JP2008110963A - 調節剤の粘膜投与による感染している哺乳類における免疫応答の調節方法 - Google Patents
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
【解決手段】哺乳類にウイルスに感染したウイルスの特定のエピトープの該感染哺乳類の処置用の医薬の調製のための使用。
【選択図】なし
Description
ンプルにおける多核化T細胞の存在は報告されていない。このことはインビボでのシンシチウム形成が稀な事象であることを示唆する。HIV−1に感染している患者がウイルスに対する強い細胞障害性応答を持つようになること及びこの応答が感染の経過中にわたって持続することが知られている。また、エイズに特有なT細胞喪失の少なくともいくらかが、MHCクラスI分子に関連してウイルス抗原を発現するCD4保有T細胞の死の結果であることも知られている。これらの細胞の死は感染している個体の免疫系によりもたらされる。
donovani)はそれ自体比較的非病原性であるが、感染に対する持続する宿主免疫反応は重い疾病をもたらす。リンパ性糸状虫感染症はリンパチャネルの部分的閉塞を引き起こすが、寄生虫に対する持続する効果のない免疫反応の寄与も、結果として生じる外観を損なう象皮病と関係する管腔開通性の喪失の原因である。リーシュマニア・ブラジリエンシス(Leishmania braziliensis)による哺乳類の感染はしばしば最初の顔の損傷が治癒した数年後に生じる重い損なう顔の損傷を引き起こす。それらの重い損傷は宿主中に残存する少数の寄生虫を破壊するための免疫系による繰り返された攻撃により引き起こされる。同様に、シストソーマ・マンソン(Schistosoma mansoni)のような寄生虫は、肝臓内に存在する寄生虫に対して持続する免疫反応を引き起こすことにより肝門脈管の傷痕を生じる。免疫反応は感染を取り除かず、循環障害が生じ、そして門脈圧亢進症と関係する生命にかかわる硬変が続いて起こる可能性がある。
慢性的に感染している患者の大部分は、ウイルスを取り除こうと試みる免疫系による肝臓への日常の激しい攻撃の直接結果として生命にかかわる硬変及び原発性肝細胞癌を発症する。
及び関節に存在する正常組織により発現される抗原も認識する。細菌感染の有効な抗生物質処置がない場合に起こるもののような長く続く感染では、宿主免疫系は正常組織を攻撃し、心臓弁膜症が免疫反応によりもたらされる組織傷痕の結果として生じる。さらに、患者の関節の組織に対する免疫系の同じ成分の応答のために患者は関節炎を発症する。
本発明は感染性病原体に感染しているヒトのような哺乳類の免疫応答を調節する方法を提供する。その方法は感染性病原体に急性的に感染している哺乳類及び感染性病原体に慢性的に感染している哺乳類を処置するために有用である。その方法は免疫応答のごく近くに位置するエピトープを含んでなる組成物を哺乳類に経粘膜的に投与することを含んでなる。
リン分子と相互作用するかまたは相互作用することができる場合、第一エピトープは第二エピトープと「交差反応する」。
本発明の方法は免疫応答のごく近くに位置するエピトープを含んでなる組成物を哺乳類に経粘膜的に投与することにより哺乳類の免疫応答を調節することを含んでなる。組成物を経口的に投与することを含んでなる本発明の方法の一つの態様は、本明細書において代わりに「経口抗原寛容化(tolerization)治療」または「経口寛容の誘導」と呼ばれる。
のあるウイルスを含有することが報告されている。従って、ウイルスに対する免疫応答は明らかに患者においてHBVの蔓延を制御しない。さらに、HBVは肝細胞に対して直接病原とならない。代わりに、HBVの存在に対する患者の免疫応答が肝細胞への損傷を引き起こす。それ故、HBV感染は、感染性病原体は限られた病原性を示すが、感染性病原体に対する免疫応答がより重大な病原性を生じる感染性病原体での哺乳類細胞の感染の例である。
本発明の方法により哺乳類宿主に投与することができるエピトープは、感染性病原体から得られる抗原のエピトープ、哺乳類の組織により展示され、そして感染性病原体の存在に反応して活性化される抗体または細胞障害性Tリンパ球のような宿主免疫応答の成分と交差反応する抗原のエピトープ、感染性病原体の存在に反応して活性化される宿主免疫応答の成分により認識されるエピトープを含んでなる分子、哺乳類の組織により展示されそして感染性病原体の存在に反応して活性化される宿主免疫応答の成分と交差反応するエピトープのごく近くにインビボで位置するエピトープを含んでなる分子及び感染性病原体の存在に反応して活性化される宿主免疫応答の成分により認識されるエピトープを含んでなる分子を含むが、それらに限定されない。
communication)する第一組織により展示される場合、第一エピトープは「第二エピトープのごく近くに位置する」。第一及び第二エピトープが相互にごく近くに位置する場合に、第二エピトープを含んでなる組成物を哺乳類に投与することにより、哺乳類において第一エピトープの存在に反応して引き出される免疫応答を調節する能力は「傍観者(bystander)抑制」と呼ばれる。
本発明の方法に有用なエピトープを既知の方法を用いて天然源から単離することができ、あるいはまた、組み換え的に製造することができる。細胞を形質転換する、ベクターを構築する、メッセンジャーRNAを抽出する、cDNAライブラリーを調製する等のために用いられる技術は当該技術分野で広く実施されており、専門家は特定の条件及び方法を記述している標準方策資料をよく知っている(例えば、Sambrook等、1989、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory、New York;Ausubel等、1993、Current Protocols in Molecular Biology、Green & Wiley、New Yorkを参照)。
try 17:4900)。当該技術分野で知られているさらなる酵母プロモーターは3−ホスホグリセリン酸キナーゼプロモーター並びにグリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ、ヘキソキナーゼ、ピルビン酸デカルボキシラーゼプロモーター、ホスホグリセリン酸ムターゼ、ピルビン酸キナーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、ホスホグルコースイソメラーゼ及びグルコキナーゼプロモーターのような他の解糖酵素プロモーターを含む(Hitzeman等、1980、J.Biol.Chem 255:2073)。増殖条件を操作することにより転写を制御することができるというさらなる利点を有する他のプロモーターは、アルコールデヒドロゲナーゼ2、イソシトクロムC、酸性ホスファターゼ、窒素代謝と関係する分解酵素、並びにマルトース及びガラクトース利用を招く酵素の発現を支配するプロモーター領域を含む(Holland、上記)。また、ターミネーター配列が本明細書に記述されるエピトープを作製するために用いることができる構築物中のコーディング配列の3’末端に望ましいとも考えられる。そのようなターミネーターは酵母由来の遺伝子のコーディング配列に続く3’非翻訳領域中に見いだされる。
1989、Bio/Technology 7:811;Mullins等、1991、Bio/Technology 8:1041;Mante等、1991、Bio/Technology 9:853;Dong等、1991、Bio/Technology
9:859;Penarrubia、1992、Bio/Technology 10:561;D’Halluin、1992、Bio/Technology 10:309)、微粒子衝撃(bombardment)(Vasil等、1991、Bio/Technology 9:743;Vasil等、1992、Bio/Technology 10:286)、エレクトロポレーション(Chupeau等、1989、Bio/Technology 7:503)、リポソーム融合(Deshayes等、1985、EMBO J.4:2741−2737)、ポリエチレングリコールによりもたらされる形質転換(Potrykus等、Mol.Gen.Genet.197:183−188)、マイクロインジェクション(Griesbach、Biotechnology 3:348−350;Shewmaker、1986、Mol.Gen.Genet.202:179−185)、ウイルス(Takematsu等、EMBO J.6:307−311)及びジェミニウイルス(Ward等、1988、EMBO J.7:1583−1587)のような様々な方法を用いて遺伝子を植物細胞に導入することができる。
A.H2限定細胞障害性リンパ球の生成及び単離
培養における正常なマウス肝臓細胞の自然不死化トランスフォーマントとして元来単離されたMLE−10細胞を2個のプラスミドを用いて同時トランスフェクトした。第一のプラスミドは以前にチンパンジーで感染性であることが示されている全HBVゲノムの縦列同方向(head−to−tail)二量体を含有した。第二のプラスミドはジェネティシン(G418)を含有する培地中で選択マーカーとして用いるためのネオマイシン耐性を与えるneo r遺伝子を含有した。10%(v/v)ウシ胎仔血清、50μMストレプトマイシン、50ユニット/mlペニシリン及び1mM G418を含有するWeymouths 752/1培地中でトランスフェクトした細胞を平板培養した。72時間のインキュベーション後に生存する細胞を集め、コロニーを選択できるように限界希釈で同
じ培地中で再び平板培養した。さらに72時間のインキュベーション後に、無作為に選択したコロニーを増やした。選択したコロニーからRNAを単離し、全長のHBV転写産物の存在を検出するためにウェスタンブロット分析を実施した。そのような転写産物の存在に関して陽性であると見いだされたいくつかの単離体をPCR分析を用いて培養上清中のHBVの存在に関して試験した。ウイルスを分泌すると測定されたコロニーのうちの1個を増殖のために選択し、細胞に会合するHBsAgまたはHBcAgの存在を免疫蛍光により評価した。本明細書においてMLE−10/HBVと呼ばれるこの細胞系はそれら2つのウイルスタンパク質に特異的な抗血清で特異的に染色された。
E−10またはMLE−10/HBV細胞と共培養することにより免疫細胞をインビトロで刺激した。これらの前者の細胞は20ng/mlのホルボールミリステートアセテート(Sigma Chemical Company、St.Louis、MO)で誘導され、インターロイキン−2を生産した。刺激後に、免疫細胞を集め、CTL検出アッセイのための調製において本明細書に記述したように処理した。
MHCクラスI(Ld)近交マウスに各々2個のHBV抗原のうちの1個を毎週3回2週間与える。選択したマウスにHBsAgを与え、残りのものにHBcAgを与える。本明細書に記述したようにマウスからサプレッサーTリンパ球を採取する。便宜上、本明細書ではこれらのHBV寛容化サプレッサーTリンパ球をTHBtolerantと呼ぶ。
最小容量の培養培地中に細胞を再懸濁し、100μCiのアイソトープを約1時間添加することにより、HBsAg、HBcAgまたは両方を発現することが示される肝細胞を51Crで標識する。細胞を洗浄し、増殖培地中に再懸濁し、多ウェル組織培養クラスターの反復ウェル中で約75%融合させる密度で平板培養する。肝細胞(「標的細胞」)がウェルに付着する約1時間の期間の後、1:5、1:10、1:20及び1:50のエフェクター対標的細胞比率を生じる濃度で、本明細書に記述したように、添加した細胞を含有しない培地またはTHBimmune(「エフェクター」)細胞を含有する培地のいず
れかを反復ウェルに接種する。標識された肝細胞を含有する別の組のウェルの各ウェルに同じ比率でTHBtolerant細胞を含有する培地を接種する。標識された肝細胞を含有する最終組のウェルには本明細書に記述したエフェクター対標的細胞比率で一緒に混合したTHBimmune及びTHBtolerant細胞の両方を含有する培地を接種する。全てのウェルを5%(v/v)CO2を含有する37℃組織培養インキュベーター中で約16時間インキュベートする。各ウェルからの培養上清のアリコートを定量的に集め、ガンマカウンティング管に移す。各サンプル中に存在する放射能の量を51Cr壊変生成物の検出により測定する。
A.HBVタンパク質を発現する安定に組み込まれたHBVを有する遺伝的免疫不全マウスの作製
SCIDマウスの胚への完全なHBVゲノムのマイクロインジェクションにより、安定に組み込まれたHBVゲノムのコピーを含んでなるトランスジェニック免疫不全マウス(SCID−HBVマウス)を作製した。
)に注入した。血清/ゴナドトロピン注入後に、マウスを同一遺伝子型の繁殖用オスと交尾させ、妊娠の約0.5日に胚を得た。付着している濾胞細胞を離すためにヒアルロニダーゼを含有するWhittens 640培地中に卵管から胚を流した。37℃で約60分間のインキュベーション後に、胚を正常な形態に関して顕微鏡で調べ、異常な胚を除いた。正常に見える胚を1滴のWhittens 640培地中に置き、顕微操作装置を備えた倒立顕微鏡に移した。個々の胚を微内腔吸引ピペットに穏やかに固定し、付着点の末端にオス前核を向けた。次に、本明細書に記述したDNA溶液をオス前核に注入した。各胚に約1から約2μlまでの溶液を与えた。各胚を培地で洗浄した後、注入した胚を5%(v/v)CO2、5%(v/v)O2、90%(v/v)窒素を含んでなる大気中でWhittens 640培地中37℃で一晩保持した。
ニック動物の血液中に存在することが示唆される。
本明細書の実施例1に記述したようにH2限定細胞障害性リンパ球を調製した。本明細書の実施例1に記述したCTL検出アッセイを用いてCTLを検出した。
本明細書の実施例1に記述したようにH2限定サプレッサーTリンパ球を調製した。
SCID−HBVマウスは5世代の動物にわたって何の肝臓疾患も示さなかった。図3〜5の各々のパネルCに示されるSCID−HBVマウスの肝臓における炎症細胞侵潤物の出現により示されるように、そのようなマウスは免疫再構成後にHBVタンパク質によりもたらされる肝臓疾患を起こした。さらに、コントロールマウスの血液循環中には検出
されないが、これらのマウスの血液循環中に検出される長く続く統計学的に有意に高いレベルのALTから肝臓疾患の発症が明らかに示される。
トランスジェニック植物細胞におけるHBVタンパク質の発現
完全な植物及び植物細胞におけるトランスジェニックタンパク質の発現のために考案されたタバコモザイクウイルス(TMV)発現ベクター(Biosource Genetics,Inc.、Vacaville、CA)を選択する。プラスミドpTACC10中に含まれるHBcAgをコードする遺伝子の全コーディング配列を記述されたように(Uy等、1986、Virology 155:89−96)PvuII及びBamHI制限エンドヌクレアーゼ消化を用いて切り出し、単離し、精製する。得られるフラグメントを記述されたようにマルチクローニング部位を用いてプラスミドpBGC150中にクローン化して使用できるベクターを生成する(Kamagi等、1993、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:427−430)。インサートの方向をPCR産物の分析により確かめる。
lle、MD)中にトランスフェクトする。エレクトロポレーション後に、細胞を約24時間から約48時間までインキュベートする。次に、既知の方法を用いて細胞を凍結融解することにより全細胞抽出物を作製する。トランスジェニックタンパク質が抗−HBV−コア抗血清と免疫学的に反応することを確かめるためにウェスタンブロット分析を用いる。Kamagi等(1993、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:427−430)の方法を用いて約50μgのRNAを約6から約8週齢までのタバコ実生中にトランスフェクトする。接種部位の末端部の葉サンプルを約4または5日毎にサンプル採取し、ウイルスタンパク質発現をウェスタンブロット分析により検出する。タンパク質発現の定量を、ELISAキットを用いて実施する(例えば、CorzymeTM(商標)キット、Abbot Laboratories、Abbott Park、IL)。
Claims (7)
- ウイルスのエピトープを含んでなる組成物の該ウイルスに感染した哺乳類の投与するための、かつ、該エピトープに対する経口寛容を誘導するためのまたは該エピトープに対する免疫応答の低反応性を誘導するための医薬の調製への使用であって、該ウイルスは該哺乳類に対して限定された病原性を示すが、該ウイルスに対する免疫応答は該哺乳類に対して著しい病原性の原因となり、そして該組成物は該哺乳類に経粘膜的に投与される、ことを特徴とする上記使用。
- 哺乳類が該ウイルスにより慢性的に感染している、請求項1記載の使用。
- 哺乳類がヒトである、請求項1または2記載の使用。
- ウイルスが、肝炎ウイルス、パルボウイルスB19、ボルナ病ウイルス、HIV及びHTLV−1よりなる群から選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- 肝炎ウイルスが、B型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルスである、請求項4記載の使用。
- 組成物が、抗生物質、抗ウイルス化合物、抗寄生虫化合物、抗炎症化合物、免疫抑制薬及び共力剤よりなる群から選択されるもう一つの分子をさらに含んでなる、請求項1〜5のいずれかに記載の使用。
- 経粘膜的投与が、口、腸、鼻内、肺及び結腸投与よりなる群から選択される投与の経路により成し遂げられる、請求項1〜6のいずれかに記載の使用。
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