JP2008184384A - 軸索再生促進剤およびその候補物質を同定する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
第一の手段として、Wnt阻害剤、Ryk阻害剤及びWnt−Ryk結合阻害剤の少なくともいずれかを有効成分として含有する軸索再生促進剤とする。軸索再生促進剤は、中枢神経系の軸索の再生を促進するものとして有用である。
また、第二の手段として、試験物質をWnt又はRykと接触させ、前記試験物質がWnt若しくはRykの機能又はWntとRykとの結合を阻害するか否かを判定する軸索再生促進剤の候補物質を同定する方法とする。
【選択図】 図3
Description
本実施形態に係る軸索再生促進剤はWnt−Ryk阻害剤を有効成分として含有する。
本実施形態は、軸索再生促進剤の候補物質を同定する方法に関する。本実施形態に係る方法では、試験物質をWnt及びRykの少なくともいずれかと接触させ、この試験物質がWnt及びRykの少なくともいずれかの機能、並びに、WntとRykとの結合の少なくともいずれかを阻害するか否かを判定する。
麻酔した(2%ハロタン)雌スプラグドーリーラット(200〜250mg)にT9/T10椎骨レベルの椎弓切除を行い脊髄を露出させ、その脊髄を挫傷させた。なお、脊髄の挫傷は脊髄挫傷装置(Infinite Horizon Spinal Cord Impactor (Precision Systems and Instrumentation, Fairfax, VA)を用い、その衝撃力は200kdynとした。
脊髄切断モデルとしては,ラットに椎骨レベルT9/10で椎弓切除術を施し,脊髄を露出させた。11番の刃を用いて脊髄を全切除し,筋肉および皮膚層を縫合した。
ラット組織切片モデルを用いて胸部脊髄傷害(SCI)後のWnt発現を調べた。傷害を受けていない脊髄,および傷害の1、3、および7日後の脊髄組織切片を固定して,免疫組織化学を実施した。
さらに,これらの脊髄組織を用いたウエスタンブロッティングにより,Wntタンパク質の発現を調べた。
胸部脊髄傷害(SCI)において,Wntタンパク質が軸索阻害に寄与しているか否かをインビトロで確かめるため,出生後ラット(P6−P10)から得た小脳顆粒ニューロン(CGN)を用いて神経突起伸長を測定した。
臨床病態を模倣するラット脊髄外傷モデルを用いて挙動試験を行った。上述のように胸部脊髄障害(SCI)を与えた後、傷害部位の近傍に留置した髄腔内カテーテルを通して浸透圧ミニポンプにより抗Ryk抗体または対照ウサギIgGを2週間投与した。傷害後8週間、動物の運動能力をモニターした。モデル動物における脊髄障害後の挙動回復はオープンフィールド環境中でBBB(Basso−Beattie−Bresnahan)運動評点スケールを用いて評価した。定量は2名の観察者により盲目方式で行った。
ビオチンデキストランアミン(BDA)を片側の感覚運動皮質に注入することにより先に試験したラットの背側下行皮質脊髄管(CST)の一体性を評価した。傷害の6週間後,麻酔下でBDA(食塩水中10%,皮質あたり2.0μl,MW:10,000;Molecular Probes)を左運動皮質に注入し(座標:ブレグマの0.5−2.5mm後方、ブレグマの2mm側方、深さ1.5mm)、CST線維をBDAで標識した。マイクロリットルシリンジに取り付けた内径15−20μmのガラスキャピラリーを通して0.5μlのBDAを30秒間かけて注射した(Hamilton,Reno,NV)。合計で4匹の対照および7匹の抗Ryk抗体処置ラットについてSCI後の再生応答を調べ、比較した。
Claims (5)
- Wnt阻害剤、Ryk阻害剤及びWnt−Ryk結合阻害剤の少なくともいずれかを有効成分として含有する軸索再生促進剤。
- 前記有効成分は抗Ryk抗体を含む請求項1記載の軸索再生促進剤。
- 前記有効成分は抗Wnt抗体を含む請求項1記載の軸索再生促進剤。
- 中枢神経系の軸索の再生を促進する請求項1記載の軸索再生促進剤。
- 試験物質をWnt又はRykと接触させ、前記試験物質がWnt若しくはRykの機能又はWntとRykとの結合を阻害するか否かを判定する軸索再生促進剤の候補物質を同定する方法。
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---|---|---|---|---|
WO2010052203A1 (en) * | 2008-11-04 | 2010-05-14 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Modulating neuronal plasticity and treatment of neuronal loss by modulating wnt7a or wnt7b modulation |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006079036A2 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Northwestern University | Methods and compositions for encapsulation of cells |
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WO2006079036A2 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Northwestern University | Methods and compositions for encapsulation of cells |
Non-Patent Citations (1)
Title |
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JPN6012026335; 日整会誌 VOL.80, NO.8, 2006, P.S886,1-6-PD2-6 * |
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