JP2008120837A - レオウイルスを用いる化学療法薬剤耐性新生物細胞の感作 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】新生物細胞を感作する方法であって、この方法は、以下:
(a)有効量のレオウイルスを上記細胞に投与する工程;および
(b)有効量の化学療法薬剤を上記細胞に投与する工程、
を包含する、方法。増殖性障害を有する被験体を処置する方法であって、上記被験体が化学療法薬剤に対して不応性である新生物細胞を含み、上記方法が:
(a)レオウイルスによる新生物細胞の感染が生じる条件下で、有効量の上記レオウイルスを上記被験体に投与する工程;および、
(b)有効量の化学療法薬剤を上記被験体に投与する工程、
を含む、方法。
【選択図】なし
Description
米国特許第6,136,307号
WO 94/18992(1994年9月1日発行)
WO 94/25627(1994年11月10日発行)
WO 99/18799(1994年4月22日発行)
癌は、死亡の主要な原因のうちの1つである。長期間医学的な研究に焦点が当てられてきたが、現在までの主要な癌治療は、手術、放射線治療および化学療法のままである。これらの治療の各々は、容易に克服できない制限に直面しており、改善された治療に対する研究は続いている。
傷し、そして腫瘍の大きさを減少させ、その結果、その患者は、寛解に向かう。しかし、ある期間の後、腫瘍は再増殖し得、そしてこのとき、同じ薬物はその再増殖した腫瘍細胞の殺傷に全く有効でない。この進行性薬物耐性の現象は、大多数の腫瘍は死滅する一方で最初の薬物処置を生き残った、腫瘍中の薬物耐性細胞の小さな集団に起因するものと考えられている。これらの耐性細胞は、最終的に増殖して、薬物耐性細胞のみを本質的に含む腫瘍を形成する。
本発明は、レオウイルスの使用によって、化学療法薬剤に対する薬物耐性細胞を感作する方法に関する。レオウイルスは、近年、活性化されたras経路を用いる細胞中でのレオウイルスの選択的複製に起因してras活性化新生物細胞を殺傷するが、正常細胞は殺傷しない、選択的抗癌剤として発見された(米国特許第6,136,307号;Coffeyら、1998;Strongら、1998)。予期せぬことに、本発明において、レオウイルスは、化学療法薬剤に対する細胞の感受性も同様に増加したことが、本発明においてさらに発見された。従って、シスプラチンに不応性である腫瘍は、シスプラチンとレオウイルスとの組合わせを用いて処置され、そしてその結果は、この組合わせがレオウイルス単独よりも効果的であったことを示した。シスプラチンは、レオウイルスの非存在下で投与された場合、腫瘍に対して何の効果も有さなかったので、この組合わせの効果は、単に個々の効果の相加効果でも相乗効果でもない。むしろ、レオウイルスは、腫瘍が通常不応性である化学療法薬剤に対して腫瘍を感作させた。
(a)有効量のレオウイルスを上記細胞に投与する工程;および
(b)有効量の化学療法薬剤を上記細胞に投与する工程、
を包含する。
(a)レオウイルスによって新生物細胞の感染が生じる条件下で、有効量のレオウイルスを被験体に投与する工程;および、
(b)有効量の化学療法薬剤を上記被験体に投与する工程、
を包含する。
(a)レオウイルスによって新生物の感染が生じる条件下で、有効量のレオウイルスを被験体に投与する工程;および、
(b)有効量の化学療法薬剤を上記被験体に投与する工程、
を包含する。
(a)レオウイルスによって新生物の感染が生じる条件下で、有効量のレオウイルスを上記被験体に投与する工程;および、
(b)有効量の化学療法薬剤を上記被験体に投与する工程
を包含する。
・本発明はさらに、以下を提供する:
・(項目1)
新生物細胞を化学療法薬剤に対して感作する方法であって、上記方法が:
(a)有効量のレオウイルスを上記新生物細胞に投与する工程;および
(b)有効量の化学療法薬剤を上記細胞に投与する工程、
を包含する、方法。
・(項目2)
上記レオウイルスが上記化学療法薬剤の投与の前に投与される、項目1に記載の方法。
・(項目3)
上記レオウイルスが上記化学療法薬剤と同時に投与される、項目1に記載の方法。
・(項目4)
上記新生物細胞が哺乳動物内に位置する、項目1に記載の方法。
・(項目5)
上記哺乳動物が、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒトおよび非ヒト霊長類からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
・(項目6)
上記化学療法薬剤が、5−フルオロウラシル、マイトマイシンC、メトトレキセート、ヒドロキシウレア、シクロホスファミド、ダカルバジン、ミトザントロン、アントラサイクリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、タキソテール(taxotere)、タモキシフェン、抗エストロゲン、およびインターフェロンからなる群から選択される、項目1に記載の方法。
・(項目7)
上記化学療法薬剤がシスプラチンである、項目1に記載の方法。
・(項目8)
上記レオウイルスが哺乳動物のレオウイルスである、項目1に記載の方法。
・(項目9)
上記哺乳動物レオウイルスがヒトレオウイルスである、項目8に記載の方法。
・(項目10)
上記ヒトレオウイルスが血清型3レオウイルスである、項目9に記載の方法。
・(項目11)
上記血清型3レオウイルスがDearing株レオウイルスである、項目10に記載の方法。
・(項目12)
増殖性障害を有する被験体を処置する方法であって、上記被験体が化学療法薬剤に対して不応性である新生物細胞を含み、上記方法が:
(a)レオウイルスによる新生物細胞の感染が生じる条件下で、有効量の上記レオウイルスを上記被験体に投与する工程;および、
(b)有効量の化学療法薬剤を上記被験体に投与する工程、
を含む、方法。
・(項目13)
上記レオウイルスが上記化学療法薬剤の投与の前に投与される、項目12に記載の方法。
・(項目14)
上記レオウイルスと上記化学療法薬剤とが同時に投与される、項目12に記載の方法。
・(項目15)
上記レオウイルスが複数用量(multiple doses)で投与される、項目12に記載の方法。
・(項目16)
上記レオウイルスが、上記化学療法薬剤の投与の前に複数用量で投与される、項目12に記載の方法。
・(項目17)
上記被験体が哺乳動物である、項目12に記載の方法。
・(項目18)
上記哺乳動物が、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒトおよび非ヒト霊長類からなる群から選択される、項目12に記載の方法。
・(項目19)
上記増殖性障害が固形腫瘍である、項目12に記載の方法。
・(項目20)
上記固形腫瘍が、肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、腎臓癌、副腎癌、肝臓癌、膵臓癌、乳癌ならびに中枢神経系癌および末梢神経系癌からなる群から選択される、項目19に記載の方法。
・(項目21)
上記レオウイルスが上記固形腫瘍の中または近傍に投与される、項目19に記載の方法。
・(項目22)
上記レオウイルスが全身に投与される、項目12に記載の方法。
・(項目23)
上記増殖性障害が造血性腫瘍である、項目12に記載の方法。
・(項目24)
上記造血性腫瘍がリンパ腫および白血病からなる群から選択される、項目23に記載の方法。
・(項目25)
上記造血性腫瘍が転移性腫瘍である、項目12に記載の方法。
・(項目26)
被験体内の新生物が、化学療法薬剤に対する薬剤耐性を発生させることを予防する方法であって、上記方法は、以下:
(a)レオウイルスによる新生物の感染が生じる条件下で、有効量の上記レオウイルスを上記被験体に投与する工程;および、
(b)有効量の化学療法薬剤を上記被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
・(項目27)
上記レオウイルスが上記化学療法薬剤の投与の前に投与される、項目26に記載の方法。
・(項目28)
上記レオウイルスと上記化学療法薬剤とが同時に投与される、項目26に記載の方法。
・(項目29)
上記化学療法薬剤がシスプラチンである、項目26に記載の方法。
・(項目30)
上記レオウイルス投与によって、新生物が第2の化学療法薬剤に対する薬物耐性を発生することが予防される、項目26に記載の方法。
・(項目31)
新生物細胞を化学療法薬剤に対して感作する方法であって、上記方法が、
(a)有効量のウイルスを上記新生物細胞に投与する工程であって、上記ウイルスが新生物細胞を選択的に感染し得る、工程;および
(b)有効量の上記化学療法薬剤を上記細胞に投与する工程、
を包含する、方法。
・(項目32)
上記ウイルスが、改変アデノウイルス、改変HSV、改変ワクシニアウイルス、改変パラポックスウイルスorfウイルス、delNS1ウイルス、p53発現ウイルス、ONYX−015、Delta24、および水疱性口内炎ウイルスからなる群から選択される、項目31に記載の方法。
・(項目33)
化学療法薬剤で被験体を処置する方法であって、上記被験体は、増殖性障害および新生物細胞を保持し、上記方法は、以下:
(a)ウイルスによる新生物細胞の感染が生じる条件下で、有効量の上記ウイルスを上記被験体に投与する工程;および、
(b)有効量の化学療法薬剤を上記被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
・(項目34)
上記ウイルスが、改変アデノウイルス、改変HSV、改変ワクシニアウイルス、改変パラポックスウイルスorfウイルス、delNS1ウイルス、p53発現ウイルス、ONYX−015、Delta24、および水疱性口内炎ウイルスからなる群から選択される、項目33に記載の方法。
本発明は、レオウイルスを使用することによって、薬物耐性細胞を化学療法剤に対して感作させる方法に関する。レオウイルスは、活性化されたras経路を有する細胞におけるレオウイルスの選択的複製に起因して、ras活性化腫瘍性(neoplastic)細胞を殺傷するが正常細胞は殺傷しない選択的抗癌剤として近年発見されている(米国特許第6,136,307号;Coffeyら、1998;Strongら、1998)。予期せぬことに、レオウイルスが化学療法剤に対する細胞の感受性をなお増加させることが、本発明においてさらに発見された。よって、本発明は、癌化学療法の効率および選択性の両方を増強する方法を提供する。本発明はまた、進行性薬物耐性の発達を妨げるために使用され得る。
本明細書中で使用される場合、新生物細胞を化学療法剤に「感作する」は、化学療法剤に対する新生物細胞の感受性を増強させる作用をいう。
−ナイトロジェンマスタード(例えば、シクロホスファミド、トロフォスファミド、イホスファミドおよびクロラムブシル);
−ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン(メチルCCNU)およびニムスチン(ACNU));
−エチレンイミンおよびメチルメラミン(例えば、チオテーパ);
−葉酸アナログ(例えば、メトトキサレート);
−ピリミジンアナログ(例えば、5−フルオロウラシルおよびシタラビン);
−プリンアナログ(例えば、メルカプトプリンおよびアザチオプリン);
−ビンカアルカノイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシン);−エピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxin)(例えば、エトポシドおよびテニポシド);
−抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ブレオマイシンa2、マイトマイシンcおよびミトザントロン);
−エストロゲン(例えば、エイエチルスチルベストロール(eiethyl stilbestrol));
−ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ(例えば、ロイプロリド、ブセレリンおよびゴセレリン);
−抗エストロゲン(例えば、タモキシフェンおよびアミノグルテチミド);
−アンドロゲン(例えば、テストラクトンおよびデロスタノロンプロピオネート);
−プラチネート(例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン)および
−インターフェロン(インターフェロンα、βおよびγを含む)。
ロプラチン、エンロプラチン、ネダプラチン、ZD0473(シス−アミン(ammine)ジクロロ(2−メチルピリミジン)−白金(II))、BBR3464などが挙げられる。
じる(TurnerおよびDuncan、1992;Duncanら、1991;Mahら、1990)。
は増殖障害の進行を遅くすることを意味する。
レオウイルスは、ras活性化新生物に対する、有効な治療剤である。なぜならば、このウイルスは、活性化ras経路を用いて細胞内で選択的に複製するからである(米国特許第6,136,307号)。ras経路は、正常な細胞において活性化されず、従って、レオウイルスは、高い選択性で新生物細胞を殺す。理論には束縛されないが、正常な細胞中でのウイルス遺伝子の転写は、約65kDaの細胞タンパク質(二本鎖RNA活性化プロテインキナーゼ(PKR)であると決定された)のリン酸化と関係していると考えられる。PKRは、ras−活性化細胞においては観察されなかった。このPKRのリン酸化は、翻訳の阻害を導き、従って、ウイルス複製は完了され得ない。しかし、ras−活性化細胞において、rasまたはその下流の因子は、PKRのリン酸化をブロックし、それにより、ウイルスの翻訳および複製を開始させる。
肺の新生物について)され得る。
VA1 RNAはPKRを活性化しない。その代わりに、VA1 RNAは、大量に存在することによりPKRを隔離する。従って、タンパク質合成はブロックされず、アデノウイルスは細胞内で複製し得る。しかし、タンパク質合成の機構はブロックされないが、宿主細胞のタンパク質合成は、ウイルスにより阻害されて、ウイルスタンパク質合成を促進することに注目すべきである。
、正常な細胞に感染できないが、ras−活性化新生物細胞において首尾良く複製する。従って、NS1が改変または変異される改変型インフルエンザウイルス(例えば、delNS1ウイルス)はまた、本発明において有用である。
方、正常ヒト初代細胞培養物が、明らかにインターフェロンによって保護されたことが示された。VSVの腫瘍内注入はまた、皮下にヒト黒色腫異種移植片を有するヌードマウスの腫瘍負荷を減少した(Stojdlら、2000)。
℃=摂氏温度
hr=時間
min=分
μM=マイクロモル濃度
mM=ミリモル濃度
M=モル濃度
ml=ミリリットル
μl=マイクロリットル
mg=ミリグラム
μg=マイクログラム
PAGE=ポリアクリルアミドゲル電気泳動
rpm=1分あたりの回転
FBS=胎仔ウシ血清
DTT=ジチオトレイトール
SDS=ドデシル硫酸ナトリウム
PBS=リン酸緩衝化生理食塩水
DMEM=ダルベッコ改変イーグル培地
α−MEM=α−改変イーグル培地
β−ME=β−メルカプトエタノール
MOI=感染多重度
PFUまたはpfu=プラーク形成単位
PKR=二重鎖RNA活性化プロテインキナーゼ
EGF=上皮増殖因子
PDGF=血小板誘来増殖因子
DMSO=ジメチルスルホキシド
MDR=多剤耐性
MRP=多剤耐性関連タンパク質
HSV=単純疱疹ウイルス
(実施例1 レオウイルスによる、不応性腫瘍細胞のシスプラチンに対する感作)
C3Hマウス(Charles River)に、1.0×106PFUのras形質転換C3H細胞(D.Edwards,University of Calgaryの贈与物)を皮下的に移植し、腫瘍を発生させた。これらの研究で使用されたレオウイルス血清型3のDearing株を、L細胞の懸濁培養物中で増殖させ、β−メルカプトエタノール(β−ME)を抽出緩衝液から省いたほかは、Smith(Smithら、1969)に従って精製した。精製したレオウイルスについての粒子/PFU比は、代表的には100/1であった。
の組合せ(シリーズ4)は、腫瘍増殖を有意に減少する。この組合せによる阻害のレベルは、レオウイルス単独(シリーズ3)よりもはるかに甚大である。従って、レオウイルスと共に使用される場合、シスプラチンは、腫瘍抑制に寄与した。
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