JP2008001720A - アンサマイシン系抗生物質の新規用途及び新規血管新生抑制物質のスクリーニング方法 - Google Patents
アンサマイシン系抗生物質の新規用途及び新規血管新生抑制物質のスクリーニング方法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】本発明の血管新生抑制剤の有効成分は、従来より結核治療やグラム陽性菌感染などの抗菌剤として広く使用されてきたリファンピシンやリファマイシンSV、或いは3−フォルミルリファマイシンのようなアンサマイシン系の抗生物質からなる。本発明の有功成分は、優れた血管新生抑制作用を有する。本発明の血管新生抑制剤は、悪性腫瘍、糖尿病性網膜症、網膜血管新生症、炎症性疾患における血管新生抑制、及び心血管リモデリングに伴う血管新生抑制等に有効で、それぞれの疾病の治療剤等として用いることができる。また、本発明のスクリーニング方法は、遺伝子発現に基づく血管新生抑制シグナルの検出により、血管新生抑制物質の効果的なスクリーニングを可能とする。
【選択図】なし
Description
そこで、アンジオスタチンより低分子量のエンドスタチン(約20000)が期待を集め、最近、末期悪性腫瘍患者に対する臨床治験が米国で開始されたが、その受容体はもちろん、そのメカニズムも不明であった。
本発明の有効成分であるリファンピシンは、既に結核患者等、極めて多くの患者に使用されてきた薬剤であり、その用法や副作用も熟知されているところから、本発明の薬剤の使用に当たっては、それらの経験に基づいた、投薬形態、投薬方法を用いることが出来る。
実施例1.リファンピシンによる血管新生抑制シグナル
ヒト成人皮膚毛細血管内皮細胞を、血清・増殖因子・血管新生促進因子の存在下で指数関数的増殖状態にし、各濃度のリファンピシンを添加し4時間後にRNAを抽出し、LightCyclerによる高感度real-time定量的PCR法(FASEB J., 15, 1044-1053, 2001)にて種々の遺伝子のmRNA量を定量した。結果を、図1に示す。図中Aは、focal adhesion kinase遺伝子を、Bはplatelet endothelial cell adhesion molecule −1(PECAM−1)遺伝子を、Cは接着因子であるインテグリン−αv遺伝子を、Dは接着因子であるインテグリン−β3遺伝子を、Eは血管収縮性ペプチドであるエンドセリン−1遺伝子を、Fはエンドセリン受容体サブタイプB(ETB)遺伝子を、Gは初期応答遺伝子であるc−myc遺伝子を、Hはvascular endothelial growth factor(VEGF)受容体のサブタイプであるFlt遺伝子をそれぞれ定量した結果をあらわす。
図に示されるように、各濃度のリファンピシンの添加は、エンドスタチン類似のスペクトルを示す血管新生抑制シグナルを惹起した。
72時間増殖アッセイ(Cell, 88, 277-85, 1997)変法にてリファンピシンの内皮細胞の増殖に対する作用を検討した。
即ち、10%牛胎児血清含有増殖培地培養下において指数関数的増殖状態にあるヒト成人皮膚毛細血管内皮細胞に対して、各濃度のリファンピシンを添加48〜72時間後に細胞数を自動血球計測装置にて測定した。
結果を、図2に示す。リファンピシンは濃度依存性にヒト成人皮膚毛細血管内皮細胞の増殖を抑制した。
Monolayer wounding法(FASEB J., 15, 1044-1053, 2001)により、リファンピシンの細胞遊走抑制作用を検討した。
即ち、10%牛胎児血清含有増殖培地培養下でコンフルエントに達したヒト成人皮膚毛細血管内皮細胞に対して、あらかじめ40μg/mlのリファンピシンを添加し、24時間後にMonolayer wounding法でdenudingを行い、顕微鏡写真を経時的に撮影して、wounding edgeの前進距離を計測した。
結果を、図3に示す。リファンピシン40μg/ml添加によって血管内皮細胞の前進距離は著明に減少した。
図に示されるように、リファンピシンはヒト成人皮膚毛細血管内皮細胞のchemotacticな遊走を抑制した。
ヌードマウスにヒト大腸癌由来細胞株(CW−2)を移植して作成した固形腫瘍に対し、リファンピシンを経口的に摂取させ、腫瘍退縮効果・転移巣退縮効果を示すかどうかをO' Raillyらの原法(Cell, 79, 315-28, 1994、Cell, 88, 277-85, 1997)に従って検討した。結果を、図4に示す。
固形腫瘍のサイズが200mm3に達した段階でリファンピシンを経口摂取させると、図4に示されるように、リファンピシン非摂取群に比較して有意に腫瘍増大は抑制された。
肝臓病を専門とする本発明者は、偶然、肺結核を発症したC型肝硬変患者にリファンピシンを投与したところ、α−フェトプロテイン値が急激に低下することに気づいた。また、従来は頻回に肝癌を発症していたにもかかわらず、長期にわたって原発性肝癌の発症が見られなくなったことに気づいた。2例の患者の血中α−フェトプロテイン値の推移とリファンピシン投与との関係を図5に示す。
ヒト網膜血管内皮細胞を、血清・増殖因子・血管新生促進因子の存在下で指数関数的増殖状態にし、各濃度のリファンピシン、リファマイシン−SV及び3−フォルミルリファマイシンを添加し、4時間後にRNAを抽出し、前述のLightCyclerによる高感度real-time定量的PCR法にて種々の遺伝子のmRNA量を定量した。その結果を図6に示す。A、B及びCはc−myc遺伝子を、D、E及びFはインテグリン−αv遺伝子を、G、H及びIはインテグリン−β3遺伝子を定量した結果を示す。また、A、D及びGはリファンピシン添加後の、B、E及びHはリファマイシン−SV添加後の、C、F及びIは3−フォルミルリファマイシン添加後の各mRNA量の変化を示したものである。図6に示されるように、リファンピシンによる血管新生抑制シグナル惹起作用は、糖尿病性網膜症の病態を形成するヒト網膜血管由来内皮細胞においても顕著に見られると同時に、リファンピシンの誘導体であるリファマイシン−SV及び3−フォルミルリファマイシンのいずれも強力な同様の作用を示すことが明らかとなった。
Claims (11)
- アンサマイシン系抗生物質又はその薬理的に許容し得る誘導体を有効成分として含有してなる血管新生抑制剤。
- アンサマイシン系抗生物質が、リファンピシン、リファマイシン−SV又は3−フォルミルリファマイシンであることを特徴とする請求項1記載の血管新生抑制剤。
- 薬理的に許容し得る誘導体が、薬理的に許容し得る塩又はその水和物であることを特徴とする請求項1又は2記載の血管新生抑制剤。
- 血管新生抑制が、悪性腫瘍における血管新生抑制であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか記載の血管新生抑制剤。
- 血管新生抑制が、糖尿病性網膜症における血管新生抑制であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか記載の血管新生抑制剤。
- 血管新生抑制が、網膜血管新生症における血管新生抑制であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか記載の血管新生抑制剤。
- 血管新生抑制が、炎症性疾患における血管新生抑制であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか記載の血管新生抑制剤。
- 血管新生抑制が、心血管リモデリングに伴う血管新生抑制であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか記載の血管新生抑制剤。
- 培養血管内皮細胞に被検物質を添加し、遺伝子の発現に基づく血管新生抑制シグナルを検出することを特徴とする血管新生抑制物質のスクリーニング方法。
- 培養細胞系における遺伝子発現量の変化に基づく血管新生抑制シグナルが、腫瘍退縮効果を示す濃度のエンドスタチンを投与した場合に惹起される遺伝子発現変化と類似であることを特徴とする請求項9記載の血管新生抑制物質のスクリーニング方法。
- 培養細胞系における遺伝子発現量の変化に基づく血管新生抑制シグナルが、血管内皮細胞に発現する初期応答遺伝子及びその関連遺伝子、増殖・細胞周期関連遺伝子、接着因子、血管作動性因子、及び血管作動性因子受容体遺伝子の1又は2以上の遺伝子の発現であることを特徴とする請求項9又は10記載の血管新生抑制物質のスクリーニング方法。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2015004149A1 (en) | 2013-07-09 | 2015-01-15 | Instituto Biomar, S.A. | Tricyclic pyrrole compounds, their preparation and use in medicaments |
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