ES2335308T3 - Parapoxvirus en combinacion con agentes quimioterapeuticos clasicos como bioquimoteparia para el tratamiento del cancer. - Google Patents
Parapoxvirus en combinacion con agentes quimioterapeuticos clasicos como bioquimoteparia para el tratamiento del cancer. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de Parapoxvirus ovis en combinación con al menos un agente anti- cáncer adicional para la producción de un medicamento para tratar el cáncer, en el que el agente anti-cáncer se selecciona entre el grupo constituido por vinblastina, vincristina, docetaxel, paclitaxel.
Description
Parapoxvirus en combinación con agentes
quimioterapéuticos clásicos como bioquimoterapia para el tratamiento
del cáncer.
En la búsqueda de nuevas terapias contra el
cáncer que puedan usarse junto con tratamientos existentes, el uso
de terapias basadas en virus se muestra algo prometedor (1). Los
virus han evolucionado para infectar células y a menudo destruir
estas células a través de mecanismos diversos. Aunque se han usado
varios virus en clínica hasta ahora, este enfoque ha sufrido de
toxicidad, infección de tejidos no relacionados, efectos
secundarios inmunológicos y, por lo tanto, se abandonó (2). Sin
embargo, la tecnología de ADN recombinante ofreció nuevas
posibilidad para usar virus en enfoques terapéuticos. Los intentos
actuales usan virus de replicación selectiva (revisados en 1).
Dichos virus deben replicarse selectivamente en células en división
(3). Sin embargo, aunque estos virus pueden propagarse rápidamente
en monocapas de cultivo celular, la propagación en tumores sólidos
sigue siendo un problema no resuelto (1).
El uso de Parapoxvirus ovis inactivado
para terapias contra el cáncer se ha sugerido previamente (4).
El interferón-\alpha
(IFN-\alpha) se ha investigado previamente con
agentes quimioterapéuticos clásicos, es decir, cisplatino,
vinclesina y dacarbazina. La combinación de agentes
quimioterapéuticos biológicos y citotóxicos se llama
bioquimioterapia. Después de la bioquimioterapia, los índices de
respondedores son de hasta el 66% y, por lo tanto, superiores en
comparación con la quimioterapia citotóxica (5).
No se ha informado del uso de virus inactivados
para bioquimioterapia en terapias contra el cáncer.
Como queda claro a partir de la técnica previa
mencionada anteriormente, no se ha descrito hasta ahora ningún
procedimiento terapéutico que use un virus inactivado como agente
inmunomodulador y un agente quimioterapéutico citotóxico clásico
como bioquimioterapia para el cáncer.
La presente invención, por lo tanto, se basa en
el problema técnico de proporcionar un procedimiento terapéutico
que no solamente reduzca la carga tumoral de los pacientes de forma
más eficaz en comparación con la quimioterapia citotóxica sino que
también proporcione un procedimiento terapéutico para la
reconstitución del sistema inmune después de quimioterapia
citotóxica. Este procedimiento terapéutico no solamente debe tener
menos o ningún efecto secundario indeseable, también debe ser
superior a las terapias actuales.
La presente invención se refiere a:
1. El uso de Parapoxvirus ovis en
combinación con al menos un agente anti-cáncer
adicional para la preparación de un medicamento para tratar el
cáncer. La invención además se refiere al uso de Parapoxvirus
ovis para la producción de un medicamento para tratar el cáncer
en combinación con al menos un agente anti-cáncer
adicional.
De acuerdo con la invención se entiende que
Parapoxvirus ovis es Parapoxvirus ovis cepa D1701,
NZ-2, NZ-7, NZ-10 u
orf-11.
También pueden usarse derivados del
Parapoxvirus ovis mencionado anteriormente obtenidos por pase
o adaptación usando sistemas celulares adecuados tales como, por
ejemplo, células humanas tales como WI-38,
MRC-5, células de mono, por ejemplo células Vero,
células bovinas, tales como, por ejemplo,
BL-K13A47/Reg o MDBK, y células ovinas tales como
MDOK, en combinación con sustancias que son eficaces en terapia
anti-cáncer para la producción de medicamentos
contra el cáncer en seres humanos y animales.
Además, también pueden usarse partes o
fragmentos del Parapoxvirus ovis mencionado anteriormente y
sus variantes de pase y adaptación en combinación con sustancias
que son eficaces en terapia anti-cáncer. Se entiende
que las partes o fragmentos de un virus son fragmentos genómicos o
subgenómicos del virus completo o de su ácido nucleico genómico, u
otros componentes del virus, que se expresan mediante vectores
adecuados tales como virus vaccinia en sistemas adecuados tales como
cultivos celulares de fibroblastos. Las partes o fragmentos del
Parapoxvirus ovis de acuerdo con la invención pueden
purificarse por procedimientos convencionales, tales como, por
ejemplo, por filtración o cromatografía. En otra variante
preferida, las partes o fragmentos del Parapoxvirus ovis se
producen por recombinación por procedimientos conocidos para los
especialistas en la técnica. De acuerdo con la invención, el cáncer
es todas las enfermedades humanas y animales asociadas con tumores
proliferantes o en reposo.
El agente anti-cáncer es un
agente citotóxico.
2. La presente invención también se refiere a un
uso de acuerdo con el artículo 1, en el que el cáncer es melanoma,
cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pulmonar, cáncer
colorrectal, cáncer de hígado o enfermedad metastásica de uno o más
de los cánceres primarios.
3. La presente invención también se refiere al
uso de acuerdo con el artículo 1 ó 2, en el que el Parapoxvirus
ovis es Parapoxvirus ovis cepa D1701, NZ-2,
NZ-7, NZ-10 u
orf-11. En una variante adicional de la invención,
el Parapoxvirus ovis es un Parapoxvirus obtenido por pase de
estas cepas.
4. La presente invención también se refiere al
uso de acuerdo con uno de los artículos 1 a 3, en el que el
Parapoxvirus ovis está presente en una forma inactivada. La
inactivación del Parapoxvirus se realiza por procedimientos de
inactivación de virus conocidos para los especialistas en la
técnica. En una variante preferida el Parapoxvirus ovis se
inactiva por el procedimiento descrito en la Patente europea Nº
EP-B1-0312839.
5. La presente invención también se refiere al
uso de acuerdo con uno de los artículos 1 a 4, en el que el
tratamiento del cáncer produce una reducción del tamaño del tumor de
los pacientes, es decir, el medicamento causa una reducción del
tamaño o la masa del tumor, respectivamente.
6. El tratamiento del cáncer reduce la cantidad
y tamaño de metástasis de los tumores primarios medidos por
procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica.
7. El agente citotóxico se selecciona entre el
grupo constituido por vinblastina, vincristina, docetaxel,
Paclitaxel.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede administrarse en formas orales, tales como, sin
limitación, comprimidos revestidos normales y entéricos, cápsulas,
píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, soluciones,
suspensiones, jarabes, aerosoles sólidos y líquidos y emulsiones.
También pueden administrarse en formas parenterales, tales como,
sin limitación, formas intravenosa, intraperitoneal, subcutánea,
intramuscular, intratumoral y similares bien conocidas para los
especialistas en las técnicas farmacéuticas. La composición
farmacéutica de la presente invención puede administrarse en forma
intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales
adecuados, o mediante vías transdérmicas, usando sistemas de
suministro transdérmico bien conocidos para los especialistas en la
técnica.
El régimen de dosificación con el uso de la
composición farmacéutica de la presente invención lo selecciona un
especialista en la técnica; en vista de una diversidad de factores,
incluyendo, sin limitación, la edad, peso, sexo, y estado médico
del destinatario, la gravedad de la afección a tratar, la vía de
administración, el nivel de función metabólica y excretora del
destinatario, y la forma de dosificación empleada.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se formulan preferiblemente antes de su administración e
incluyen uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los
excipientes son sustancias inertes tales como, sin limitaciones,
vehículos, diluyentes, agentes aromatizantes, edulcorantes,
lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes,
agentes disgregantes de comprimidos y material de encapsulación.
La formulación puede estar en forma de
dosificación unitaria, que es una unidad físicamente diferenciada
que contiene una dosis unitaria, adecuada para su administración en
seres humanos u otros mamíferos. Una forma de dosificación unitaria
puede ser una cápsula o comprimido, o varias cápsulas o comprimidos.
Una "dosis unitaria" es una cantidad predeterminada de la
composición farmacéutica activa de la presente invención, calculada
para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con uno
o más excipientes. Las dosificaciones variarán de aproximadamente
10^{3} a aproximadamente 10^{12} partículas virales en número
físico por aplicación o se basarán en un número físico de
partículas/kg/día.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden administrarse en una única dosis diaria, o la
dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas, dos,
tres, o más veces al día. Cuando el suministro es mediante formas
transdérmicas, por supuesto, la administración es preferiblemente
continua.
La actividad anti-tumoral de la
combinación de Parapoxvirus ovis (PPVO) y Taxol es superior a
una monoterapia con taxol o PPVO en un modelo de cáncer de mama
MDAMB 231 en ratones desnudos. Se administró Paclitaxel (Taxol®,
Bristol Myers Squibb) a 7,5 mg/kg/día i.v. en tres días consecutivos
empezando el día 10. Se administró una única dosis de PPVO (1 x
10^{6} DICT_{50}) o el placebo respectivo el día 13 después del
transplante intraperitoneal (n = 10 ratones/grupo).
Se cultivaron células de carcinoma de mama
humano MDA-MB-231 (ATCC nº HTB26) en
medio de cultivo universal convencional (MU: DMEM, FBS al 10%,
HEPES 10 mM, L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de
penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina) a 37ºC en CO_{2} al
5% en una incubadora humidificada. Las células se recogieron por
tratamiento con tripsina, se lavaron, se contaron, se ajustaron a
2,5 x 10^{7} células/ml con solución salina tamponada con fosfato
(PBS) enfriada en hielo, y posteriormente se almacenaron en hielo
hasta el transplante. Se inyectan aproximadamente 5 x 10^{1}
células en un volumen total de 0,2 ml de PBS por vía subcutánea
(s.c.) en la región de la ijada. Se usaron ratones hembra desnudos
NCr (Taconic, Germantown, NY) de ocho a diez semanas de edad con una
masa corporal promedio de aproximadamente 20-25 g
para los experimentos. Las mediciones de los tumores se realizaron
10 días después del transplante. Los tamaños de los tumores se
calcularon usando la fórmula (a x b x b)/2. Después de ello, los
ratones se distribuyeron aleatoriamente y se dividieron en varios
grupos que reflejaban diferentes tratamientos (n = 10
ratones/grupo). En el primer grupo los ratones recibieron solamente
PBS como enfoque de control. En el segundo grupo se administró
Paclitaxel (Taxol®, Bristol Myers Squibb) a 7,5 mg/kg/día i.v. en
tres días consecutivos empezando el día 10. En el tercer grupo se
administró una única dosis de PPVO (1 x 10^{6} DICT_{50}) el
día 13 después del transplante intraperitoneal. En el cuarto grupo
se combinó la administración de Paclitaxel y PPVO de acuerdo con el
régimen de dosificación aplicado a los grupos dos y tres. Por
razones de protección de animales, los animales se sacrificaron
cuando los tumores alcanzaron aproximadamente el
10-15% del peso corporal del ratón o cuando los
tumores formaron costras o úlceras.
Como puede observarse en la Fig. 1, el tamaño
medio del tumor se reduce claramente en el grupo cuatro
(\circuloblancotachadolargo) si se compara con el grupo dos
(\romboblancotachadolargo) o el grupo tres
(\trinegrotachadolargo).
Por lo tanto, los inventores demostraron
claramente por primera vez que la administración de una combinación
de Parapoxvirus ovis (PPVO) y un agente
anti-cáncer convencional es superior a una
monoterapia con el agente anti-cáncer o PPVO
solo.
\vskip1.000000\baselineskip
1. D. Kirn, R.J. Martuza, J.
Zwiebel, Nat. Med. 7, 781 (2001)
2. C.M. Southam, NY Acad. Sci. 22,
656 (1960)
3. R.L. Martuza, A. Malick, J.M.
Markert, K.L. Ruffner, D.M. Coen,
Science 252, 856 (1991)
4. O. Weber y col. documento WO
02/04002
5. S.S. Legha J. Clin. Oncol. 14,
7 (1996)
Claims (6)
1. Uso de Parapoxvirus ovis en
combinación con al menos un agente anti- cáncer adicional para la
producción de un medicamento para tratar el cáncer, en el que el
agente anti-cáncer se selecciona entre el grupo
constituido por vinblastina, vincristina, docetaxel,
paclitaxel.
2. El uso de Parapoxvirus ovis para la
producción de un medicamento para tratar el cáncer en combinación
con al menos un agente anti-cáncer adicional, en el
que el agente anti-cáncer se selecciona entre el
grupo constituido por vinblastina, vincristina, docetaxel,
paclitaxel.
3. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, en el que el cáncer es melanoma, cáncer de
mama, cáncer de próstata, cáncer pulmonar, cáncer colorrectal,
cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer del sistema endocrino,
cáncer del sistema nervioso, linfoma o enfermedad metastásica del
cáncer primario respectivo.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el Parapoxvirus ovis es
Parapoxvirus ovis cepa D1701, NZ-2,
NZ-7, NZ-10 u orf-11
o un Parapoxvirus obtenido por cualquier pase de estas cepas.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el Parapoxvirus ovis está
presente en una forma inactivada.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el medicamento causa una
reducción del tamaño del tumor o la masa tumoral.
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