H),7.80(s,1H),7.4−7.2(m,7H),6.85(d,1H,J=8.9Hz),6.38(d,1H,J=2.9Hz),6.22(dd,1H,J=9.1Hz,3.1Hz),5.07(s,2H),4.69(s,2H),3.48(s,3H),3.26(heptet,1H,J=7.0Hz),2.13(s,6H),1.06(d,6H,J=6.9Hz)
<化合物10eの合成>
化合物10aと同様の合成法で、化合物9e(87mg,0.227mmol),2,4−チアゾリジンジオン(32.6mg,0.278mmol)から、橙色固体の化合物10e(97.4mg,89%)を得た。
化合物10e:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.13(brs,1H),7.81(s,1H),7.27(s,2H),6.85(d,1H,J=8.9Hz),6.32(d,1H,J=3.0Hz),6.11(dd,1H,J=8.9Hz,3.1Hz),5.08(s,2H),3.49(s,3H),3.30(d,2H,J=6.5Hz),3.27(heptet,1H,J=6.9Hz),2.16(s,6H),1.98(heptet,1H,J=6.6Hz),1.13(d,6H,J=6.9Hz),0.95(d,6H,J=6.7Hz)
化合物10aと同様の合成法で、化合物9e(87mg,0.227mmol),2,4−チアゾリジンジオン(32.6mg,0.278mmol)から、橙色固体の化合物10e(97.4mg,89%)を得た。
化合物10e:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.13(brs,1H),7.81(s,1H),7.27(s,2H),6.85(d,1H,J=8.9Hz),6.32(d,1H,J=3.0Hz),6.11(dd,1H,J=8.9Hz,3.1Hz),5.08(s,2H),3.49(s,3H),3.30(d,2H,J=6.5Hz),3.27(heptet,1H,J=6.9Hz),2.16(s,6H),1.98(heptet,1H,J=6.6Hz),1.13(d,6H,J=6.9Hz),0.95(d,6H,J=6.7Hz)
<化合物10fの合成>
化合物10aと同様の合成法で、化合物9f(179mg,0.452mmol),2,4−チアゾリジンジオン(60.5mg,0.517mmol)から、橙色固体の化合物10f(173mg,77%)を得た。
化合物10f:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.01(brs,1H),7.81(s,1H),7.26(s,2H),6.87(d,1H,J=8.9Hz),6.31(d,1H,J=3.1Hz),6.14(dd,1H,J=9.0Hz,3.1Hz),5.4−5.3(m,1H),5.08(s,2H),4.07(d,2H,J=6.2Hz),3.49(s,3H),3.25(heptet,1H,J=6.9Hz),2.15(s,6H),1.70(brm,3H),1.64(s,3H),1.11(d,6H,J=6.9Hz)
化合物10aと同様の合成法で、化合物9f(179mg,0.452mmol),2,4−チアゾリジンジオン(60.5mg,0.517mmol)から、橙色固体の化合物10f(173mg,77%)を得た。
化合物10f:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.01(brs,1H),7.81(s,1H),7.26(s,2H),6.87(d,1H,J=8.9Hz),6.31(d,1H,J=3.1Hz),6.14(dd,1H,J=9.0Hz,3.1Hz),5.4−5.3(m,1H),5.08(s,2H),4.07(d,2H,J=6.2Hz),3.49(s,3H),3.25(heptet,1H,J=6.9Hz),2.15(s,6H),1.70(brm,3H),1.64(s,3H),1.11(d,6H,J=6.9Hz)
<化合物10gの合成>
化合物10aと同様の合成法で、化合物9g(162mg,0.382mmol),2,4−チアゾリジンジオン(49.9mg,0.426mmol)から、黄色固体の化合物10g(167mg,83%)を得た。
化合物10g:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.08(brs,1H),7.81(s,1H),7.27(s,2H),6.86(d,1H,J=8.9Hz),6.28(d,1H,J=2.9Hz),6.11(dd,1H,J=8.9Hz,3.0Hz),5.08(s,2H),3.49(s,3H),3.30(d,2H,J=6.2Hz),3.26(heptet,1H,J=6.9Hz),2.15(s,6H),1.9−1.6(m,6H),1.3−1.1(m,3H),1.13(d,6H,J=6.9Hz),1.0−0.9(m,2H)
化合物10aと同様の合成法で、化合物9g(162mg,0.382mmol),2,4−チアゾリジンジオン(49.9mg,0.426mmol)から、黄色固体の化合物10g(167mg,83%)を得た。
化合物10g:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.08(brs,1H),7.81(s,1H),7.27(s,2H),6.86(d,1H,J=8.9Hz),6.28(d,1H,J=2.9Hz),6.11(dd,1H,J=8.9Hz,3.0Hz),5.08(s,2H),3.49(s,3H),3.30(d,2H,J=6.2Hz),3.26(heptet,1H,J=6.9Hz),2.15(s,6H),1.9−1.6(m,6H),1.3−1.1(m,3H),1.13(d,6H,J=6.9Hz),1.0−0.9(m,2H)
<化合物11aの合成>
化合物10a(165mg,0.375mg)をTHF:1N 水酸化ナトリウム(4:1,2.0mL)に溶解し、よく撹拌しながらCoCl2−DMG複合体(CoCl2(塩化コバルト), 13.1mg,DMG(Dimethylglyoxime、ジメチルグリオキシム) 126mgを蒸留したDMF 2.5mLに溶解して調製)を110μL加え遮光して30分間撹拌。NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)(86.3mg,2.28mmol)を蒸留水(1.7mL)に溶解し加え35℃に加熱。11時間後、0℃下にて2N 塩酸を加え、水層を酢酸エチル三回抽出、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。NMR測定により原料が残っていたので、もう一度手順、量共に同じ条件で反応を5時間かけ、同様に後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=2:5)にて精製し、白色固体の化合物11a(143mg,86%)を得た。
化合物11a:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.80(brs,1H),6.97(s,2H),6.89(d,1H,J=8.9Hz),6.23(brs,1H,),6.11(br,1H,),5.07(s,2H),4.56(dd,1H,J=10.2Hz,3.8Hz),3.54(dd,1H,J=13.8Hz,3.8Hz),3.49(s,3H),3.25(heptet,1H,J=7.0Hz),3.13(s,3H),3.05(dd,1H,J=14.0Hz,10.3Hz),2.06(s,6H),1.13(d,6H,J =6.9Hz)
化合物10a(165mg,0.375mg)をTHF:1N 水酸化ナトリウム(4:1,2.0mL)に溶解し、よく撹拌しながらCoCl2−DMG複合体(CoCl2(塩化コバルト), 13.1mg,DMG(Dimethylglyoxime、ジメチルグリオキシム) 126mgを蒸留したDMF 2.5mLに溶解して調製)を110μL加え遮光して30分間撹拌。NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)(86.3mg,2.28mmol)を蒸留水(1.7mL)に溶解し加え35℃に加熱。11時間後、0℃下にて2N 塩酸を加え、水層を酢酸エチル三回抽出、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。NMR測定により原料が残っていたので、もう一度手順、量共に同じ条件で反応を5時間かけ、同様に後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=2:5)にて精製し、白色固体の化合物11a(143mg,86%)を得た。
化合物11a:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.80(brs,1H),6.97(s,2H),6.89(d,1H,J=8.9Hz),6.23(brs,1H,),6.11(br,1H,),5.07(s,2H),4.56(dd,1H,J=10.2Hz,3.8Hz),3.54(dd,1H,J=13.8Hz,3.8Hz),3.49(s,3H),3.25(heptet,1H,J=7.0Hz),3.13(s,3H),3.05(dd,1H,J=14.0Hz,10.3Hz),2.06(s,6H),1.13(d,6H,J =6.9Hz)
<化合物11bの合成>
化合物11aと同様の合成法で、化合物10b(53.8mg,112mmol)から、白色固体の化合物11b(48.0mg,89%)を得た。
化合物11b:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.37(brs,1H),6.97(s,2H),6.87(d,1H,J=8.9Hz),6.27(d,1H,J=2.7Hz),6.16(dd,1H,J=8.5Hz,2.5Hz),5.08(s,2H),4.56(dd,1H,J=10.2Hz,4.1Hz),3.54(dd,1H,J=14.0Hz,10.2Hz),3.49(s,3H),3.32(d,2H,J=6.6Hz),3.25(heptet,1H,J=6.9Hz),3.05(dd,1H,J=13.9Hz,10.2Hz),2.11(s,6H),1.2−1.1(m,1H),1.13(d,6H,J=6.9Hz),0.5−0.4(m,2H),0.1−0.0(m,2H)
化合物11aと同様の合成法で、化合物10b(53.8mg,112mmol)から、白色固体の化合物11b(48.0mg,89%)を得た。
化合物11b:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.37(brs,1H),6.97(s,2H),6.87(d,1H,J=8.9Hz),6.27(d,1H,J=2.7Hz),6.16(dd,1H,J=8.5Hz,2.5Hz),5.08(s,2H),4.56(dd,1H,J=10.2Hz,4.1Hz),3.54(dd,1H,J=14.0Hz,10.2Hz),3.49(s,3H),3.32(d,2H,J=6.6Hz),3.25(heptet,1H,J=6.9Hz),3.05(dd,1H,J=13.9Hz,10.2Hz),2.11(s,6H),1.2−1.1(m,1H),1.13(d,6H,J=6.9Hz),0.5−0.4(m,2H),0.1−0.0(m,2H)
<化合物11cの合成>
化合物11aと同様の合成法で、化合物10c(74.6mg,146mmol)から、黄色固体の化合物11c(63.2mg,84%)を得た。
化合物11c:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.74(brs,1H),7.05(s,2H),6.86(d,1H,J=8.9Hz),6.19(brs,1H),6.08(dd,1H,J=8.8Hz,2.7Hz),5.07(s,2H),4.56(dd,1H,J=10.3Hz,3.8Hz),3.54(dd,1H,J=14.1Hz,3.9Hz),3.53(s,3H),3.5−3.4(m,2H),3.24(heptet,1H,J=6.9Hz),3.05(dd,1H,J=14.0Hz,10.4Hz),2.07(s,6H),1.62(brm,2H),1.31(brm,6H),1.12(d,6H,J=6.9Hz),0.89(t,3H,J=2.5Hz)
化合物11aと同様の合成法で、化合物10c(74.6mg,146mmol)から、黄色固体の化合物11c(63.2mg,84%)を得た。
化合物11c:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.74(brs,1H),7.05(s,2H),6.86(d,1H,J=8.9Hz),6.19(brs,1H),6.08(dd,1H,J=8.8Hz,2.7Hz),5.07(s,2H),4.56(dd,1H,J=10.3Hz,3.8Hz),3.54(dd,1H,J=14.1Hz,3.9Hz),3.53(s,3H),3.5−3.4(m,2H),3.24(heptet,1H,J=6.9Hz),3.05(dd,1H,J=14.0Hz,10.4Hz),2.07(s,6H),1.62(brm,2H),1.31(brm,6H),1.12(d,6H,J=6.9Hz),0.89(t,3H,J=2.5Hz)
<化合物11dの合成>
化合物11aと同様の合成法で、化合物10d(193mg,374mmol)から、黄色固体の化合物11d(169mg,87%)を得た。
化合物11d:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.71(brs,1H),7.4−7.2(m,5H),7.05(s,2H),6.83(d,1H,J=8.9Hz),6.31(d,1H,J=3.0Hz),6.18(dd,1H,J=8.6Hz,2.8Hz),5.06(s,2H),4.67(s,2H),4.55(dd,1H,J=10.1Hz,2.9Hz),3.52(dd,1H,J=14.0Hz,4.0Hz),3.48(s,3H),3.22(heptet,1H,J=6.7Hz),3.05(dd,1H,J=14.2 Hz,10.4Hz),2.06(s,6H),1.05(d,6H,J=6.9Hz)
化合物11aと同様の合成法で、化合物10d(193mg,374mmol)から、黄色固体の化合物11d(169mg,87%)を得た。
化合物11d:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.71(brs,1H),7.4−7.2(m,5H),7.05(s,2H),6.83(d,1H,J=8.9Hz),6.31(d,1H,J=3.0Hz),6.18(dd,1H,J=8.6Hz,2.8Hz),5.06(s,2H),4.67(s,2H),4.55(dd,1H,J=10.1Hz,2.9Hz),3.52(dd,1H,J=14.0Hz,4.0Hz),3.48(s,3H),3.22(heptet,1H,J=6.7Hz),3.05(dd,1H,J=14.2 Hz,10.4Hz),2.06(s,6H),1.05(d,6H,J=6.9Hz)
<化合物11eの合成>
化合物11aと同様の合成法で、化合物10e(97.4mg,0.202mmol)から、黄色固体の化合物11e(70.5mg,72%)を得た。
化合物11e:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.74(brs,1H),6.98(s,2H),6.84(d,1H,J=8.9Hz),6.25(d,1H,J=2.9Hz),6.07(dd,1H,J=9.0Hz,3.0Hz),5.07(s,2H),4.56(dd,1H,J=10.4Hz,3.9Hz),5.07(s,2H),4.56(dd,1H,J=10.4Hz,3.9Hz),3.55(dd,1H,J=14.1Hz,4.1Hz),3.48(s,3H),3.25(d,2H,J=6.8Hz),3.24(heptet,1H,J=6.7Hz),3.04(dd,1H,J=13.9Hz,10.3Hz),2.09(s,6H),1.96(heptet,1H,J=6.9Hz),1.12(d,6H,J=6.9Hz),0.96(d,6H,J=6.7Hz)
化合物11aと同様の合成法で、化合物10e(97.4mg,0.202mmol)から、黄色固体の化合物11e(70.5mg,72%)を得た。
化合物11e:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.74(brs,1H),6.98(s,2H),6.84(d,1H,J=8.9Hz),6.25(d,1H,J=2.9Hz),6.07(dd,1H,J=9.0Hz,3.0Hz),5.07(s,2H),4.56(dd,1H,J=10.4Hz,3.9Hz),5.07(s,2H),4.56(dd,1H,J=10.4Hz,3.9Hz),3.55(dd,1H,J=14.1Hz,4.1Hz),3.48(s,3H),3.25(d,2H,J=6.8Hz),3.24(heptet,1H,J=6.7Hz),3.04(dd,1H,J=13.9Hz,10.3Hz),2.09(s,6H),1.96(heptet,1H,J=6.9Hz),1.12(d,6H,J=6.9Hz),0.96(d,6H,J=6.7Hz)
<化合物11fの合成>
化合物11aと同様の合成法で、化合物10f(173mg,0.350mmol)から、黄色固体の化合物11f(122mg,70%)を得た。
化合物11f:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.77(brs,1H),7.05(s,2H),6.85(d,1H,J=8.8Hz),6.25(brs,1H),6.10(d,1H,J=7.2Hz),5.4−5.3(m,1H),4.56(dd,1H,J=10.2Hz,3.9Hz),4.04(d,2H,J=6.3Hz),3.53(dd,1H,J=14.1Hz,4.2Hz),3.48(s,3H),3.24(heptet,1H,J=6.8Hz),2.08(s,6H),1.69(brs,3H),1.62(brs,3H),1.11(d,6H,J=6.9Hz)
化合物11aと同様の合成法で、化合物10f(173mg,0.350mmol)から、黄色固体の化合物11f(122mg,70%)を得た。
化合物11f:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.77(brs,1H),7.05(s,2H),6.85(d,1H,J=8.8Hz),6.25(brs,1H),6.10(d,1H,J=7.2Hz),5.4−5.3(m,1H),4.56(dd,1H,J=10.2Hz,3.9Hz),4.04(d,2H,J=6.3Hz),3.53(dd,1H,J=14.1Hz,4.2Hz),3.48(s,3H),3.24(heptet,1H,J=6.8Hz),2.08(s,6H),1.69(brs,3H),1.62(brs,3H),1.11(d,6H,J=6.9Hz)
<化合物11gの合成>
化合物11aと同様の合成法で、化合物10g(167mg,0.319mmol)から、黄色固体の化合物11g(146mg,87%)を得た。
化合物11g:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.78(brs,1H),6.98(s,2H),6.84(d,1H,J=8.9Hz),6.22(d,1H,J=3.0Hz),6.07(dd,1H,J=8.9Hz,3.0Hz),5.07(s,2H),4.57(dd,1H,J=10.3Hz,3.8Hz),3.55(dd,1H,J=13.9Hz,3.7Hz),3.48(s,3H),3.26(d,2H,J=6.4Hz),3.24(heptet,1H,J=6.8Hz),3.04(dd,1H,J=14.0Hz,10.4Hz),2.08(s,6H),1.9−1.5(m,6H),1.3−1.1(m,3H)
化合物11aと同様の合成法で、化合物10g(167mg,0.319mmol)から、黄色固体の化合物11g(146mg,87%)を得た。
化合物11g:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.78(brs,1H),6.98(s,2H),6.84(d,1H,J=8.9Hz),6.22(d,1H,J=3.0Hz),6.07(dd,1H,J=8.9Hz,3.0Hz),5.07(s,2H),4.57(dd,1H,J=10.3Hz,3.8Hz),3.55(dd,1H,J=13.9Hz,3.7Hz),3.48(s,3H),3.26(d,2H,J=6.4Hz),3.24(heptet,1H,J=6.8Hz),3.04(dd,1H,J=14.0Hz,10.4Hz),2.08(s,6H),1.9−1.5(m,6H),1.3−1.1(m,3H)
<化合物1aの合成>
化合物11a(94.7mg,0.214mmol)を、蒸留したメタノール(21mL),蒸留したジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、撹拌しながら5N 塩酸(4.0mL)をゆっくり滴下し、9時間撹拌した。メタノールを留去し、水、酢酸エチル希釈し、水層を酢酸エチル三回抽出、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥の後、溶媒を留去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2)にて精製し、白色固体の化合物1a(79.9mg,94%)を得た。
化合物1a:
1H NMR(500MHz,CD3OD) δ 7.01(s, 2H),6.57(d,1H,J=8.6Hz),6.16(s,1H),6.04(d,1H,J=7.3Hz),4.74(dd,1H,J=9.5Hz,4.2Hz),3.43(dd,1H,J=13.9Hz,4.1Hz),3.17(heptet,1H,J=6.9Hz),3.10(s,3H),3.06(dd,1H,J=14.1Hz,9.7Hz),2.03(s,6H),1.07(d,6H,J=6.9Hz);13C NMR(125MHz,CD3OD) δ 177.6,173.6,146.1,145.5,143.6,139.4,137.0,136.3,130.8,130.7,117.2,110.0,109.8,54.7,38.9,37.7,28.2,23.1,18.2;HRMS(ESI) calcd for C22H26N2O3SNa(M+Na+)421.1566.found 421.1566
化合物11a(94.7mg,0.214mmol)を、蒸留したメタノール(21mL),蒸留したジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、撹拌しながら5N 塩酸(4.0mL)をゆっくり滴下し、9時間撹拌した。メタノールを留去し、水、酢酸エチル希釈し、水層を酢酸エチル三回抽出、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥の後、溶媒を留去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2)にて精製し、白色固体の化合物1a(79.9mg,94%)を得た。
化合物1a:
1H NMR(500MHz,CD3OD) δ 7.01(s, 2H),6.57(d,1H,J=8.6Hz),6.16(s,1H),6.04(d,1H,J=7.3Hz),4.74(dd,1H,J=9.5Hz,4.2Hz),3.43(dd,1H,J=13.9Hz,4.1Hz),3.17(heptet,1H,J=6.9Hz),3.10(s,3H),3.06(dd,1H,J=14.1Hz,9.7Hz),2.03(s,6H),1.07(d,6H,J=6.9Hz);13C NMR(125MHz,CD3OD) δ 177.6,173.6,146.1,145.5,143.6,139.4,137.0,136.3,130.8,130.7,117.2,110.0,109.8,54.7,38.9,37.7,28.2,23.1,18.2;HRMS(ESI) calcd for C22H26N2O3SNa(M+Na+)421.1566.found 421.1566
<化合物1bの合成>
化合物1aと同様の合成法で、化合物11b(48.0mg,99.5umol)から、白色固体の化合物1b(44.0mg,91%)を得た。
化合物1b:
1H NMR(500MHz,CD3OD) δ 7.02(s,2H),6.56(d,1H,J=8.7Hz),6.23(d,1H,J=2.7Hz),6.10(dd,1H,J=8.6Hz,2.8Hz),4.75(dd,1H,J=9.2Hz,4.1Hz),3.42(dd,1H,J=13.9Hz,9.1Hz),3.31(d,2H,J=6.0Hz),3.18(heptet,1H,J=6.9Hz),3.10(dd,1H,J=13.9Hz,9.2Hz),2.09(s,6H),1.2−1.0(m,1H),1.08(d,6H,J=6.8Hz),0.5−0.4(m,2H),0.1−0.0(m,2H);13C NMR(125MHz,MeOD) δ 177.5,173.5,146.1,144.6,143.2,139.8,139.8,137.0,136.0,130.9,130.8,117.2,110.4,110.1,57.1,54.6,38.8,23.2,18.7,14.3,11.1,4.6;HRMS(ESI) calcd for C25H29N2O3S(M−H+)437.1904.found 437.1911
化合物1aと同様の合成法で、化合物11b(48.0mg,99.5umol)から、白色固体の化合物1b(44.0mg,91%)を得た。
化合物1b:
1H NMR(500MHz,CD3OD) δ 7.02(s,2H),6.56(d,1H,J=8.7Hz),6.23(d,1H,J=2.7Hz),6.10(dd,1H,J=8.6Hz,2.8Hz),4.75(dd,1H,J=9.2Hz,4.1Hz),3.42(dd,1H,J=13.9Hz,9.1Hz),3.31(d,2H,J=6.0Hz),3.18(heptet,1H,J=6.9Hz),3.10(dd,1H,J=13.9Hz,9.2Hz),2.09(s,6H),1.2−1.0(m,1H),1.08(d,6H,J=6.8Hz),0.5−0.4(m,2H),0.1−0.0(m,2H);13C NMR(125MHz,MeOD) δ 177.5,173.5,146.1,144.6,143.2,139.8,139.8,137.0,136.0,130.9,130.8,117.2,110.4,110.1,57.1,54.6,38.8,23.2,18.7,14.3,11.1,4.6;HRMS(ESI) calcd for C25H29N2O3S(M−H+)437.1904.found 437.1911
<化合物1cの合成>
化合物1aと同様の合成法で、化合物11c(63.2mg,0.123mmol)から、淡黄色固体の化合物1c(47.7mg,88%)を得た。
化合物1c:
1H NMR(500MHz,CD3OD) δ 7.01(s,2H),6.54(d,1H,J=8.7Hz),6.16(d,1H,J=2.6Hz),5.99(dd,1H,J=8.6Hz,2.7Hz),4.72(dd,1H,J=9.5Hz,4.1Hz),3.5−3.3(m,3H),3.17(heptet,1H,J=6.9Hz),3.05(dd,1H,J=14.0Hz,9.6Hz),2.04(s,6H),1.7−1.5(m,2H),1.4−1.2(m,6H),1.07(d,6H,J=6.8Hz),0.9−0.8(m,3H);13C NMR(125MHz,MeOD) δ 177.4,173.4,146.0,144.7,143.0,139.7,136.9,136.1,130.8,117.2,110.4,110.2,54.6,52.8,38.9,32.9,29.5,28.1,28.1,23.7,23.2,18.8,14.4;HRMS(ESI) calcd for C27H35N2O3S(M−H+)467.2374.found 467.2375
化合物1aと同様の合成法で、化合物11c(63.2mg,0.123mmol)から、淡黄色固体の化合物1c(47.7mg,88%)を得た。
化合物1c:
1H NMR(500MHz,CD3OD) δ 7.01(s,2H),6.54(d,1H,J=8.7Hz),6.16(d,1H,J=2.6Hz),5.99(dd,1H,J=8.6Hz,2.7Hz),4.72(dd,1H,J=9.5Hz,4.1Hz),3.5−3.3(m,3H),3.17(heptet,1H,J=6.9Hz),3.05(dd,1H,J=14.0Hz,9.6Hz),2.04(s,6H),1.7−1.5(m,2H),1.4−1.2(m,6H),1.07(d,6H,J=6.8Hz),0.9−0.8(m,3H);13C NMR(125MHz,MeOD) δ 177.4,173.4,146.0,144.7,143.0,139.7,136.9,136.1,130.8,117.2,110.4,110.2,54.6,52.8,38.9,32.9,29.5,28.1,28.1,23.7,23.2,18.8,14.4;HRMS(ESI) calcd for C27H35N2O3S(M−H+)467.2374.found 467.2375
<化合物1dの合成>
化合物1aと同様の合成法で、化合物11d(169mg,0.327mmol)から、淡黄色固体の化合物1d(112mg,77%)を得た。
化合物1d:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.28(d,2H,J=7.5Hz),7.22(t,2H,J=7.7Hz),7.16(t,1 H,J=7.2Hz),6.97(s,2H),6.52(d,1H,J=8.7Hz),6.27(d,1H,J=2.8Hz),6.09(dd,1H,J=8.7Hz,2.9Hz),4.69(dd,1H,J=9.3Hz,4.2Hz),4.62(s,2H),3.38(dd,1H,J=14.0Hz,4.1Hz),3.14(heptet,1H,J=6.9Hz),3.05(dd,1H,J=14.0Hz,9.4Hz),2.01(s,6H),1.00(d,6H,J=6.9Hz);13C NMR(125MHz,MeOD) δ 177.3,173.4,146.6,145.6,143.2,140.8,139.6,136.7,136.2,131.1,131.1,129.1,129.0,127.7,116.9,112.0,111.7,56.6,54.5,38.8,28.0,23.1,19.2;HRMS(ESI) calcd for C28H29N2O3S(M−H+)473.1904.found 473.1893
化合物1aと同様の合成法で、化合物11d(169mg,0.327mmol)から、淡黄色固体の化合物1d(112mg,77%)を得た。
化合物1d:
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.28(d,2H,J=7.5Hz),7.22(t,2H,J=7.7Hz),7.16(t,1 H,J=7.2Hz),6.97(s,2H),6.52(d,1H,J=8.7Hz),6.27(d,1H,J=2.8Hz),6.09(dd,1H,J=8.7Hz,2.9Hz),4.69(dd,1H,J=9.3Hz,4.2Hz),4.62(s,2H),3.38(dd,1H,J=14.0Hz,4.1Hz),3.14(heptet,1H,J=6.9Hz),3.05(dd,1H,J=14.0Hz,9.4Hz),2.01(s,6H),1.00(d,6H,J=6.9Hz);13C NMR(125MHz,MeOD) δ 177.3,173.4,146.6,145.6,143.2,140.8,139.6,136.7,136.2,131.1,131.1,129.1,129.0,127.7,116.9,112.0,111.7,56.6,54.5,38.8,28.0,23.1,19.2;HRMS(ESI) calcd for C28H29N2O3S(M−H+)473.1904.found 473.1893
<化合物1eの合成>
化合物1aと同様の合成法で、化合物11e(70.5mg,0.146mmol)から、淡黄色固体の化合物1e(51.3mg,80%)を得た。
化合物1e:
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.02(s,2H),6.53(d,1H,J=8.7Hz),6.20(d,1H,J=2.8Hz),6.01(dd,1H,J=8.7Hz,2.9Hz),4.71(dd,1H,J=9.4Hz,4.1Hz),3.42(dd,1H,J=14.0Hz,4.1Hz),3.25(d,1H,J=6.5Hz),3.17(heptet,1H,J=6.9Hz),3.06(dd,1H,J=14.0Hz,9.4Hz),2.06(s,6H),1.92(heptet,1H,J=6.6Hz),1.07(d,6H,J=6.9Hz),0.94(d,6H,J=6.7Hz);13C NMR (125MHz,CD3OD) δ 177.4,173.4,146.2,145.4,143.6,139.3,136.7,135.9,131.1,131.0,117.0,110.9,110.7,61.7,54.6,38.9,30.1,28.9,23.2,21.7,19.0
化合物1aと同様の合成法で、化合物11e(70.5mg,0.146mmol)から、淡黄色固体の化合物1e(51.3mg,80%)を得た。
化合物1e:
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.02(s,2H),6.53(d,1H,J=8.7Hz),6.20(d,1H,J=2.8Hz),6.01(dd,1H,J=8.7Hz,2.9Hz),4.71(dd,1H,J=9.4Hz,4.1Hz),3.42(dd,1H,J=14.0Hz,4.1Hz),3.25(d,1H,J=6.5Hz),3.17(heptet,1H,J=6.9Hz),3.06(dd,1H,J=14.0Hz,9.4Hz),2.06(s,6H),1.92(heptet,1H,J=6.6Hz),1.07(d,6H,J=6.9Hz),0.94(d,6H,J=6.7Hz);13C NMR (125MHz,CD3OD) δ 177.4,173.4,146.2,145.4,143.6,139.3,136.7,135.9,131.1,131.0,117.0,110.9,110.7,61.7,54.6,38.9,30.1,28.9,23.2,21.7,19.0
<化合物1fの合成>
化合物1aと同様の合成法で、化合物11f(122mg,0.245mmol)から、黄色固体の化合物1d(61.1mg,55%)を得た。
化合物1f:
1H NMR (500MHz,CD3OD) δ 6.99(s,2H),6.53(d,1H,J=8.7Hz),6.21(d,1H,J=2.7Hz),6.00(dd,1H,J=8.6Hz,2.8Hz),5.4−5.3(m,1H),4.71(dd,1H,J=9.3Hz,4.2Hz),4.02(d,2H,J=6.4Hz),3.40(dd,1H,J=13.9Hz,4.1Hz),3.17(heptet,1H,J=6.9Hz),3.06(dd,1H,J=14.0Hz,9.3Hz),2.05(s,6H),1.67(s,3H),1.58(s,3H),1.07(d,6H,J=6.7Hz);13C NMR (125MHz,CD3OD) δ 177.4,173.4,146.1,145.0,143.1,139.7,136.9,136.0,134.5,130.8,123.5,117.2,110.8,110.6,54.6,50.1,38.8,29.1,25.9,23.2,18.8,17.9
化合物1aと同様の合成法で、化合物11f(122mg,0.245mmol)から、黄色固体の化合物1d(61.1mg,55%)を得た。
化合物1f:
1H NMR (500MHz,CD3OD) δ 6.99(s,2H),6.53(d,1H,J=8.7Hz),6.21(d,1H,J=2.7Hz),6.00(dd,1H,J=8.6Hz,2.8Hz),5.4−5.3(m,1H),4.71(dd,1H,J=9.3Hz,4.2Hz),4.02(d,2H,J=6.4Hz),3.40(dd,1H,J=13.9Hz,4.1Hz),3.17(heptet,1H,J=6.9Hz),3.06(dd,1H,J=14.0Hz,9.3Hz),2.05(s,6H),1.67(s,3H),1.58(s,3H),1.07(d,6H,J=6.7Hz);13C NMR (125MHz,CD3OD) δ 177.4,173.4,146.1,145.0,143.1,139.7,136.9,136.0,134.5,130.8,123.5,117.2,110.8,110.6,54.6,50.1,38.8,29.1,25.9,23.2,18.8,17.9
<化合物1gの合成>
化合物1aと同様の合成法で、化合物11g(146mg,0.278mmol)から、淡黄色固体の化合物1g(69.9mg,52%)を得た。
化合物1g:
1H NMR (500 MHz,CD3OD) δ 7.02(s,2H),6.52(d,1H,J=8.7Hz),6.00(dd,1H,J=11.7Hz,3.0Hz),4.73(dd,1H,J=9.4Hz,4.1Hz),3.43(dd,1H,J=14.0Hz,4.1Hz),3.26(d,2H,J=6.2Hz),3.15(heptet,1H,J=6.9Hz),3.07(dd,1H,J=14.0Hz,9.4Hz),2.05(s,6H),1.9−1.7(m,2H),1.7−1.5(m,4H),1.07(d,6H,J=6.9Hz),1.1−0.9(m,2H);13C NMR (125MHz,CD3OD) δ 177.5,173.5,146.2,145.5,143.7,139.3,136.8,135.9,131.1,131.0,117.0,110.9,110.7,60.5,54.6,40.0,38.9,33.4,28.1,27.6,27.4,23.2,18.9
化合物1aと同様の合成法で、化合物11g(146mg,0.278mmol)から、淡黄色固体の化合物1g(69.9mg,52%)を得た。
化合物1g:
1H NMR (500 MHz,CD3OD) δ 7.02(s,2H),6.52(d,1H,J=8.7Hz),6.00(dd,1H,J=11.7Hz,3.0Hz),4.73(dd,1H,J=9.4Hz,4.1Hz),3.43(dd,1H,J=14.0Hz,4.1Hz),3.26(d,2H,J=6.2Hz),3.15(heptet,1H,J=6.9Hz),3.07(dd,1H,J=14.0Hz,9.4Hz),2.05(s,6H),1.9−1.7(m,2H),1.7−1.5(m,4H),1.07(d,6H,J=6.9Hz),1.1−0.9(m,2H);13C NMR (125MHz,CD3OD) δ 177.5,173.5,146.2,145.5,143.7,139.3,136.8,135.9,131.1,131.0,117.0,110.9,110.7,60.5,54.6,40.0,38.9,33.4,28.1,27.6,27.4,23.2,18.9
(実施例2)
実施例2は、実施例1で合成した化合物1a、1bについて、甲状腺ホルモン受容体に対するアゴニスト活性を検証した実施例である。
実施例2は、実施例1で合成した化合物1a、1bについて、甲状腺ホルモン受容体に対するアゴニスト活性を検証した実施例である。
<方法>
アゴニスト活性は転写活性化試験により評価した。転写活性化試験の方法としては、文献(Ebisawa,M.,Inoue,N.,Fukasawa,H.,Sotome,T.,Kagechika,H.“Thiazolidinediones with Thyroid Hormone Receptor Agonistic Activity” Chem.Pharm.Bull.1999,47,1348−1350.)に記載の活性評価方法に従った。具体的には、以下の手順で行った。
アゴニスト活性は転写活性化試験により評価した。転写活性化試験の方法としては、文献(Ebisawa,M.,Inoue,N.,Fukasawa,H.,Sotome,T.,Kagechika,H.“Thiazolidinediones with Thyroid Hormone Receptor Agonistic Activity” Chem.Pharm.Bull.1999,47,1348−1350.)に記載の活性評価方法に従った。具体的には、以下の手順で行った。
COS−1細胞は、Japan Research Resources Bank(JCRB)から入手した。24穴プレートの各ウェルに、8×104cellsのCOS−1細胞を、DMEM(Dulbecco’s modified minimal essential medium)0.4mLとともに播種し、静置して細胞を定着させた。
次に、細胞に導入するプラスミドを含んだDNA−DMEM希釈液を調製した。DNA−DMEM希釈液の組成、及び、各プラスミドの特徴は以下の通りである。
−DNA−DMEM希釈液(0.8μg/50μL)−
pCMX−hTRα1(0.1ug):レセプター発現プラスミド(甲状腺ホルモン受容体のサブタイプであるTRαを発現する。)
(TREpal)3−TKLUC(0.2ug):応答領域プラスミド(活性化されたTRαの結合により転写が亢進されるTREpalプロモーターの下流に、レポーター遺伝子としてのルシフェラーゼ遺伝子が接続されている。)
pCMVb(0.1ug):内部標準用プラスミド(内部標準用にβガラクトシダーゼが発現する。)
pUC18(0.4ug):キャリアープラスミド
−DNA−DMEM希釈液(0.8μg/50μL)−
pCMX−hTRα1(0.1ug):レセプター発現プラスミド(甲状腺ホルモン受容体のサブタイプであるTRαを発現する。)
(TREpal)3−TKLUC(0.2ug):応答領域プラスミド(活性化されたTRαの結合により転写が亢進されるTREpalプロモーターの下流に、レポーター遺伝子としてのルシフェラーゼ遺伝子が接続されている。)
pCMVb(0.1ug):内部標準用プラスミド(内部標準用にβガラクトシダーゼが発現する。)
pUC18(0.4ug):キャリアープラスミド
そして、各ウェルあたり3μLのLipofectAMINE 2000(LF2000)をDMEMで50μLに希釈し、室温で5分間放置した。そして、前記DNA−DMEM希釈液と前記LF2000液とを混合し、20分間室温に放置した。
このように調整されたDNA−LF2000混合液を、各ウェルに100μLずつ加え、前後に軽く揺すって混合し、CO2インキュベーターで4〜5時間培養することにより、リポフェクションを行った。
その後、0.5mLの10%DCC−FCS(Dextran−coated charcoal fetal calf serum、チャーコール・デキストラン処理ウシ胎仔血清))を含むDMEM培地を加え、5μLの被検化合物溶液(被検化合物としての化合物1a又は1bを含む)を加えた。被検化合物を添加後、2日間後にルシフェラーゼ活性を測定した。
ルシフェラーゼ活性は、Luciferase Assay System(Promega)を用いて測定した。
ネガティブコントロールとしては、被検化合物としてエタノールもしくはDMSOのみを添加した細胞を用いた。ポジティブコントロールとしては、被検化合物としてT3を添加した細胞を用いた。
ネガティブコントロールとしては、被検化合物としてエタノールもしくはDMSOのみを添加した細胞を用いた。ポジティブコントロールとしては、被検化合物としてT3を添加した細胞を用いた。
図1は、転写活性化試験の結果を示す図である。図1において、縦軸はルシフェラーゼ活性(β−ガラクトシダーゼ活性で標準化された値)を示しており、横軸は添加した被検化合物の種類と、その濃度とを示している。
図1に示すように、化合物1a及び1bのいずれも転写活性化がみられなかった。即ち、化合物1a、1bは、ともに、TRαに対するアゴニスト活性を有していなかった。
図1に示すように、化合物1a及び1bのいずれも転写活性化がみられなかった。即ち、化合物1a、1bは、ともに、TRαに対するアゴニスト活性を有していなかった。
なお、図示しないが、化合物1c〜1gについても、前記転写活性化試験を行った。その結果、化合物1c〜1gのいずれも転写活性化がみられなかった。即ち、化合物1c〜1gは、ともに、TRαに対するアゴニスト活性を有していなかった。
(実施例3)
実施例3は、実施例1で合成した化合物1a〜1gについて、甲状腺ホルモン受容体に対するアンタゴニスト活性を検証した実施例である。
実施例3は、実施例1で合成した化合物1a〜1gについて、甲状腺ホルモン受容体に対するアンタゴニスト活性を検証した実施例である。
<方法>
アンタゴニスト活性は転写活性阻害試験により評価した。転写活性阻害試験の方法は以下の通りである。
まず、実施例2と同一の手順で、プラスミドを細胞にリポフェクションした。
なお、TRαに対する転写活性阻害試験(表1参照)においては、実施例2に記載のプラスミドと同一のものをリポフェクションしたが、TRβに対する転写活性阻害試験(表2参照)においては、実施例2に記載のpCMX−hTRα1の代わりにpCDNA−hTRβ1(レセプター発現プラスミド;甲状腺ホルモン受容体のサブタイプであるTRβを発現する。)をリポフェクションした。
アンタゴニスト活性は転写活性阻害試験により評価した。転写活性阻害試験の方法は以下の通りである。
まず、実施例2と同一の手順で、プラスミドを細胞にリポフェクションした。
なお、TRαに対する転写活性阻害試験(表1参照)においては、実施例2に記載のプラスミドと同一のものをリポフェクションしたが、TRβに対する転写活性阻害試験(表2参照)においては、実施例2に記載のpCMX−hTRα1の代わりにpCDNA−hTRβ1(レセプター発現プラスミド;甲状腺ホルモン受容体のサブタイプであるTRβを発現する。)をリポフェクションした。
その後、0.5mLの10%DCC−FCSを含むDMEM培地を加え、5μLのアゴニスト−被検化合物混合溶液(アゴニストとしてのT3、及び、被検化合物としての化合物1a〜1gを含む)を加えた。アゴニスト−被検化合物混合溶液を添加後、2日間後にルシフェラーゼ活性を測定した。
ルシフェラーゼ活性は、Luciferase Assay System(Promega)を用いて測定した。
ネガティブコントロールとしては、アゴニストとしてエタノール又はDMSOのみを添加し、被検化合物を添加しない細胞を用いた。ポジティブコントロールとしては、アゴニストとしてT3を添加し、被検化合物を添加しない細胞を用いた。
ネガティブコントロールとしては、アゴニストとしてエタノール又はDMSOのみを添加し、被検化合物を添加しない細胞を用いた。ポジティブコントロールとしては、アゴニストとしてT3を添加し、被検化合物を添加しない細胞を用いた。
転写活性阻害試験の結果を表1及び表2に示す。
表1は、TRαに対する転写活性阻害試験の結果を示す表である。表1において、「Reagents」とは、アゴニストT3 10−8.5Mに対して添加した、被検化合物1a〜1gの種類及びその濃度を示している。また、「Activity」とは、アゴニストT3 10−8.5Mに対して各被検化合物を添加したときのルシフェラーゼ活性(β−ガラクトシダーゼ活性で標準化された値)を示しており、アゴニストT3 10−8.5Mのみ添加時の転写活性を100%としたときの、相対的な値(%)である。
表1は、TRαに対する転写活性阻害試験の結果を示す表である。表1において、「Reagents」とは、アゴニストT3 10−8.5Mに対して添加した、被検化合物1a〜1gの種類及びその濃度を示している。また、「Activity」とは、アゴニストT3 10−8.5Mに対して各被検化合物を添加したときのルシフェラーゼ活性(β−ガラクトシダーゼ活性で標準化された値)を示しており、アゴニストT3 10−8.5Mのみ添加時の転写活性を100%としたときの、相対的な値(%)である。
表1に示すように、化合物1b〜1gは、TRαに対する転写活性阻害、即ち、アンタゴニスト活性を有していた。
表2は、TRβに対する転写活性阻害試験の結果を示す表である。表2において、「Reagents」とは、アゴニストT3 10−8.5Mに対して添加した、被検化合物1a〜1gの種類及びその濃度を示している。また、「Activity」とは、アゴニストT3 10−8.5Mに対して各被検化合物を添加したときのルシフェラーゼ活性(β−ガラクトシダーゼ活性で標準化された値)を示しており、アゴニストT3 10−8.5Mのみ添加時の転写活性を100%としたときの、相対的な値(%)である。
表2に示すように、化合物1a〜1gは、TRβに対する転写活性阻害、即ち、アンタゴニスト活性を有していた。
本発明の甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストは、甲状腺ホルモン受容体の機能や甲状腺機能異常に起因する疾患を研究するための試薬及び解析キット、並びに、甲状腺機能異常に起因する疾患を予防及び治療するための医薬として利用することができる。前記医薬としては、特に、バセドウ病などの甲状腺機能亢進症の治療に好適に利用することができる。
Claims (2)
- 下記の一般式(1)で表されることを特徴とする化合物及びその塩の少なくともいずれかを有効成分として含有する甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト。
〔一般式(1)中、R1〜R8はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいC1−8アルキル基、置換基を有していてもよいC1−8アシル基、置換基を有していてもよいC1−8アルコキシ基、置換基を有していてもよいC1−8アルキルスルフォニル基又はハロゲン原子を示す。〕 - 請求項1に記載の甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストを含む医薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007027929A JP2008189620A (ja) | 2007-02-07 | 2007-02-07 | 甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト及び医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007027929A JP2008189620A (ja) | 2007-02-07 | 2007-02-07 | 甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト及び医薬 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008189620A true JP2008189620A (ja) | 2008-08-21 |
Family
ID=39750074
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007027929A Pending JP2008189620A (ja) | 2007-02-07 | 2007-02-07 | 甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト及び医薬 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2008189620A (ja) |
-
2007
- 2007-02-07 JP JP2007027929A patent/JP2008189620A/ja active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4677516B2 (ja) | Sarmを用いた前立腺肥大症治療 | |
US6787556B1 (en) | Benzoic acid derivatives for the treatment of diabetes mellitus | |
JP2017002085A (ja) | スピロ−オキシインドール化合物のエナンチオマーおよび治療剤としてのその使用 | |
JP2005532349A (ja) | 5−ヒドロキシトリプタミン−6リガンドとしての1−(アミノアルキル)−3−スルホニルアザインドール | |
JP2012521429A (ja) | 疼痛治療用のp2x3受容体アンタゴニスト | |
TW200836743A (en) | Quinazolinone and fused pyrimidinone compounds and their use in treating sodium channel-mediated diseases or conditions | |
KR20120003941A (ko) | 신규 갑상선 호르몬 β 수용체 작동약 | |
CN108601775A (zh) | 阿片受体配体和细胞色素p450抑制剂的组合 | |
TW201319060A (zh) | 供治療糖尿病使用之新穎1,2,3,4-四氫喹啉衍生物 | |
US20160046560A1 (en) | Compounds useful for the treatment of metabolic disorders and synthesis of the same | |
JP2018510866A (ja) | 腸受容体を活性化させるための、ファルネソイドx受容体アゴニストでの、成体の潜在性自己免疫性糖尿病の治療 | |
TW200400177A (en) | 1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
WO2024008129A1 (zh) | 作为kat6抑制剂的化合物 | |
JP2016531846A (ja) | 高血圧及び/又は線維症の処置用組成物 | |
RU2591210C2 (ru) | Соединения и способы лечения боли и других расстройств | |
JP2010013434A (ja) | T型カルシウムチャンネルに活性を有した新規イソインドリノン誘導体及びその製造方法 | |
RU2448093C2 (ru) | Производные пиридина для лечения метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией | |
JP2008189620A (ja) | 甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト及び医薬 | |
CN110305125A (zh) | 5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其制备方法和应用 | |
CN113444074B (zh) | 一种具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物及其制备方法和应用 | |
CN111039880B (zh) | 咪康唑及其衍生物作为tgr5激动剂的应用 | |
CN109476584B (zh) | N-(2-(取代-萘-1-基)乙基)取代酰胺类化合物、其制备及其用途 | |
WO2016104451A1 (ja) | 新規複素環誘導体 | |
JP5597992B2 (ja) | ベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤 | |
EA034427B1 (ru) | Производные индола |