JP2008119001A - 薬物及び発酵生成物の発見のための海洋放線菌分類群 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】海水(Na+)を生長のための必須要件とするSalinosporaという新属名が付けられた放線菌の属、及び独特の16S rRNAサインヌクレオチドの発見。また、薬剤、農薬、免疫調節因子、酵素及び酵素阻害物質等の活性生体分子を生成及び発見するためのSalinospora属の使用。
【選択図】図1
Description
本発明は、新属名Salinosporaという名が提案されている最初の主要な偏性海洋放線菌分類群の、発見、単離及び特徴付けである。この属に属するメンバーは、以下に挙げる一連の主な特徴によって簡単に識別される:
1.ナトリウム(海水)を生長のための必須要件とすること;
2.5つの16S rRNAサインヌクレオチド(表3)のうち少なくとも4つが存在すること、及び16S rRNA系図法を用いるとSalinospora分岐群(クレード)と系統発生学的に密接な関連があること;
3.典型的には以下に挙げる形態学的特徴を含む特徴を有すること
a)コロニーの色がオレンジ色から褐色である、
b)気中菌糸体が全くもしくは殆どない、
c)コロニー表面を黒くする、拡散性のメラニン様色素及び胞子、
d)単独でまたは塊になって生成される胞子を有する、細かく分かれた断片化されていない菌糸;
4.2000年9月27日にATCC(American Type Culture Collection;12301 Parklawn Drive;Rockville,メリーランド 20852)の番号ATCC PTA−250とされた基準株に匹敵すること。
Salinospora株は、海洋堆積物から一様に単離することができ、特徴的なサインヌクレオチド、生長のための海水(より厳密にはNa+)の絶対的必要性、及び形態学的特徴によって区別される。大西洋、紅海、及びコルテス海から回収した熱帯及び亜熱帯の沿岸堆積物から5回の別々の機会にこの群に属する単離株を得た。このことは、これらの株が世界中に分布していることを示す。これらの研究で、合計147個の別々の堆積物サンプルを評価し、そのうち51個が合計182種類のSalinospora単離株を産生した。これらの単離株のうち7つについて、徹底的な生理学的及び系統発生的評価を行った(表1)。続いて、更なる回収物から1,000を超える株を得た。
サンプルの収集及び細菌の単離。SCUBAによって堆積物の上部1cmのサンプルを収集し、スタンピング法もしくは希釈/熱ショック法、またはその両方によって処理した。希釈/熱ショック法は、以下の通り行った:湿った堆積物1mlを滅菌海水4mlに加え、55℃にて6分間加熱し、勢い良く攪拌し、10−2〜10−4の希釈物を寒天培地(M1〜M4)上に接種した。スタンピング法の場合、湿った堆積物10mlを無菌環境で滅菌アルミニウム皿に入れ、層流フードの中で乾燥し(約24時間)、乳棒で軽くすりつぶし、滅菌発泡栓(直径14mm)の中に圧入し、時計回りに8〜9回スタンピングを行って連続希釈効果を与えながら、寒天培地(M1〜M4)に接種した。全ての単離培地は、100%濾過天然海水を用いて調製した。放線菌は、一般に、25〜28℃にて4〜6週間インキュベートした後に現れ、革様の質感を持つ、乾燥した、または折り畳まれた外観及び気中菌糸体を有するもしくは持たない分岐状糸状体を有するコロニーとしてみなされた。全ての単離培地に、オートクレーブ後に最終濃度100μg/mlシクロヘキシミド及び5μg/mlリファンピシンとなるよう添加した。
DNAの精製、増幅、配列決定及び系統発生分析。ゲノムDNAを以下のように調製した:M1寒天上で25〜28℃にて2〜4週間増殖させた栄養菌糸(10mg)を液体に浸けこみ、標準法により作製した水性清澄化溶菌液を、0.7倍量のイソプロパノールを用いて沈殿させた。次に、得られたDNAペレットを70%エタノールで洗浄し、10mM Tris緩衝液(pH8.5)中に再懸濁して、最終濃度を100ng/mlとした。プライマーFC27(5'−AGAGTTTGATCCTGGCTCAG)(配列番号1)及びRC1492(5'−TACGGCTACCTTGTTACGACTT)(配列番号2)を用いたPCRにより、ゲノムDNA鋳型(10〜50ng)から16S rDNA配列決定用鋳型を増幅した。Qiagen QIAquick PCRクリーンアップキットを用い、この製造業者のプロトコールに従ってPCR産物を精製した。FC27プライマーを用いてヌクレオチド80〜480(大腸菌のナンバリングシステム)から形態学的に異なる複数の株の部分配列を得た。合計10個のプライマーを用いて、選択された16S rDNAアンプリコンの上側及び下側の鎖についてほぼ全体を配列決定した。次に10個のコンティグをアセンブルして、1479〜1483個の非曖昧ヌクレオチドからなる遺伝子配列を得た。16S rDNA配列の超可変領域を除外して、合計1408個のアラインメントされたヌクレオチドを得た。RDP類似性マトリックスのオンライン分析により16S rDNAの類似性値を計算し、RDPデータベースの中の3つの最も近接するメンバーと比較した。BioEditソフトウェア(Hall,1999)を用い、RDPの中のMicromonospora科のメンバーの二次構造(Maidakら,2001)に配列を整列させた。それぞれClustal Wソフトウェア及びPHYLIPソフトウェアパッケージ(Thompsonら,1994;Felsenstein,1993)の中の近接結合法及び節約ベースのアルゴリズムを用いて、系統発生分析を行った。Treeview 1.6.1(Page,1996)を用いて樹状図(図2)を描いた。
反復遺伝子外回文ポリメラーゼ連鎖反応(REP−PCR)による遺伝子分析。REP−PCR(Versalovicら,1991)を用いてSalinospora株の遺伝子の多様性を解析した。この技法は、Salinospora群に適用する場合、鋳型として全ゲノムDNAを、及びGC含量の高いグラム陽性細菌のゲノム中に存在する反復配列に特異的なPCRプライマーを用いる。任意の1株のPCR産物の長さは、ゲノム内における反復配列の位置に応じて異なり、様々な長さのアンプリコンの集団ができる。これらのアンプリコン集団をアガロースゲル上で分離すると、株に特有のバンドパターンが形成される。この出力の高い方法は、遺伝子的に異なる株の検出を可能とし、遺伝的多様性を評価する方法としての16S rRNA遺伝子分析よりも感度が高い。REP−PCRのバンドパターンを用いて、異なる遺伝子産物を生成できる別々の群へと株を選別する。REP−PCRのバンドパターンに基づく株のグループ分けは、二次代謝産物の生成に基づくグループと良く相関している。
有用な産物の生成及び単離。Salinospora株を、M1及びCKA(澱粉(5g)、魚類水溶性物質(4ml)、メンヘーデンミール(2g)、ケルプ粉(2g)、キトサン(2g)、海水(1L))を含む複数の海水ベースの培地中で培養した。吸着性樹脂(XAD−16)をこの発酵物に加えてから24時間後に収穫した(11日目)。濾過により樹脂を回収し、脱イオン水で濯ぎ、アセトンで溶出した。あるいは、濾過により細胞を回収し、凍結乾燥し、アセトンで抽出した。抽出物を回転蒸発により濃縮し、残渣をC−18フラッシュクロマトグラフィーにかけた後、HPLCにかけた。新規発酵生成物の構造を、1次元NMR、2次元NMR、及び質量分光分析法を含む様々な方法を用いて解明した。
抗細菌アッセイ。グラム陽性及びグラム陰性細菌に対する抗菌活性を示すために、標準法を用いて、培養したSalinospora株の抽出物をテストした。Staphylococcus aureus(黄色ブドウ球菌)に対する抗菌活性をテストするために用いた方法について以下に詳細に説明する。同様の方法を用いて、他の生物に対する抗微生物活性をテストする。抽出物を公知の抗生物質と比較し、相対的な活性レベルを測定した。強力な抗菌活性を有する抽出物をさらに分析して、新規代謝産物の存在について調べた。
抗真菌アッセイ。Candida albicans(鵞口瘡カンジダ菌)に対する抗真菌活性を示すために、標準法を用いて、培養したSalinospora株から抽出物をテストした。抽出物を公知の抗生物質と比較し、それらの相対的な活性レベルを測定した。強力な抗真菌活性を有する抽出物をさらに分析して、新規代謝産物の存在について調べた。
結腸癌細胞及び卵巣癌細胞の生長の阻害についてのインビトロアッセイ。MTSアッセイによって、ヒト結腸癌細胞系HCT116及びヒト卵巣癌細胞系A2780に対する細胞または細胞培地からの抽出物の細胞障害性についてインビトロで評価した。96穴マイクロリットルプレートに各ウェルあたり細胞4,000個の割合で細胞を入れ、24時間後に、抽出物(DMSO又は他の適当な溶剤中に溶解したもの)を加え、連続希釈を行った。これらの細胞を該化合物と一緒に37℃にて72時間インキュベートした後、テトラゾリウム染料MTSを最終濃度333μg/mlとなるよう加え、電子結合剤メタ硫酸フェナジンを最終濃度25μMとなるよう加えた。MTSは、還元されると非水溶性の青色結晶ホルマザンへと変換され、これをマイクロプレート読取装置で490nmの吸光度で読み取った。死細胞はMTSを還元することができないので、ホルマザンの量は生存細胞の数と相関関係を有する。効能の目安として、細胞の50%の増殖を阻害するのに必要な薬物濃度であるIC50を用いた。
抗単純ヘルペスウイルス(HSV−1)アッセイ。MTSアッセイを用いて、抗ウイルス活性を測定することもできる。2つの全く同じ96穴プレートにベロ細胞を載せ、ウイルス及び細胞障害性対照に感染させた。一方の細胞プレートをウイルスと一緒に37℃にて1時間インキュベートした。両方のプレートに一連の濃度の対象抽出物を塗布し、プレートを5日間インキュベートした。MTS溶液をプレートに加え、以下に記載するようにこれらのプレートを3時間インキュベートした。マイクロプレート読取装置で490nmの吸光度を読み取ったところ、抗ウイルス活性及び細胞障害性と相関関係があった。
過剰生産株を作成するためのSalinospora株の化学的突然変異誘発。Salinospora株の化学的突然変異誘発を行い、所望の生成物を過剰生成する株を作製することができる。例えば、低レベルで抗生物質を生成する株を、対数増殖期の中頃にエチルメチルスルホン酸(EMS)で処理する。突然変異誘発を行った培養物をプレート上に画線し、個々のクローンを単離させる。個々のクローンから、培養物を増殖させ、粗精製物として又は純粋な抗生物質を単離する。突然変異誘発を行った株により生成される対象化合物の相対的収率を元の株と比較して、過剰生産株を選択する。
異種遺伝子の発現。放線菌株は、他のより生長の遅い生物から二次代謝産物を生成するための宿主として有用であった(Tangら,2000)。遺伝子(単独又は集団の)を、Salinospora株の中で発現させて、タンパク質又は二次代謝産物を生成することができる。核酸を細菌の中に導入する方法は当業者に周知である。
遺伝子集団の単離及び発現。多くの放線菌抗生物質(例えばアクチノルホジン、フレノリシン、グラナチシン、グリセウシン、オクタテトラサイクリン、及びテトラセノマイシン等)は、密集したポリケチドシンテターゼ(PKS)遺伝子(Hopwood、1995)によって生成される。PKS遺伝子は、2つのタイプの大きな多機能性タンパク質に分類される。PKS I型遺伝子において、基質は、1つのタンパク質上の多くの活性部位を通って進む。PKS II型遺伝子において、多重タンパク質複合体が生成され、基質は、1つのタンパク質から次のタンパク質へと進行する。PKS II型遺伝子は、クローニングされ、(これらの本来のグループ分け又は新規の組み合わせにおいて)異種系の中で発現された。Salinosporaからの二次代謝産物を合成するための遺伝子を、他の放線菌に由来する遺伝子と組み合わせることにより、新規小分子の生成をもたらし得る生物学的に支援されたコンビナトリアル化学の新規方法を提供する。また、Salinospora生合成遺伝子を混ぜて異種宿主中で発現させ、新しい代謝産物を生成させることもできる。PKS遺伝子は、モジュールとして生じるものだけではない。例えば、非リボソームペプチドシンテターゼはモジュラーでもあり、放線菌の中に頻繁に存在する。この新規Salinospora群に由来する生合成遺伝子集団は、異種株の中で新規分子を発現させるため、または天然の及び組換型の遺伝子産物を過剰発現させるための、遺伝子供給原料として使用することができる。
抗炎症性作用についてのアッセイ。マウス耳アッセイでホルボール誘導型炎症(浮腫)の阻害を測定することによって、Salinospora培養物からの抽出物をテストする。これは、炎症を抑える際の化合物の有効性を示すものとして受け入れられている一般的なテストである。浮腫を引き起こす刺激原、即ちホルボール12−ミリスチン酸13−酢酸(PMA)を含む溶液中、該化合物をアセトン中で、マウスの耳の内側耳介に局所塗布する。PMAを単独で(1つの耳につき2μg)又は様々な量の抽出物と組み合わせて、左耳に適用し(1つの処理グループにつきマウス5匹)、アセトン(対照)を左耳に適用する。23℃にて3時間20分インキュベートを行った後、マウスを犠牲にし、耳を取り出し、内腔(bore)を取り出して重さを量る。左耳(処理)の重さから右耳(対照)の重さを引くことにより、浮腫を測定する。結果を、PMAと比べた浮腫の減少(阻害)%または増加(強化)%として記録する。
酵素阻害アッセイ。Salinospora株からの抽出物が酵素活性を阻害する能力についてテストすることができる。抽出物を上記のように調製し、酵素/基質混合物にこの抽出物の連続希釈液を加えて、この反応のIC50を決定することができる。
酵素活性アッセイ。対象基質(キチン、リグニン、セルロース及び他の難分解性生体高分子等を含むがこれらに限定されない)の存在下でSalinospora株を増殖させることによって、酵素活性をテストすることができる。基質によって、生成される生成物の量または残っている基質の量を決定するためのアッセイを行うことができる。
農業/水産養殖保護アッセイ。植物を病原体から保護するため、または一般的な生長を促進するためのアッセイは、標準的な温室試験で行うことができる。対象株を植物に直接適用したり、生育培地の中に組み込んだりすることができる。植物を病原体にさらして検証し、その生長を対照グループ(病原体のみで処理したもの、Salinospora株のみで処理したもの、または未処理もの)と比較することができる。生長率を比較して、所望の活性を有する株を選択することができる。
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Claims (12)
- ナトリウムを生長のための必須要件とし、かつ特徴的な16S rRNA配列が存在する放線菌目の属。
- ナトリウムを生長のための必須要件としかつ特徴的な16S rRNA配列を有する放線菌株を増殖させる工程、及び
生体分子を含む放線菌又は生育培地を回収する工程
を含む、生体分子の生成方法。 - 生体分子が薬剤である、請求項2に記載の方法。
- 薬剤が抗菌剤である、請求項3に記載の方法。
- 薬剤が抗真菌剤である、請求項3に記載の方法。
- 薬剤が抗癌剤である、請求項3に記載の方法。
- 生体分子が異種生物に由来する遺伝子の産物である、請求項2に記載の方法。
- 海水を生長のための必須要件とし、かつ特徴的な16S rRNA配列を有する放線菌株を増殖させる工程、
放線菌又は生育培地を回収する工程、及び
放線菌または生育培地の薬理活性を分析する工程
を含む、薬物発見方法。 - 分析が抗菌作用についてのアッセイを含む、請求項8に記載の方法。
- 分析が抗ウイルス作用についてのアッセイを含む、請求項8に記載の方法。
- 分析が抗癌作用についてのアッセイを含む、請求項8に記載の方法。
- 分析が抗真菌作用についてのアッセイを含む、請求項8に記載の方法。
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