JP2008189554A - ベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】p−クマル酸二量体の合成工程、及び合成した前記p−クマル酸二量体とアグマチン誘導体とを反応させる工程を包含するベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法であって、前記p−クマル酸二量体の合成工程が、光学活性二核ロジウム(II)錯体を使用して、2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−5−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステルから、5−ブロモ−2−(4−ベンジルオキシ)フェニル−3−メトキシカルボニル−2,3−ジ−ヒドロベンゾフランを合成する工程を包含するベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法。
【選択図】なし
Description
ホルダチンAを含む上記4種類の化合物19a〜化合物19dを合成する従来の合成方法としては、2分子のp−クマル酸からp−クマル酸二量体を合成し、合成された前記p−クマル酸二量体とアグマチン誘導体とを反応させて合成する方法が知られている。(特許文献2参照)
この従来の合成方法においては、2分子のp−クマル酸を反応させることによってp−クマル酸二量体を合成しており、4種類の化合物19a〜化合物19dをそれぞれ別個に入手するためには、2段階のカラムクロマトグラフィーを実施して分離精製を行う必要があり、その処理操作が迂遠であった。
前記p−クマル酸二量体の合成工程が、以下の工程:
(1)p−ブロモフェノールと、臭化アリルを反応させて1−アリルオキシ−4−ブロモベンゼンを合成する工程;
(2)前記1−アリルオキシ−4−ブロモベンゼンを加熱処理して、2−アリル−4−ブロモフェノールを合成する工程;
(3)前記2−アリル−4−ブロモフェノールと、ベンジルオキシ−ベンジルクロリドを反応させて2−アリル−1−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−4−ブロモベンゼンを合成する工程;
(4)前記2−アリル−1−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−4−ブロモベンゼンを酸化処理して、2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−5−ブロモフェニル酢酸を合成する工程;
(5)前記2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−5−ブロモフェニル酢酸と、ジアゾメタンを反応させて2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−5−ブロモフェニル酢酸メチルエステルを合成する工程;
(6)前記2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−5−ブロモフェニル酢酸メチルエステルと、p−アセトアミドベンゼンスルホニルアジドを反応させて、2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−5−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステルを合成する工程;
(7)光学活性二核ロジウム(II)錯体を使用して、前記2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−5−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステルから、5−ブロモ−2−(4−ベンジルオキシ)フェニル−3−メトキシカルボニル−2,3−ジ−ヒドロベンゾフランを合成する工程;
(8)前記5−ブロモ−2−(4−ベンジルオキシ)フェニル−3−メトキシカルボニル−2,3−ジ−ヒドロベンゾフランと、アクリル酸メチルとを反応させて2−(4−ベンジルオキシ)フェニル−5−トランス(2−メトキシカルボニル)エテニル−3−メトキシカルボニル−2,3−ジ−ヒドロベンゾフランを合成する工程;
(9)前記2−(4−ベンジルオキシ)フェニル−5−トランス(2−メトキシカルボニル)エテニル−3−メトキシカルボニル−2,3−ジ−ヒドロベンゾフランに対して脱メチル化処理及び脱ベンジル化処理を行い、5−(2−カルボキシルエテニル)−2,3−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−ベンゾフランカルボン酸を合成する工程を包含する点にある。
アグマチン(agmatine)誘導体とは、アグマチンのグアニジノ(guanidino)基を適当な保護基で保護したものをいう。また、p−クマル酸二量体とは、5−(2−カルボキシルエテニル)−2,3-ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−ベンゾフランカルボン酸(5−(2−carboxylethenyl)−2,3−dihydro−2−(4−hydroxyphenyl)−3−benzofurancarboxylic acid))をいう。
図5は、本発明の合成方法を概略的に示したフローチャートである。
従来の合成方法においてはカラムクロマトグラフィーによる分離精製操作が2段階であるのに対して、本発明においては、カラムクロマトグラフィーによる分離精製操作が、1段階で済み、その結果、ベンゾフランカルボキサミド誘導体に関する複数の異性体をそれぞれ別個に、工業的に有利な方法で入手することができる。
尚、本発明におけるこのような作用及び効果は、p−クマル酸二量体を合成する際、p−ブロモフェノールからp−クマル酸二量体(5−(2−カルボキシルエテニル)−2,3−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−ベンゾフランカルボン酸)を合成する過程において、光学活性二核ロジウム(II)錯体を用いて、一方の鏡像異性体(エナンチオマー)を優先的に合成し得る不斉合成を行うことに起因するものである。
〔作用及び効果〕
ボック基は、アグマチンを構成するグアニジノ基を確実に保護することができると共に、ボック基を脱保護した際の精製が容易である。
〔作用及び効果〕
本発明によれば、上記構造式(1)にて示されるベンゾフランカルボキサミド誘導体に関する複数の異性体をそれぞれ別個に、工業的に有利な方法で入手することができる。
〔作用及び効果〕
本発明によれば、上記構造式(2)にて示されるベンゾフランカルボキサミド誘導体に関する複数の異性体をそれぞれ別個に、工業的に有利な方法で入手することができる。
化合物19a:(2R,3R)−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]−5−[(1E)−3−[[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]アミノ]−3−オキソ−1−プロペニル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−ベンゾフランカルボキサミド((2R,3R)−N−[4−[(aminoiminomethyl)amino]butyl]−5−[(1E)−3−[[4−[(aminoiminomethyl)amino]butyl]amino]−3−oxo−1−propenyl]−2,3−dihydro−2−(4−hydroxyphenyl)−3−benzofurancarboxamide)
尚、以下に記載される合成方法においては、その中間体として、化合物19a〜化合物19d以外の種々のベンゾフランカルボキサミド誘導体が合成され得る。
以下に本発明の第1実施形態を図面に基づいて説明する。
図4は、本発明の第1実施形態の合成スキームを示しており、各符号(1〜19)は化合物を示す。図4に示されるように、化合物19は、アグマチン誘導体(化合物17)とp−クマル酸二量体(化合物10)とを、それぞれを別個に合成した後、両者を縮合させて合成する。
尚、以下に記載される各種試薬及び反応条件については、必ずしもこれらの条件に限定されるものではなく、本合成スキームに従って合成することが可能であるならば、使用される試薬の種類や反応条件等については、任意に採用することができる。
アグマチン誘導体の合成については、まず1H−ピラゾール−1−カルボキシアミジン−ヒドロクロリド(1H−pyrazole−1−carboxyamidine hydrochloride)(化合物12)から文献(B.Drake et al.,Synthesis,579,1994)に記載される方法に従ってN,N’−ジ−ボック
−1H−ピラゾール−1−カルボキシアミジン(N,N’−di−Boc−1H−pyr
azole−1−carboxyamidine)(化合物13)を合成する。ここで、ボック(Boc)とは、t−ブトキシカルボニル基(−COOC(CH3)3基)を示す。
また、市販もされている1,4−ジアミノブタン(1,4−diaminobutane)(化合物14)の1個のアミノ基をカルボベンゾキシ(carbobenzoxy)基(Cbz基)で保護して4−カルボベンゾキシ−アミノブチル−アミン−ヒドロクロリド(4−Cbz−aminobutyl−amine hydrochloride)(化合物15)を得る(A.Graham et al.,Synthesis,1032,1984)。先に調製した化合物13と化合物15とを、トリエチルアミンの存在下で反応させると、4−カルボベンゾキシアミノ−N,N’−ジ−ボック−アグマチン(4−
carbobenzoxyamino−N,N’−di−Boc−agmatine)(
化合物16)が得られる。
化合物16を水素気流中、5%パラジウム炭素存在下に水素添加分解(hydrogenolysis)反応に付すと、アグマチンのグアニジノ(guanidino)基をボック(Boc)基で保護したアグマチン誘導体であるN,N’−ジ−ボック−アグマチン
(N,N’−di−Boc−agmatine)(化合物17)が得られる。尚、化合物
17については、その塩酸塩が市販されているので、市販品を使用しても良い。
p−クマル酸二量体(5−(2−カルボキシルエテニル)−2,3−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−ベンゾフランカルボン酸)の合成については、まずp−ブロモフェノール(p−Bromophenol)(化合物1)と、炭酸カリウム(K2CO3)とをジメチルホルムアミド(DMF)中で撹拌し、臭化アリル(Allyl bromide)を加え室温にて撹拌する。反応液を水、ジエチルエーテル(Et2O)にて抽出し、水層をジエチルエーテルにてさらに抽出し、有機層を合わせ硫酸マグネシウム(MgSO4)にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮して淡黄色の油状物質を得る。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、無色透明の油状物質として化合物2(1−アリルオキシ−4−ブロモベンゼン(1−Allyloxy−4−bromobenzene))を得る。
このとき、光学活性二核ロジウム(II)錯体として、テトラキス[N−フタロイル−(R)−tert−ロシナト]ジロジウム,ビス(酢酸エチル)アダクツ(Tetrakis[N−phthaloyl−(R)−tert−leucinato]dirhodium,Bis(ethyl Acetate)Adduct)(以下、Rh2(R−PTTL)4と称する)を使用した場合には、以下の化合物8a(Meはメチル基、Bnはベンジル基、以下同様)が得られる。
このとき、上記化合物8a及び化合物8bに対応して、以下の2種類の化合物9a及び化合物9bが得られる。
このとき、上記化合物9a(シス体)からは、以下の化合物10a(トランス体)が得られる。
化合物10a又は化合物10bに化合物17、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(WSCI)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を加え、ジメチルホルムアミド(DMF)中にて室温下撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出を行う。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO4)にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し油状物質を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い、減圧下濃縮してデシケーターにて乾燥して、ベンゾフランカルボキサミド誘導体の一種である化合物18a又は化合物18b((N,N’,N’’,N’’’−テトラ−ボック−ホルダチン(N,N’,N’’,N’’’−tetra−Boc−Hordatine))を得る。
このとき、上記化合物10a及び化合物10bに対応して、それぞれ以下の2種類の化合物18a及び化合物18bが得られる。
上述のようにして得られた化合物19aと化合物19bとの混合物を、適当な条件下でカラムクロマトグラフィーを実施して、化合物19aと化合物19bとをそれぞれ分離する。
また、化合物19cと化合物19dとの混合物についても同様に、適当な条件下でカラムクロマトグラフィーを実施して、化合物19cと化合物19dとをそれぞれ分離する。
しかも、従来の合成方法においてはカラムクロマトグラフィーによる分離精製操作が2段階必要であるのに対して、本発明においては、カラムクロマトグラフィーによる分離精製操作が、1段階で済み、その結果、4種類の異性体(化合物19a〜化合物19d)をそれぞれ別個に、工業的に有利な方法で入手することができる。尚、図4においては、便宜上、化合物19a及び化合物19bのみを記載する。
以下に本発明の第2実施形態を説明する(図示せず)。
尚、本実施形態においては、(1)アグマチン誘導体(化合物17)及び(2)p−クマル酸二量体(化合物10a又は化合物10b)の合成工程は上述の第1実施形態と同様であるためその記載を省略し、主に上記第1実施形態と異なる工程を記載するものとする。
また、以下に記載される各種試薬及び反応条件については、必ずしもこれらの条件に限定されるものではなく、本合成方法に従って合成することが可能であるならば、使用される試薬の種類や反応条件等については、任意に採用することができる。
このとき、上記化合物10aからは、以下の化合物20aが得られる。
このとき、上記化合物20aからは、以下の化合物21aが得られる。
このとき、上記化合物21aからは、以下の化合物22aが得られる。
このとき、上記化合物21aからは、以下の化合物23aが得られる。
以上より、本発明の化合物の合成方法においては、光学活性二核ロジウム(II)錯体としてRh2(R−PTTL)4を用いた場合には、化合物22a又は化合物23aが合成され得、また、光学活性二核ロジウム(II)錯体としてRh2(S−PTTL)4を用いた場合には、化合物22b又は化合物23bが合成され得る。
次いで、得られた化合物18a又は化合物18bにトリフルオロ酢酸(TFA)を加えて、脱保護(脱ボック(Boc)化)することによって、化合物18aからは、化合物19aと化合物19bとの混合物が得られ、化合物18bからは、化合物19cと化合物19dとの混合物が得られる。
得られた混合物を、適当な条件下でカラムクロマトグラフィーを実施することで、化合物19aと化合物19bとを、化合物19cと化合物19dとをそれぞれ分離する(カラムクロマトグラフィーによる分離精製工程)。
以下に本発明の第3実施形態を説明する(図示せず)。
尚、本実施形態においては、(1)アグマチン誘導体(化合物17)及び(2)p−クマル酸二量体(化合物10a又は化合物10b)の合成工程は、上述の第1実施形態と同様であるためその記載を省略し、主に上記第1実施形態又は第2実施形態と異なる工程を記載するものとする。
また、以下に記載される各種試薬及び反応条件については、必ずしもこれらの条件に限定されるものではなく、本合成方法に従って合成することが可能であるならば、使用される試薬の種類や反応条件等については、任意に採用することができる。
化合物10a又は化合物10bに化合物17、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(WSCI)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を加え、ジメチルホルムアミド(DMF)中にて室温下撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出を行う。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO4)にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し油状物質を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い、減圧下濃縮してデシケーターにて乾燥し、得られた物質にトリフルオロ酢酸(TFA)を加え、室温下撹拌する。所定時間経過後、反応液に水を加え凍結乾燥する。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製を行い、分取した溶液を減圧下エバポレーターにより溶媒を除き凍結乾燥する。その後、生成物に塩酸を加え、5℃にて所定時間放置し凍結乾燥し、淡黄色油状物質として、ベンゾフランカルボキサミド誘導体の一種である化合物24a又は化合物24b(N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]−5−[(1E)−2−カルボキシエテニル]−2,3−ジヒドロー2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−ベンゾフランカルボキサミド(N−[4−[(aminoiminomethyl)amino]butyl]−5−[(1E)−2−carboxyethenyl]−2,3−dihydro―2−(4−hydroxyphenyl)−3−benzofurancarboxamide))を得る(アグマチン誘導体と、p−クマル酸二量体との縮合工程)。
このとき、上記化合物10aからは、以下の化合物24aが得られる。
次いで、得られた化合物18a又は化合物18bにトリフルオロ酢酸(TFA)を加えて、脱保護(脱ボック(Boc)化)することによって、化合物18aからは化合物19aと化合物19bとの混合物が得られ、化合物18bからは化合物19cと化合物19dとの混合物が得られる。得られた混合物を、適当な条件下でカラムクロマトグラフィーを実施することで、化合物19aと化合物19bとを、化合物19cと化合物19dとをそれぞれ分離する(カラムクロマトグラフィーによる分離精製工程)。
得られた化合物2について、核磁気共鳴スペクトル解析(1H−NMR)を行った。その結果を以下に示す。
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δH:7.36(2H,dt,J=10Hz and 2.5Hz,Ar−H),6.79(2H,dt,J=10Hz and 2.5Hz,Ar−H),6.02(1H,m,CH2−CH=CH2),5.40(1H,dq,J=20Hz and 3Hz,CH=CH−H),5.29(1H,dq,J=10Hz and 3Hz,CH=CH−H),4.50(2H,dt,J=5Hz and 1.6Hz,O−CH2−CH)
得られた化合物3について、核磁気共鳴スペクトル解析(1H−NMR)を行った。その結果を以下に示す。
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δH:7.25−7.23(2H,m,Ar−H),6.69(1H,m,Ar−H),5.97(1H,m,CH2−CH=CH2),5.19(1H,m,CH=CH−H),5.17(1H,m,CH=CH−H),5.02(s,Ar−OH),3.36(2H,d,J=5Hz,Ar−CH2−CH)
得られた化合物5について、核磁気共鳴スペクトル解析(1H−NMR)を行った。その結果を以下に示す。
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δH:7.28−7.42(10H,m,Ar−H),6.94(1H,d,Ar−H),6.79(1H,d,Ar−H),5.04(2H,s,O−CH2−Ar),4.96(2H,s,O−CH2−Ar),3.64(2H,s,Ar−CH−COO)
得られた化合物6について、核磁気共鳴スペクトル解析(1H−NMR)を行った。その結果を以下に示す。
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δH:7.28−7.44(10H,m,Ar−H),6.97(1H,d,Ar−H),6.79(1H,d,Ar−H),5.07(2H,s,O−CH2−Ar),4.97(2H,s,O−CH2−Ar),3.61(3H,s,O−CH3),3.60(2H,s,Ar−CH2−CO)
得られた化合物7について、核磁気共鳴スペクトル解析(1H−NMR)を行った。その結果を以下に示す。
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δH:7.73(1H,s,Ar−H),7.28−7.44(8H,m,Ar−H),6.99(2H,d,Ar−H),6.83(1H,d,Ar−H),5.07(2H,s,O−CH2−Ar),4.99(2H,s,O−CH2−Ar),3.82(3H,s,O−CH3)
得られた化合物8aについて、核磁気共鳴スペクトル解析(1H−NMR)を行った。その結果を以下に示す。
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δH:7.22−7.40(9H,m,Ar−H),6.92(2H,d,Ar−H),6.81(1H,d,Ar−H),5.95(1H,d,O−CH−Ar),5.05(2H,s,O−CH2−Ar),4.56(
1H,d,CH−CO2−Me),3.24(3H,s,CO2CH3)
得られた化合物9aについて、核磁気共鳴スペクトル解析(1H−NMR)を行った。その結果を以下に示す。
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δH:7.65(1H,d,Ar−olefin−H),7.55(1H,s,Ar−H),7.42−7.30(8H,m,Ar−H),6.97(2H,d,Ar−H),6.88(1H,d,Ar−H),6.32(1H,d,CO−olefin−H),6.10(1H,d,O−CH−Ar),5.06(2H,s,O−CH2−Ar),4.28(1H,d,CH−CO2−Me),3.83(3H,s,CO2CH3),3.79(3H,s,CO2CH3)
得られた化合物10aについて、核磁気共鳴スペクトル解析(1H−NMR及び13C−NMR)を行った。その結果を以下に示す。
1H−NMR(CD3OD)δH:4.25(1H,d,7.5Hz),5.96(1H,d,7.5Hz),6.32(1H,d,15.8Hz),6.77(2H,d,8.3Hz),6.86(1H,d,8.3Hz),7.19(2H,d,8.3Hz),7.48(1H,d,8.3Hz),7.63(1H,d,15.8Hz),7.64(1H,s)
13C−NMR(CD3OD)δC:54.95,87.08,109.65,115.13,115.19,115.50,124.89,126.14,126.97,127.12,127.74,130.53,131.18,145.05,157.57,161.36,169.51,172.53
得られた化合物19aについて、核磁気共鳴スペクトル解析(1H−NMR及び13C−NMR)を行った。その結果を以下に示す。
1H−NMR(DMSO−d6)δH:1.06(2H,m),1.16(2H,m),1.47(4H,m),2.69(1H,m),2.79(1H,m),2.97(2H,m),3.12(2H,m),3.18(2H,m),4.47(1H,d,J=9.5Hz),5.93(1H,d,J=9.5Hz),6.53(1H,d,J=15.7Hz),6.71(2H,d,J=8.5Hz),6.91(1H,d,J=8.3Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz),7.36(1H,d,J=15.7Hz),7.33(1H,s),7.39(1H,d,J=8.3Hz),7.70(2H,t,J=5.4Hz),7.75(2H,t,J=5.4Hz),7.97(2H,t,J=5.6Hz),8.15(2H,t,J=5.6Hz),9.47(1H,s)
13C−NMR(DMSO−d6)δC:25.8,25.9,26.0,26.4,37.8,38.0,40.3,40.4,52.8,86.7,109.5,114.4,119.4,124.5,127.2,127.8,128.0,128.4,129.3,138.4,156.9,157.1,161.3,165.4,168.2
得られた化合物19bについて、核磁気共鳴スペクトル解析(1H−NMR及び13C−NMR)を行った。その結果を以下に示す。
1H−NMR(DMSO−d6)δH:1.48(8H,m),3.13(5H,m),3.20(3H,m),2.69(1H,m),4.22(1H,d,J=7.6Hz),5.91(1H,d,J=7.6Hz),6.51(1H,d,J=15.7Hz),6.79(2H,d,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=8.2Hz),7.14(2H,d,J=8.5Hz),7.37(1H,d,J=15.7Hz),7.40(1H,m),7.41(1H,d,J=8.2Hz),7.74(2H,t,J=5.6Hz),7.82(2H,t,J=5.6Hz),8.29(2H,t,J=5.7Hz),8.56(2H,t,J=5.6Hz),9.62(1H,bs)
13C−NMR(DMSO−d6)δC:26.0,26.1,26.3,26.4,38.1,38.5,40.3,40.4,55.4,87.0,109.6,115.4,119.4,122.8,127.4,127.8,128.1,129.7,130.3,138.4,156.9,157.6,160.1,165.3,169.6
化合物10a又は化合物10b(32.8mg、0.106mmoL)を蒸留直後のメタノール溶液2mLに溶解し、これに濃硫酸を2滴加え撹拌した。90分間撹拌後、反応液に炭酸水素ナトリウムを過剰量加え反応を止めた後、酢酸エチル(AcOEt)30mL、飽和食塩水30mLにて抽出した。水層を酢酸エチル30mLにてさらに3回抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウム(MgSO4)にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮、デシケーターにて乾燥し、黄色油状物質として化合物20a又は化合物20b(メチル−5−(2−カルボキシエテニル)−2,3−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−ベンゾフランカルボキシレート)を40.7mg得た。得られた油状物質は精製せずに次の反応へと進行する。
化合物20a又は化合物20b(36.4mg)にN,N’−ジ−ボック−アグマチン(化合物17)(70.7mg,0.214mmoL,2.00eq)、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(WSCI)(41.0mg,0.214mmoL,2.00eq)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(28.9mg、0.214mmoL、2.00eq)を加え、ジメチルホルムアミド3mL中にて室温下撹拌した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィー(カラム:J’sphere ODS−H80、4.5mm(内径)×250mm(長さ)、測定波長:280nm、流速:0.5mL/min、溶出液:メタノール:水:トリフルオロ酢酸=80:20:0.1)にて確認し、一晩撹拌した後、反応液に飽和食塩水30mLを加え酢酸エチル30mLで抽出を行った。有機層を飽和食塩水30mLで3回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し油状物質を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー[シリカゲル60N(球状、中性)63μm〜210μm、1.4cm(内径)×20cm(長さ)、溶出液(ヘキサン:酢酸エチル=1:4)]にて精製を行い、薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4の展開液)にて各フラクションを分析した。目的物の画分を減圧下濃縮しデシケーターにて乾燥した。その結果、35.4mg(53.9%,2steps)の化合物21a又は化合物21b(メチル−5−(1E)−[[ビス[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチレン]アミノ]−3−オキソ−1−プロペニル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−ベンゾフランカルボキシレート)を得た。
得られた化合物21aについて、核磁気共鳴スペクトル解析(1H−NMR及び13C−NMR)、並びに質量分析スペクトル解析(FAB−MS)を行った。その結果を以下に示す。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δH:11.48(1H,s),9.57(1H,s),8.28(1H,t,J=5.73Hz),8.01(1H,t,J= 5.73Hz),7.51(1H,s),7.40(1H,d,J=6.87Hz),7.38(1H,d,J=16.04Hz),7.18(2H,d,J=8.59Hz),6.87(1H,d,J=8.59Hz),6.73(2H,d,J=8.59Hz),6.45(1H,d,J=16.04Hz),5.88(1H,d,J=7.45Hz),4.43(1H,d,J=7.45Hz),3.71(3H,s),3.26(2H,m),3.14(2H,m),1.48−1.34(22H,m)
13C−NMR(500MHz,DMSO−d6)δC:171.4,165.6,163.7,160.3,158.3,155.8,152.6,138.7,130.7,130.3,128.7,128.3,126.1,124.5,120.4,115.9,110.3,86.9,83.4,78.7,54.4,53.2,28.5,28.1,27.0,26.7
FAB−MS:653(MH+),HRMS(FAB):653.3181(MH+),Exact MS 653.3187(C34H45O9N4,MH+)
化合物21a又は化合物21b(35.4mg)に100%トリフルオロ酢酸(TFA)(2mL)を加え、室温下撹拌した。30分後、反応液に水を加え凍結乾燥した。高速液体クロマトグラフィー(カラム:COSMOSIL 5C18−AR−II、10mm(内径)×250mm(長さ)、測定波長:280nm、流速:3.0mL/min、溶出液:アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸=30:70:0.1)により精製を行い、分取した溶液を減圧下エバポレーターによりアセトニトリルを除き凍結乾燥した。その後、生成物に0.01N塩酸を4mL加え、5℃にて30分間放置し凍結乾燥した。その結果、淡黄色油状物質として化合物22a又は化合物22b(メチル−5−(1E)−[[4−(アミノイミノメチル)アミノ]ブチルアミノ]−3−オキソ−1−プロペニル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−ベンゾフランカルボキシレート)(22.3mg:90.9%)を得た。化合物20a又は化合物20bから化合物22a又は化合物22bの収率は49.0%であった。
得られた化合物22aについて、核磁気共鳴スペクトル解析(1H−NMR及び13C−NMR)、並びに質量分析スペクトル解析(FAB−MS)を行った。その結果を以下に示す。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δH:9.64(1H,s),8.16(1H,t,J=5.73Hz),7.75(1H,t,J=5.73Hz),7.51(1H,s),7.41(1H,d,J=8.02Hz),7.34(1H,d,J=15.46Hz),7.18(2H,d,J=8.59Hz),6.87(1H,d,J=8.02Hz),6.75(2H,d,J=8.02Hz),6.50(1H,d,J=16.04Hz),5.88(1H,d,J=7.45Hz),4.44(1H,d,J=7.45Hz),3.71(3H,s),3.14(2H,m),3.09(2H,m),1.45(4H,br−s)
13C−NMR(500MHz,DMSO−d6)δC:171.4,165.8,160.3,158.3,157.4,138.7,130.7,130.2,128.7,128.3,126.1,124.5,120.3,115.9,110.4,86.9,54.4,53.2,41.0,38.8,26.9,26.6
FAB−MS:453(MH+),HRMS(FAB):453.2135(MH+),Exact MS 453.2138(C24H29O5N4,MH+)
化合物21a又は化合物21b(12.6mg、0.0193mmoL)にトリフルオロ酢酸(TFA)(1mL)を加え、室温下30分間撹拌した。その後、精製水を加え凍結乾燥した。これに、トリフルオロ酢酸(0.5mL)、1N塩酸(1mL)を加え室温下撹拌した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィー(カラム:J’sphere ODS−H80、4.6mm(内径)×250mm(長さ)、測定波長:280nm、流速:0.5mL/min、溶出液:アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸=30:70:0.1)にて確認した。24時間後、精製水を加え凍結乾燥した。これに0.01N塩酸を1.3mL加え高速液体クロマトグラフィー(カラム:YMC−Pack ODS−A、20mm(内径)×250mm(長さ)、測定波長:280nm、流速:6.0mL/min、溶出液:アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸=30:70:0.1)にて分取を行った。分取した溶液を減圧下エバポレーターによりアセトニトリルを除き、凍結乾燥した。その結果、最も大きいピーク(溶出時間(Rt)=22分)として化合物23a又は化合物23b(5−(1E)−[[4−(アミノイミノメチル)アミノ]ブチルアミノ]−3−オキソ−1−プロペニル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−ベンゾフランカルボン酸)を3.2mg(0.00730mmoL、37.8%)得た。
化合物10a又は化合物10b(30mg、0.0920mmol)に化合物17(36.4mg、0.110mmol、1.20eq)、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(WSCI)(21.7mg、0.0113mmol、1.23eq)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(14.9mg、0.110mmol、1.20eq)を加え、ジメチルホルムアミド3mL中にて室温下撹拌した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィー(カラム:J’sphere ODS−H80、4.5mm(内径)×250mm(長さ)、測定波長:280nm、流速:0.5mL/min、溶出液:メタノール:水:トリフルオロ酢酸=80:20:0.1)にて確認し、一晩撹拌した後、反応液に飽和食塩水30mLを加え酢酸エチル30mLで抽出を行った。有機層を飽和食塩水30mLで3回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー[シリカゲル60N(球状、中性)63μm〜210μm、1.4cm(内径)×20cm(長さ)、溶出液(ヘキサン:酢酸エチル=1:4、1:9)]にて精製を行い、薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:9の展開液)にて各フラクションを分析した。目的物の画分を減圧下濃縮しデシケーターにて乾燥し、得られた物質(48.8mg、74.3%)に100%トリフルオロ酢酸(TFA)2mLを加え、室温下撹拌した。30分後、反応液に水を加え凍結乾燥した。高速液体クロマトグラフィー(カラム:COSMOSIL 5C18−AR−II、10mm(内径)×250mm(長さ)、測定波長:280nm、流速:3.0mL/min、溶出液:アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸=30:70:0.1)により精製を行い、分取した溶液をエバポレーターによりアセトニトリルを除き凍結乾燥した。その後、生成物に0.01N塩酸を12mL加え、5℃にて30分間放置し凍結乾燥した。その結果、淡黄色油状物質として30.0mg(99.7%)の化合物24a又は化合物24b(N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]−5−[(1E)−2−カルボキシエテニル]−2,3−ジヒドロー2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−ベンゾフランカルボキサミド)を得た。
得られた化合物24aについて、核磁気共鳴スペクトル解析(1H−NMR及び13C−NMR)、並びに質量分析スペクトル解析(FAB−MS)を行った。その結果を以下に示す。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δH:12.2(1H,br−s),9.62(1H,s),8.52(1H,t,J=5.73Hz),7.71(1H,t,J= 5.73Hz),7.53−7.50(3H,m),7.09(2H,d,J=8.59Hz),6.86(1H,d,J=8.02Hz),6.75(2H,d,J=8.59Hz),6.30(1H,d,J=15.46Hz),5.90(1H,d,J=7.45Hz),4.17(1H,d,J=6.87Hz),3.12(2H,m),3.08(2H,m),1.45(4H,br−s)
13C−NMR(500MHz,DMSO−d6)δC:170.0,168.4,161.3,158.2,157.4,144.5,131.1,130.8,128.7,127.9,127.7,124.5,116.6,116.0、110.1,87.6,55.8,40.9,39.0,26.8,26.5
FAB−MS:439(MH+),HRMS(FAB):439.1967(MH+),Exact MS 439.1981(C23H27O5N4,MH+)
17 アグマチン誘導体
19 ベンゾフランカルボキサミド誘導体
Claims (5)
- p−クマル酸二量体の合成工程、及び合成した前記p−クマル酸二量体とアグマチン誘導体とを反応させる工程を包含するベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法であって、
前記p−クマル酸二量体の合成工程が、以下の工程:
(1)p−ブロモフェノールと、臭化アリルを反応させて1−アリルオキシ−4−ブロモベンゼンを合成する工程;
(2)前記1−アリルオキシ−4−ブロモベンゼンを加熱処理して、2−アリル−4−ブロモフェノールを合成する工程;
(3)前記2−アリル−4−ブロモフェノールと、ベンジルオキシ−ベンジルクロリドを反応させて2−アリル−1−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−4−ブロモベンゼンを合成する工程;
(4)前記2−アリル−1−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−4−ブロモベンゼンを酸化処理して、2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−5−ブロモフェニル酢酸を合成する工程;
(5)前記2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−5−ブロモフェニル酢酸と、ジアゾメタンを反応させて2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−5−ブロモフェニル酢酸メチルエステルを合成する工程;
(6)前記2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−5−ブロモフェニル酢酸メチルエステルと、p−アセトアミドベンゼンスルホニルアジドを反応させて、2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−5−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステルを合成する工程;
(7)光学活性二核ロジウム(II)錯体を使用して、前記2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−5−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステルから、5−ブロモ−2−(4−ベンジルオキシ)フェニル−3−メトキシカルボニル−2,3−ジ−ヒドロベンゾフランを合成する工程;
(8)前記5−ブロモ−2−(4−ベンジルオキシ)フェニル−3−メトキシカルボニル−2,3−ジ−ヒドロベンゾフランと、アクリル酸メチルとを反応させて2−(4−ベンジルオキシ)フェニル−5−トランス(2−メトキシカルボニル)エテニル−3−メトキシカルボニル−2,3−ジ−ヒドロベンゾフランを合成する工程;
(9)前記2−(4−ベンジルオキシ)フェニル−5−トランス(2−メトキシカルボニル)エテニル−3−メトキシカルボニル−2,3−ジ−ヒドロベンゾフランに対して脱メチル化処理及び脱ベンジル化処理を行い、5−(2−カルボキシルエテニル)−2,3−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−ベンゾフランカルボン酸を合成する工程;
を包含するベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法。 - 前記アグマチン誘導体が、アグマチンのグアニジノ(guanidino)基をボック(Boc)基で保護したものである請求項1に記載のベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法。
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