JP2008024602A

JP2008024602A - 含フッ素２級アミン化合物の製造方法

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Publication number: JP2008024602A
Application number: JP2006195545A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Kikukawa; 靖雄菊川; Hideyuki Mimura; 英之三村; Tsunesuke Kawada; 恒佐河田
Original assignee: SCIENCE SCIENZA KK; Tosoh F Tech Inc
Current assignee: SCIENCE SCIENZA KK; Tosoh F Tech Inc
Priority date: 2006-07-18
Filing date: 2006-07-18
Publication date: 2008-02-07
Anticipated expiration: 2026-07-18
Also published as: JP5102985B2

Abstract

【課題】毒性の高い還元剤を使用せずに、１級アミン化合物と含フッ素アルデヒドヘミアセタールから、含フッ素２級アミン化合物を高収率で製造する方法を提供する。
【解決手段】含フッ素アルデヒドヘミアセタールと１級アミン化合物を反応させ、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物を生成させた後、還元剤と反応させることを特徴とする含フッ素２級アミン化合物の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、含フッ素２級アミン化合物を製造する方法に関する。より詳しくは、含フッ素アルデヒドヘミアセタール、１級アミン化合物及び還元剤から含フッ素２級アミン化合物を製造する方法に関する。

含フッ素２級アミン化合物は医農薬中間体あるいは電子材料原料等として広範に利用されている極めて有用な化合物である。この含フッ素２級アミン化合物の合成方法としては、次の３つの方法が知られている。第一の方法は、例えば特許文献１に開示されているような、含フッ素アミン化合物とハライド化合物を反応させる方法である。この方法の場合、フッ素の強い電子求引性のため、原料である含フッ素アミン化合物の反応性が低く低収率となる問題がある。例えば前記公報では、１５当量の含フッ素アミンを使用しながら、目的物の収率はハライド化合物を基準として２５％に止まっている。第二の方法は、特許文献２、特許文献３等に開示されているような１級アミン化合物とトリフルオロメタンスルホン酸含フッ素アルキルエステルを反応させる方法である。この方法は、反応は比較的容易であるものの、反応終了後、原料分子中に含まれるフッ素原子のうちの3個がトリフルオロメタンスルホン酸塩として副産物中に存在する。このため、経済性を求めて製造を行うには、このトリフルオロメタンスルホン酸塩を再生利用する必要があり、プロセスが非常に煩雑になる問題がある。

第三の方法は、特許文献４、特許文献５、特許文献６及び特許文献７等に示されるような１級アミン化合物と含フッ素アルデヒド化合物及び還元剤を反応させる方法である。この方法の場合、原料分子の反応性は高く、また、原料分子中に含まれるフッ素原子基は原理的にはすべて目的物中に導入できるため、効率的な方法と言える。しかしながら、特許文献４に於いてはアミン類として低級脂肪族アミンに限られ、特許文献５〜７に於いては還元剤として極めて有毒なシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いるため、大量生産では廃棄などの問題が発生する。

一方、含フッ素アルデヒドヘミアセタールと芳香族１級アミンをアルコール中、酸触媒存在下で反応させると、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物が生成することが非特許文献１で報告されている。しかしながら、これを用いた含フッ素２級アミンの製造についてはこれまで全く知られていない。
ＷＯ０２／２４６６３号パンフレットＷＯ０２／１２２３５号パンフレットＷＯ０４／２９０４３号パンフレット欧州特許第１５６４７０号明細書ＷＯ０１／１６１０８号パンフレットＷＯ０２／０６６４７５号パンフレットＷＯ０５／０８５１８５号パンフレット J. Fluor. Chem., １２５（２００４）７６７

本発明はこれらの課題に鑑みてなされたものである。即ち、毒性の高い還元剤を使用せずに、１級アミン化合物と含フッ素アルデヒドヘミアセタールから、含フッ素２級アミン化合物を高収率で製造する方法を提供することを目的とする。

前記課題に鑑み本発明者らは鋭意検討した結果、１級アミン化合物と含フッ素アルデヒドヘミアセタールから、特定構造の中間体を生成させた後、還元を行うことにより、高収率で含フッ素２級アミン化合物が得られることを見出し本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は下記要旨に関わるものである。

１．下記一般式（１）

（式中、Ｘはフッ素原子または水素原子、ｎは１〜１０の整数、R¹は、炭素数１〜１０の直鎖または分岐のアルキル基を表す。）
で表される含フッ素アルデヒドヘミアセタール及び下記一般式（２）

（式中、R²は置換基を有していてもよい炭素数１〜３０の直鎖若しくは分岐のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜３０のアリール基を表す。）
で表される1級アミン化合物及び還元剤を反応させ、下記一般式（３）

（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ^１及びＲ^２は前記定義に同じ。）
で表されるＮ，Ｏ−アセタール化合物を生成させた後、還元剤と反応させることを特徴とする一般式（４）

（式中、Ｘ、ｎ及びＲ²は前記定義に同じ。）
で表される含フッ素２級アミン化合物の製造方法。

２．前記一般式（２）の1級アミン化合物が、一般式（２）中のR^２が置換基を有していてもよい炭素数１〜３０の直鎖若しくは分岐のアルキル基で表される脂肪族１級アミンであり、前記一般式（１）で表される含フッ素アルデヒドヘミアセタールと反応させてＮ，Ｏ−アセタール化合物を生成させる際、非プロトン性溶媒を溶媒として用いることを特徴とする１項に記載の含フッ素２級アミン化合物の製造方法。

３．一般式（２）の１級アミン化合物が、一般式（２）中のR^２が置換基を有していてもよい炭素数６〜３０のアリール基で表される芳香族１級アミン化合物であり、前記一般式（１）で表される含フッ素アルデヒドヘミアセタールと反応させてＮ，Ｏ−アセタール化合物を生成させる際、アルコール類を溶媒として用い、酸触媒を存在させることを特徴とする１項に記載の含フッ素２級アミン化合物の製造方法。

４．前記一般式（３）で表されるＮ，Ｏ−アセタール化合物を生成させる際、前記一般式（１）で表される含フッ素アルデヒドヘミアセタールと前記一般式（２）で表される１級アミン化合物を５０〜１５０℃の温度で反応させることを特徴とする１〜３項のいずれか1項に記載の含フッ素２級アミン化合物の製造方法。

５．還元剤が、接触水素化還元用触媒を共存させた分子状水素であることを特徴とする１〜４項のいずれか１項に記載の含フッ素２級アミン化合物の製造方法。

６．還元反応を行う際、酸触媒を存在させることを特徴とする５項に記載の含フッ素２級アミン化合物の製造方法。

７．還元剤が、水素化ホウ素化合物であることを特徴とする１〜４項のいずれか１項に記載の含フッ素２級アミン化合物の製造方法。

本発明によれば、毒性の高い還元剤を使用せずに、１級アミン化合物と含フッ素アルデヒドヘミアセタールから、含フッ素２級アミン化合物を高収率で製造することができる。

本発明では、前記一般式（１）の含フッ素アルデヒドヘミアセタールと前記一般式（２）の１級アミン化合物とを反応させ、前記一般式（３）のＮ，Ｏ−アセタール化合物を生成させる。このＮ，Ｏ−アセタール化合物が下式のように直接あるいはイミン中間体（７）を経由しながら還元剤により還元されて含フッ素２級アミン化合物（４）が生成すると考えられる。

（式中、Ｒｆは炭素数１〜１０のパーフルオロアルキル基を表し、Ｒ^１及びＲ^２は前記定義に同じ）

本発明で用いられる含フッ素アルデヒドヘミアセタールは前記一般式（１）で表される。一般式（１）においてＸ（ＣＦ_２）ｎ−は炭素数１〜１０のパーフルオロアルキル基またはヒドロパーフルオロアルキル基であり、Ｒ^１は炭素数１〜１０の直鎖または分岐のアルキル基である。このような含フッ素アルデヒドヘミアセタールとして、例えば、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール、トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール、トリフルオロアセトアルデヒドｎ−プロピルヘミアセタール、トリフルオロアセトアルデヒドイソプロピルヘミアセタール、トリフルオロアセトアルデヒドｎ−ブチルヘミアセタール、トリフルオロアセトアルデヒドイソブチルヘミアセタール、トリフルオロアセトアルデヒドｔ−ブチルヘミアセタール、トリフルオロアセトアルデヒドｎ−ヘキシルヘミアセタール、トリフルオロアセトアルデヒドｎ−オクチルヘミアセタール、ジフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール、パーフルオロプロパンアルデヒドメチルヘミアセタール、パーフルオロｎ−ブタンアルデヒドメチルヘミアセタール及び２，２，３，３−テトラフルオロプロパンアルデヒドメチルヘミアセタール等を挙げることができる。

また、本発明に用いられる１級アミン化合物は前記一般式（２）で表される。式中、R²は炭素数１〜３０の直鎖または分岐のアルキル基、または炭素数６〜３０のアリール基である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基及びエイコサン基等を挙げることができる。これらアルキル基は置換基により置換されていてもよく、置換基としては、アリール基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ケトン基、エステル基、カルボン酸基、アルキルチオ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基またはハロゲン原子等を挙げることができる。炭素数６〜３０のアリール基としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基及び２−ナフチル基等を挙げることができる。これらアリール基は置換基により置換されていてもよく、置換基としては、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルール基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ケトン基、エステル基、カルボン酸基、アルキルチオ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基またはハロゲン原子等を挙げることができる。このような１級アミン化合物の一例として、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−オクチルアミン、２−メトキシエチルアミン、エタノールアミン、アラニンメチルエステル、アラニン、システアミン、３−アミノプロピオニトリル、２−クロロエチルアミン、アニリン、１−ナフチルアミン、２−ナフチルアミン、２−メチルアニリン、３−メチルアニリン、４−メチルアニリン、２，４−ジメチルアニリン、４−（トリフルオロメチル）アニリン、４−フェニルアニリン、３−メトキシアニリン、４−メトキシアニリン、４−ヒドロキシアニリン、４−アセチルアニリン、４−アミノ安息香酸エチル、４−アミノ安息香酸、４−メチルチオアニリン、４−アミノチオフェノール、４−アミノベンゾニトリル、４−ニトロアニリン及び４−フルオロアニリン等を挙げることができる。

本発明方法により得られる前記一般式（４）の含フッ素２級アミン化合物としては、例えば、Ｎ−メチル−２，２，２−トリフルオロエチルアミン、Ｎ−メチル−２，２−ジフルオロエチルアミン、Ｎ−メチル−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン、Ｎ−メチル−２，２，３，３，４，４，５，５，５−ヘプタフルオロペンチルアミン、Ｎ−メチル−２，２，３，３−テトラフルオロプロピルアミン、Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロエチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ｎ−プロピルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソプロピルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ｎ−ブチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ｎ−ヘキシルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ｎ−オクチルアミン、Ｎ−（２−メトキシエチル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミン、Ｎ―（２−ヒドロキシエチル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンメチルエステル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）システアミン、３−[Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ]プロピオニトリル、Ｎ−（２−クロロエチル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−ナフチルアミン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ナフチルアミン、２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン、３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン、４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン、２，４−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン、４−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン、３−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン、４−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン、４−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン、４−アセチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン、４−[Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ]安息香酸エチル、４−[Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ]安息香酸、４−メチルチオ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン、４−[Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ]チオフェノール、４−[Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ]ベンゾニトリル、４−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン及び４−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン等を挙げることができるが、前記一般式（３）に包含される含フッ素２級アミン化合物であればこれらの例示に限定されることはない。

本発明では、まず前記一般式（１）の含フッ素アルデヒドヘミアセタールと前記一般式（２）の１級アミン化合物を反応させ、前記一般式（３）のＮ，Ｏ−アセタール化合物を生成させる。１級アミン化合物に対する含フッ素アルデヒドの使用量は特に限定されないが、通常、モル比で０．５〜１０倍である。Ｎ，Ｏ−アセタールを生成させる際、通常、溶媒を使用する。溶媒としては、非プロトン性溶媒及びアルコール溶媒が使用できる。

ここで、一級アミン化合物が前記一般式（２）中のR^２が置換基を有していてもよい炭素数１〜３０の直鎖若しくは分岐のアルキル基で表される脂肪族１級アミンの場合、溶媒として、非プロトン性溶媒を用いるとＮ，Ｏ−アセタール化合物が生成し易く好ましい。非プロトン性溶媒としては、ヘキサン、オクタン及びシクロヘキサン等のアルカン類、ベンゼン、トルエン、キシレン及びメシチレン等の芳香族化合物類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、モノグライム、ジグライム、トリグライム及びテトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル及び安息香酸エチル等のエステル類、ジエチルスルフィド及びジｎ−ブチルスルフィド等のスルフィド類、アセトニトリル、プロピオニトリル及びベンゾニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、またはジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等を挙げることができる。非プロトン性溶媒の使用量は、通常、重量比で０．１〜１０倍である。

また、一級アミン化合物が前記一般式（２）中のR^２が置換基を有していてもよい炭素数６〜３０のアリール基で表される芳香族１級アミンの場合、溶媒としてアルコール類を用い、更に酸触媒を存在させることが、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物が生成し易く好ましい。ここでアルコール類の例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、ｎ−オクタノール、２−エチルヘキサノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール及びフェノール等を挙げることができる。アルコール溶媒の使用量は特に限定されるものではないが、通常、１級アミン化合物に対し、重量比で０．１〜１０倍である。また、酸触媒としては、液体状の酸、固体状の酸のいずれを使用してもよく、液体状の酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸、プロピオン酸及びトリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、硫酸、燐酸及び塩酸等の鉱酸類または、三フッ化ホウ素エーテル錯塩及び四塩化チタン等のルイス酸等を挙げることができる。固体状の酸としては、陽イオン交換樹脂、硫酸化ジルコニア及びヘテロポリ酸等を挙げることができる。酸触媒の使用量は、１級アミン化合物に対し、モル比で０．００１〜１０倍である。

また、Ｎ，Ｏ−アセタールを生成させる際の温度は３０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１５０℃の加温条件下で行うことが望ましい。温度が３０℃未満の場合、Ｎ，Ｏ−アセタールの生成速度が非常に遅く、温度が２００℃を超えると副反応が進行する場合がある。反応時間は温度によって影響されるが、通常、１０分から１０時間である。

生成したＮ，Ｏ−アセタール化合物は、公知の抽出法、蒸留法、晶析法及びクロマトグラフ法等により単離することができる。

次に、本発明では、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物を還元剤と反応させることにより含フッ素２級アミン化合物を生成させる。この際、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物は単離した後に用いてもよいし、含フッ素アルデヒドヘミアセタールと１級アミン化合物を反応によりＮ，Ｏ−アセタール化合物を生成させた反応液に還元剤を添加し還元反応を行ってもよい。また、原料である含フッ素アルデヒドヘミアセタール及び１級アミン化合物がそれぞれ還元剤と反応しない場合は、還元剤をあらかじめ存在させてＮ，Ｏ−アセタール化合物を生成させ、その後還元反応を行うことも可能である。

還元方法としては、各種の方法を利用することができ、例えば、接触水素化還元用触媒の共存下で分子状水素を供給する接触水素化還元法、あるいは、還元剤として金属水素化物等を添加する方法等が使用できる。これらのうち、接触水素化還元法は工業的な実施が容易であり、含フッ素２級アミン化合物の収率が高く好ましい。接触水素化還元用触媒としては、例えば、パラジウム−活性炭等のパラジウム担持触媒、白金−活性炭等の白金担持触媒、スポンジニッケル触媒等を挙げることができる。接触水素化還元用触媒の使用量は、通常、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物に対し金属成分のモル比で０．０００１〜０．１である。また、接触水素化還元を行う際、酸触媒を存在させると還元反応が進行し易く、含フッ素２級アミン化合物が高収率で得られる。酸触媒としては液体状の酸、固体状の酸のいずれを使用してもよく、液体状の酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸、プロピオン酸及びトリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、硫酸、燐酸及び塩酸等の鉱酸類または、三フッ化ホウ素エーテル錯塩及び四塩化チタン等のルイス酸等を挙げることができる。固体状の酸としては、陽イオン交換樹脂、硫酸化ジルコニア及びヘテロポリ酸等を挙げることができる。この際の酸触媒の使用量は、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物に対し、モル比で０．００１〜１０倍である。接触水素化還元は分子状水素の存在下で行うが、この際の圧力は、大気圧〜５ＭＰａである。

金属水素化物を添加する方法の場合、金属水素化物としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム及び水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化アルミニウム化合物類、水素化トリブチルスズ等の水素化スズ化合物類、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム及びジボラン等の水素化ホウ素化合物類等が挙げられる。これらのうち、入手性、安全性、毒性及び含フッ素２級アミン化合物の収率の点から、水素化ホウ素化合物類を用いることが好ましい。

また、還元反応を行う際、溶媒の不在下で反応させることもできるが、通常、溶媒を使用する。溶媒としては特に限定されるものではないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ベンジルアルコール及びフェノール等のアルコール類、ヘキサン、オクタン及びシクロヘキサン等のアルカン類、ベンゼン、トルエン、キシレン及びメシチレン等の芳香族化合物類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、モノグライム、ジグライム、トリグライム及びテトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル及び安息香酸エチル等のエステル類、ジエチルスルフィド及びジｎ−ブチルスルフィド等のスルフィド類、アセトニトリル、プロピオニトリル及びベンゾニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、またはジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等を挙げることができる。Ｎ，Ｏ−アセタール化合物を単離しない場合は、Ｎ，Ｏ−アセタールを生成させる際と同一の溶媒を使用することが操作上簡便である。また、還元反応を行う際の反応温度は、−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は温度によって影響されるが、通常、１分から１００時間である。

還元反応後、接触水素化還元法の場合は、触媒をろ過等により分離した後、抽出法、蒸留法あるいは晶析法等により含フッ素２級アミン化合物を単離することができる。還元剤として金属水素化物等を使用する場合は、水及び鉱酸等を添加し還元剤を失活させた後、抽出法、蒸留法あるいは晶析法等により含フッ素２級アミン化合物を単離することができる。

実施例
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１
硝子製反応器に４−メトキシアニリン０．５０ｇ(４．１ｍｍｏｌ)、メタノール１０ｍｌ、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール２．１ｇ（１６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．０２０ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を入れ、３０分還流させた（液温６５℃）。冷却後、トルエン１５ｍｌを加え、メタノールを減圧留去し、残った溶液に１０％ NaHCO₃水（３０mL）及び水１０ｍｌを加え酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し芒硝乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物である４−メトキシ−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）アニリン０．９０ｇ（収率９４％）を得た。

IR (neat) : 3390, 2850, 1600, 1520, 1380, 1280, 1240, 1180, 1140, 900, 820, 780, 720, 650 cm^-1;
¹H -NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 3.47 (s, 3H, CH₃), 3.76 (s, 3H, CH₃), 4.02 (brs, 1H, NH), 4.83-4.92 (m, 1H, CH), 6.72-6.84 (m, 4H, Ar-H);
¹⁹F-NMR（90 MHｚ, アセトンd6） δ -79.19（d, J=4.9Hz）
EI-MS m/z 235 (M⁺, 92.98), 219 (1.04), 204 (47.97), 203 (18.81), 184 (6.09), 166 (100.00), 151 (28.15), 134 (33.67), 122 (25.23), 108 (14.54), 92 (8.40), 77 (8.55), 63 (10.34), 52 (2.87);
HR-MS (EI) m/z for C₁₀H₁₂O₂NF₃Calcd 235.0820, found 235.0823.

硝子製反応器に４−メトキシ−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）アニリン０．２１ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）、メタノール４ｍｌを入れ、水素化ホウ素ナトリウム０．０６５ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を加えて１時間還流した。反応後メタノールを減圧留去し、残渣に水１０ｍｌを加え酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水１０ｍｌで洗浄し芒硝乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン０．１６ｇ（収率９０％)を得た。
IR (neat) : 3400, 1520, 1470, 1440, 1390, 1330, 1280, 1240, 1160, 1120, 1040, 950, 820, 730, 670, 640 cm^-1;
¹H -NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 3.66-3.75 (m, 2H, CH₂), 3.66-3.75 (brs, 1H, NH), 3.75 (s, 3H, CH₃), 6.64-6.68 (m, 2H, Ar-H), 6.79-6.83 (m, 2H, Ar-H);
¹⁹F-NMR（90 MHｚ, アセトンd6） δ -71.78（t, J=9.1Hz）
EI-MS m/z 205 (M⁺, 97.69), 190 (100.00), 170 (11.56), 162 (12.62), 142 (4.97), 136 (73.87), 121 (16.08), 120 (14.99), 92 (10.38), 78 (6.49), 63 (7.51), 52 (5.03);
HR-MS (EI) m/z for C₉H₁₀ONF₃Calcd 205.0714, found 205.0708.

実施例２
ステンレス製反応器に実施例１と同様に方法で得た４−メトキシ−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）アニリン０．４７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、メタノール１０ｍｌ、５％パラジウム活性炭０．０２３ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸1水和物０．０２０ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を入れた。窒素置換後、０．５ＭＰａの水素圧をかけ、６０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後、反応液を吸引ろ過して触媒を分離し、ろ液を^１９Ｆ−ＮＭＲで定量分析したところ、４−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン（^１９Ｆ−ＮＭＲ： −７１．７８ｐｐｍ、ｔ、Ｊ＝９．1Ｈｚ）の生成量は０．３８ｇ（収率９４％）であった。

実施例３
ステンレス製反応器にメタノール２０ｇ、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール４．９ｇ（３８ｍｍｏｌ）、４−メトキシアニリン４．２ｇ（３４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．３６ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応液をトリフルオロメチルベンゼンを内部標準として、^１９Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物である４−メトキシ−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）アニリン（^１９Ｆ−ＮＭＲ： −７９．１９ｐｐｍ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）が７２％の収率で生成していた。

この液に５％担持パラジウム−活性炭を０．３６ｇ添加し、窒素置換後、０．５ＭＰａの水素圧をかけ、６０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後、反応液を吸引ろ過して触媒を分離し、ろ液を^１９Ｆ−ＮＭＲで定量分析したところ、４−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン（^１９Ｆ−ＮＭＲ： −７１．７８ｐｐｍ、ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）の生成量は６．５ｇ（収率９３％）であった。

実施例４
硝子製反応器にメタノール４０ｇ、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール９．７ｇ（７５ｍｍｏｌ）、４−メトキシアニリン１４ｇ（１１６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．７１ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を入れ、６７℃で１時間攪拌した。冷却後、反応液をトリフルオロメチルベンゼンを内部標準として、^１９Ｆ−ＮＭＲにて定量分析したところ、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物である４−メトキシ−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）アニリン（^１９Ｆ−ＮＭＲ： −７９．１９ｐｐｍ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）が６８％の収率で生成していた。

この液に水素化ホウ素ナトリウム２．８ｇ（７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌後、メタノール２０ｇを添加し再度水素化ホウ素ナトリウム２．８ｇ（７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応液に水６０gを加えた後、クロロホルム５０gで抽出した。クロロホルム層を^１９Ｆ−ＮＭＲで定量分析したところ、４−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン（^１９Ｆ−ＮＭＲ： −７１．７８ｐｐｍ、ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）の生成量は９．５ｇ（収率６２％）であった。

実施例５
ステンレス製反応器にメタノール２０ｇ、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール４．９ｇ（３８ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸エチル５．６ｇ（３４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．３６ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応液をトリフルオロメチルベンゼンを内部標準として、^１９Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物である４−[Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）アミノ]安息香酸エチル（^１９Ｆ−ＮＭＲ： −７９．３２ｐｐｍ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）が６６％の収率で生成していた。

この液に５％担持パラジウム−活性炭０．３６ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物１．１ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素置換後、０．５ＭＰａの水素圧をかけ、６０℃に加熱し、２８時間反応させた。反応終了後、反応液を吸引ろ過して触媒を分離し、ろ液を^１９Ｆ−ＮＭＲで定量分析したところ、４−[Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ]安息香酸エチル（^１９Ｆ−ＮＭＲアセトンｄ６ −７１．６６ｐｐｍ、ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、ＥＩ−ＭＳｍ／Ｚ２４７（Ｍ⁺）、２１９、２０２、１７８、１５０、１２４、１０４、９１、７７、６９、６５、４３、２９）の生成量は５．５ｇ（収率６５％）であった。

実施例６
硝子製反応器にメタノール２０ｇ、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール４．９ｇ（３８ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾニトリル４．０ｇ（３４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．３６ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応液をトリフルオロメチルベンゼンを内部標準として、^１９Ｆ−ＮＭＲにて定量分析したところ、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物である４−[Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）アミノ]ベンゾニトリル（^１９Ｆ−ＮＭＲ： −７９．３３ｐｐｍ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）が６１％の収率で生成していた。

この液に水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇ（３４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、室温で１時間攪拌後、メタノール１１ｇを添加し再度水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇ（３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。更に、メタノール２７を加え、液温を４０℃とした後、水素化ホウ素ナトリウム２．６ｇ（６８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、４０℃で３０分攪拌した。反応液に水３０gを加えた後、クロロホルム４４gで抽出した。クロロホルム層を^１９Ｆ−ＮＭＲで定量分析したところ、４−[Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ]ベンゾニトリル（^１９Ｆ−ＮＭＲ： −７１．６０ｐｐｍ、ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、ＥＩ−ＭＳｍ／Ｚ２００（Ｍ⁺）、１３１、１０２、７５、６９、５１、３９、２８）の生成量は３．７ｇ（収率５５％）であった。

実施例７
ステンレス製反応器にトルエン２２ｇ、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール４．９ｇ（３８ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアミン１．８ｇ（２５ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応液をトリフルオロメチルベンゼンを内部標準として、^１９Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物である（２,２,２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）ｎ−ブチルアミン(^１９Ｆ-ＮＭＲ: −７８．６０ｐｐｍ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）が３５％の収率で生成していた。

この液に５％担持パラジウム−活性炭０．２６ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．２６ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素置換後、０．５ＭＰａの水素圧をかけ、６０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応終了後、反応液を吸引ろ過して触媒を分離し、ろ液を^１９Ｆ−ＮＭＲで定量分析したところ、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ｎ−ブチルアミン（^１９Ｆ−ＮＭＲ： −７１．０２ｐｐｍ、ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１５５（Ｍ⁺）、１１２、９２、８６、６９、６５、５６、４２、２８）の生成量は３．５ｇ（収率９０％）であった。

実施例８
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物を用いなかったこと以外は実施例７と同様の操作を行った。反応終了後、反応液を吸引ろ過して触媒を分離し、ろ液を^１９Ｆ−ＮＭＲで定量分析したところ、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ｎ−ブチルアミン（^１９Ｆ−ＮＭＲ： −７１．０２ｐｐｍ、ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１５５（Ｍ⁺）、１１２、９２、８６、６９、６５、５６、４２、２８）の生成量は２．４ｇ（収率６１％）であった。

実施例９
硝子製反応器にアニリン０．５０ｇ(５．４ｍｍｏｌ)、メタノール２０ｍｌ、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール２．１ｇ（１６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．０２５ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を入れ、２時間還流させた（液温６５℃）。冷却後、炭酸水素ナトリウム０．１ｇを加え不溶の固体をろ過し、メタノール１５ｍｌで洗浄後、ろ液及び洗液からメタノールを減圧留去し、残った溶液に１０％ NaHCO₃水（３０mL）及び水１０ｍｌを加え酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し芒硝乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物であるＮ−（２,２,２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）アニリン１．１ｇ（収率９１％）を得た。

IR (neat) : 3400, 2950, 1610, 1520, 1505, 1380, 1280, 1260, 1190, 1150, 900, 850, 760, 720, 700 cm^-1;
¹H -NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 3.48 (s, 3H, CH₃), 4.23-4.26 (brs, 1H, NH), 4.97-5.06 (m, 1H, CH), 6.75-7.29 (m, 5H, Ar-H);
EI-MS m/z 303 (1.09), 234 (0.56), 205 (M⁺, 39.36), 189 (0.34), 174 (38.91), 173 (4.73), 136 (100.00), 121 (8.17), 104 (42.18), 93 (23.38), 77 (31.27), 51 (9.76);
HR-MS (EI) m/z for C₉H₁₀ONF₃Calcd 205.714, found 205.0719

硝子製反応器にＮ−（２,２,２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）アニリン０．１５ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）、メタノール５ｍｌを入れ、水素化ホウ素ナトリウム０．０５６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加えて１５分還流した。反応後メタノールを減圧留去し、残渣に水１０ｍｌを加え酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水１０ｍｌで洗浄し芒硝乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン０．０９２ｇ（収率７１％)を得た。

IR (neat) : 3420, 1610, 1520, 1450, 1400, 1340, 1280, 1260, 1160, 830, 760, 700, 670, 620 cm^-1;
¹H -NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 3.71-3.81 (m, 2H, CH₂), 3.91 (brs, 1H, NH), 6.67-7.27 (m, 5H, Ar-H);
EI-MS m/z 205 (2.67), 175 (M⁺, 46.39), 156 (4.69), 136 (8.25), 124 (1.68), 106 (100.00), 104 (14.53), 77 (33.86), 69 (9.38), 51 (11.27);
HR-MS (EI) m/z for C₈H₈NF₃Calcd 175.0609, found 175.0601.

実施例１０
硝子製反応器に３−メトキシアニリン０．５０ｇ(４．１ｍｍｏｌ)、メタノール１０ｍｌ、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール２．１ｇ（１６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．０２０ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を入れ、１時間還流させた（液温６５℃）。冷却後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３０mLを加え酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し芒硝乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物である３−メトキシ−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）アニリン０．６５ｇ（収率６８％）を得た。

IR (neat) : 3370, 3000, 2950, 2850, 1720, 1620, 1530, 1500, 1470, 1380, 1310, 1280, 1260, 970, 880, 840, 770, 710, 690 cm-1;
¹H -NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 3.48 (s, 3H, CH₃), 3.79 (s, 3H, CH₃), 4.25 -4.29 (brs, 1H, NH), 4.96 -5.05 (m, 1H, CH), 6.31 -6.46 (m, 3H, Ar-H), 7.12 -7.18 (m, 1H, Ar-H);
EI-MS m/z 235 (M⁺, 61.33), 219 (0.83), 204 (51.38), 203 (19.19), 184 (7.42), 166 (100.00), 151 (9.30), 134 (28.71), 123 (13.22), 107 (19.76), 92 (12.62), 77 (12.31), 63 (7.64), 51 (2.33);
HR-MS (EI) m/z for C₁₀H₁₂O₂NF₃Calcd 235.0820, found 235.0822.

硝子製反応器に３−メトキシ−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）アニリン０．２４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、メタノール３ｍｌを入れ、水素化ホウ素ナトリウム０．０７６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加えて１時間還流した。反応後メタノールを減圧留去し、残渣に水１０ｍｌを加え酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水１０ｍｌで洗浄し芒硝乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン０．１８ｇ（収率８７％)を得た。

IR (neat) : 3440, 2950, 2850, 1610, 1605, 1520, 1500, 1400, 1280-1260, 1220, 1165, 1060, 960, 830, 770, 695 cm^-1;
¹H -NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 3.72-3.79 (m, 2H, CH₂), 3.78 (s, 3H, CH₃), 3.94 (brs, 1H, NH), 6.23-6.43 (m, 3H, Ar-H), 7.09-7.18 (m, 1H, Ar-H);

比較例１
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物を用いなかったこと以外は実施例３と同様の操作を行った。６０℃で１時間加熱後、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物である４−メトキシ−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）アニリンは全く生成しておらず、４−メトキシ−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）アニリンが３０％の収率で生成していた。この液に５％担持パラジウム−活性炭０．３６ｇを添加し、窒素置換後、０．５ＭＰａの水素圧をかけ、６０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後、反応液を吸引ろ過して触媒を分離し、ろ液を^１９Ｆ−ＮＭＲで定量分析したところ、４−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリンの生成量は１．１ｇ（収率１６％）であった。

比較例２
硝子製反応器にメタノール９．９ｇ、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール２．４ｇ（１９ｍｍｏｌ）、４−メトキシアニリン２．１ｇ（１７ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応液を^１９Ｆ−ＮＭＲにて定量分析したところ、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物である４−メトキシ−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）アニリンは全く生成しておらず、４−メトキシ−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）アニリンが３２％の収率で生成していた。

この液に水素化ホウ素ナトリウム２．６ｇ（６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０時間攪拌した。反応液に水１５gを加えた後、クロロホルム１５gで抽出した。クロロホルム層を^１９Ｆ−ＮＭＲで定量分析したところ、４−メトキシ−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）アニリンは全く生成しておらず、生成物として、２，２，２−トリフルオロエタノールのみが生成していた。

本発明の方法により、毒性の高い還元剤を使用せずに、１級アミン化合物と含フッ素アルデヒドヘミアセタールから、含フッ素２級アミン化合物を高収率で製造することができる。含フッ素２級アミン化合物は医農薬中間体、電子材料用原料として非常に有用である。

Claims

下記一般式（１）
（式中、Ｘはフッ素原子または水素原子、ｎは１〜１０の整数、R¹は、炭素数１〜１０の直鎖または分岐のアルキル基を表す。）
で表される含フッ素アルデヒドヘミアセタール及び下記一般式（２）
（式中、R²は置換基を有していてもよい炭素数１〜３０の直鎖若しくは分岐のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜３０のアリール基を表す。）
で表される1級アミン化合物及び還元剤を反応させ、下記一般式（３）
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ^１及びＲ^２は前記定義に同じ。）
で表されるＮ，Ｏ−アセタール化合物を生成させた後、還元剤と反応させることを特徴とする一般式（４）
（式中、Ｘ、ｎ及びＲ²は前記定義に同じ。）
で表される含フッ素２級アミン化合物の製造方法。
前記一般式（２）の1級アミン化合物が、一般式（２）中のR^２が置換基を有していてもよい炭素数１〜３０の直鎖若しくは分岐のアルキル基で表される脂肪族１級アミンであり、前記一般式（１）で表される含フッ素アルデヒドヘミアセタールと反応させてＮ，Ｏ−アセタール化合物を生成させる際、非プロトン性溶媒を溶媒として用いることを特徴とする請求項１に記載の含フッ素２級アミン化合物の製造方法。
一般式（２）の１級アミン化合物が、一般式（２）中のR^２が置換基を有していてもよい炭素数６〜３０のアリール基で表される芳香族１級アミン化合物であり、前記一般式（１）で表される含フッ素アルデヒドヘミアセタールと反応させてＮ，Ｏ−アセタール化合物を生成させる際、アルコール類を溶媒として用い、酸触媒を存在させることを特徴とする請求項１に記載の含フッ素２級アミン化合物の製造方法。
前記一般式（３）で表されるＮ，Ｏ−アセタール化合物を生成させる際、前記一般式（１）で表される含フッ素アルデヒドヘミアセタールと前記一般式（２）で表される１級アミン化合物を５０〜１５０℃の温度で反応させることを特徴とする請求項１〜３のいずれか1項に記載の含フッ素２級アミン化合物の製造方法。
還元剤が、接触水素化還元用触媒を共存させた分子状水素であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の含フッ素２級アミン化合物の製造方法。
還元反応を行う際、酸触媒を存在させることを特徴とする請求項５に記載の含フッ素２級アミン化合物の製造方法。
還元剤が、水素化ホウ素化合物であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の含フッ素２級アミン化合物の製造方法。