JP2008074763A - 糖材料の調製方法ならびに糖材料、糖材料を含むマイクロニードルおよびマイクロニードルをそなえてなる経皮製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 少なくとも以下の1)〜3)の工程を含む糖材料の調製方法ならびに得られた糖材料による。
1)水分含有量が5w/w%以下の糖を調製する工程;
2)調製した糖に薬剤を混合する工程;
3)混合した薬剤と糖を加熱混練する工程。
Description
1.少なくとも以下の1)〜3)の工程を含む糖材料の調製方法:
1)水分含有量が5w/w%以下の糖を調製する工程;
2)調製した糖に薬剤を混合する工程;
3)混合した薬剤と糖を加熱混練する工程。
2.さらに加熱成型処理する工程を含む前項1に記載の調製方法。
3.前記薬剤の水分含有量が、5w/w%以下である前項1または2に記載の調製方法。
4.前記糖が、非還元糖である前項1〜3のいずれか1項に記載の調製方法。
5.前記糖が、糖アルコールである前項1〜4のいずれか1項に記載の調製方法。
6.前記糖アルコールが、1,6-グルコピラノシル-D-ソルビトールおよび/または1,1-グルコピラノシル-D-マンニトールである前項5に記載の調製方法。
7.前項1〜6のいずれか1項に記載の調製方法により調製される糖材料。
8.前項7に記載の糖材料により成型されることを特徴とする、経皮的に薬剤を投与するためのマイクロニードル。
9.非還元糖および薬剤を含む糖材料により成型されることを特徴とする、経皮的に薬剤を投与するためのマイクロニードル。
10.ガラス転移温度(Tg)が25℃以上の糖材料により成型されていることを特徴とする、前項9または10に記載のマイクロニードル。
11.アミノ酸、ペプチド、タンパク質、核酸の少なくとも一種を含む前項8〜10のいずれか1項に記載のマイクロニードル。
12.前項8〜11のいずれか1項に記載のマイクロニードルを備えてなる経皮製剤。
本発明によると、糖材料は水分含有量を低下させた糖を用いて調製される。糖は、水分含有量が5w/w%以下、好ましくは2w/w%以下、より好ましくは0.5w/w%以下のものを使用することができる。糖の水分含有量が5w/w%より多い場合は、薬剤の安定性が低下するからである。糖の水分含有量を低下させるための手段は、公知の手段によっても良い。公知の手段として、糖を融解点以上の温度に加熱し、脱気するとともに水分を蒸散させることで、糖の水分含有量を低下させることができる。糖の融解点は糖の種類により相違するため、水分蒸散の為に行う処理温度は使用する糖の種類により適宜選択することができる。例えば、エリスリトールは121℃、キシリトールは94℃、マンニトールは165℃、ソルビトールは97℃、マルトースは170℃、スクロースは190℃の融解点であることが知られており、各糖を使用する場合には、これらの融解点以上に加熱することで水分を蒸散させることができる。加熱処理は1〜20分、好ましくは5〜10分行うことができる。
上記の方法により、水分含有量を低下させた糖に、薬剤を混合することが必要である。糖と薬剤の混合比は、薬剤の投与量に応じて適宜選択することができる。
混合した薬剤と糖が十分に混ざり、薬剤が均質に分散した糖材料を得るために、混合した糖材料を加熱混練することが必要である。この場合の加熱温度は、Tgより高い温度であれば良い。また、混入する薬剤が熱変性しない程度の温度により加熱混練処理をすることが必要である。Tgは糖の種類により相違するために、混練の為に行う処理温度は使用する糖の種類により適宜選択することができる。具体的には、加熱混練処理温度は、Tgより高い温度であって、100℃以下、より好適には90℃以下である。
上記の工程のほかに、さらに糖材料を加熱成型処理する工程を含むことができる。このような工程を経てマイクロニードルを成型することができる。マイクロニードルとして使用可能な形状の糖材料は、加熱成型処理することが必要である。この場合の加熱は、上記混練工程と同様にTgより高い温度であれば良い。また、混入する薬剤が熱変性しない程度の温度により加熱成型処理を行うことが必要である。従って、本工程における処理温度も、使用する糖の種類により適宜選択することができる。具体的には、加熱成型処理温度は、Tgより高い温度であって、100℃以下、より好適には90℃以下である。
1)材料
糖 :イソマルトTM(セレスター社製) 20g
(1,6-グルコピラノシル-D-ソルビトール/1,1-グルコピラノシル-D-マンニトール、
重量比1:1)
薬剤:WT1ペプチド(American Peptide社製、腫瘍細胞に対するワクチン)
ペプチド配列 Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu(配列番号1)
2)糖材料の調製方法
イソマルト20gを170℃で加熱溶融しながら真空脱気を5分間行ったのち、冷却固化した。真空脱気処理した糖の水分含有量を、カールフィッシャーの水分測定計で測定したところ0.1w/w%以下であった。
次に、WT1ペプチドの凍結乾燥品(水分量0.1w/w%以下)20mgを、上記真空脱気処理した糖とともにガラスバイヤルに入れて、150℃で30分間加熱した。糖材料が溶融した後に、撹拌混練を5分間行い、室温で冷却固化した。
WT1ペプチドの凍結乾燥品(水分量0.1w/w%以下)20mgを実施例1で真空脱気処理した糖(イソマルト)とともにガラスバイヤルに入れて、150℃で30分間加熱した。糖材料が溶融した後に撹拌混練を5分間行い、厚み10mmの板状に冷却固化させた。この板状固化物を、ニードル鋳型(形状:円錐状、底面径300μm、先端径50μm、深さ750μm)に載置して、100℃に加熱し、80kg/cm2に加圧プレスして鋳型転写成型を行った。
1)材料
糖 :イソマルトTM(セレスター社製) 20g
薬剤:WT1ペプチド(American Peptide社製)(配列番号1)
2)糖材料の調製方法
イソマルト20gに、WT1ペプチドの水溶液(20mg/ml)を1ml加えて混合し、水分含有量10w/w%の混合物をガラスバイヤルに入れて、150℃で30分間加熱した。糖材料が溶融した後に、撹拌混練を5分間行い、室温で冷却固化した。
上記実施例1および比較例1で得られた固化物1gを、各々50%メタノール水溶液10mlで溶解して混合した後、WT1を抽出し、HPLCによりWT1の残存量を測定した。
HPLCは、以下の条件で行った。
カラム :TSKゲル ODS−80TsQA
カラム温度 :40℃
溶離液(A液+B液):A液;0.1%TFA(トリフルオロ酢酸)水
B液;0.1%TFAアセトニトリル
グラディエント :5%(B液)→20分→40%(B液)
検出条件 :225nm
糖と薬剤の混合比を変えて混合し、加熱処理温度を変えて加熱処理したときのWT1の残存量を測定した。
イソマルト2gまたは20gを170℃で加熱溶融しながら真空脱気を5分間行ったのち、冷却固化した。真空脱気処理した糖の水分含有量を、カールフィッシャーの水分測定計で測定したところ0.1w/w%以下であった。
次に、WT1ペプチドの凍結乾燥品(水分量0.1w/w%以下)20mgを、上記真空脱気処理した糖とともにガラスバイヤルに入れて、120℃、130℃、150℃の各条件で30分間加熱した。糖材料が溶融した後に、撹拌混合を5分間行い、室温で冷却固化した。
上記各条件により得られた固化物を、実験例1と同様の条件で50%メタノール水溶液で各々溶解、混合した後、WT1を抽出し、実験例1と同様の条件でHPLCによりWT1の残存量を測定した。
Claims (12)
- 少なくとも以下の1)〜3)の工程を含む糖材料の調製方法:
1)水分含有量が5w/w%以下の糖を調製する工程;
2)調製した糖に薬剤を混合する工程;
3)混合した薬剤と糖を加熱混練する工程。 - さらに加熱成型処理する工程を含む請求項1に記載の調製方法。
- 前記薬剤の水分含有量が、5w/w%以下である請求項1または2に記載の調製方法。
- 前記糖が、非還元糖である請求項1〜3のいずれか1項に記載の調製方法。
- 前記糖が、糖アルコールである請求項1〜4のいずれか1項に記載の調製方法。
- 前記糖アルコールが、1,6-グルコピラノシル-D-ソルビトールおよび/または1,1-グルコピラノシル-D-マンニトールである請求項5に記載の調製方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の調製方法により調製される糖材料。
- 請求項7に記載の糖材料により成型されることを特徴とする、経皮的に薬剤を投与するためのマイクロニードル。
- 非還元糖および薬剤を含む糖材料により成型されることを特徴とする、経皮的に薬剤を投与するためのマイクロニードル。
- ガラス転移温度(Tg)が25℃以上の糖材料により成型されていることを特徴とする、請求項9または10に記載のマイクロニードル。
- アミノ酸、ペプチド、タンパク質、核酸の少なくとも一種を含む請求項8〜10のいずれか1項に記載のマイクロニードル。
- 請求項8〜11のいずれか1項に記載のマイクロニードルを備えてなる経皮製剤。
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