JP2007537248A - アジュバントとしての髄膜炎菌lgtBLOS - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書においてアジュバントとは、抗原と組み合せて用いられる場合、哺乳動物、好ましくはヒトを免疫し、免疫システムを刺激し、それにより好ましくはアジュバント自体に対する特異的免疫応答を生じさせることなく、前記抗原に対する免疫応答を誘発、増強、又は促進するあらゆる物質又は化合物を含むと定義される。好適なアジュバントは、所与の抗原に対する免疫応答を増強し、同様の但しアジュバントが非存在の条件下で前記抗原に対して生じる免疫応答に比較して、少なくとも1.5、2、2.5、5、10、又は20倍の強さに免疫応答を増強する。本技術分野においては、アジュバントによって動物又はヒトの集団に生じる、所与の抗原に対する免疫応答の統計学的な平均増強値を、対応する対照集団に照らして決定する分析法を用いることができる。前記アジュバントは、好ましくは少なくとも2つの相違する抗原に対する免疫応答増強能がある。本発明のアジュバントは通常、哺乳動物にとって外来の化合物であり、したがってインターロイキン、インターフェロン及びその他のホルモン等の、哺乳動物にとって内因性の免疫賦活化合物は除外される。
先に記載のように、ヒト末梢血単核球細胞(PBMC)からDCを製造した(F. Sallusto and A. Lanzavecchia, 1994, J. Exp. Med. 179:1109-1118; H. Uronen-Hansson et al., 2004, Immunology 111: 173-178)。簡潔にいえば、多段パーコール勾配遠心法により、PBMCから単球を調製した。かかる単球の画分は、>95%CD14+/CD3−/CD19−であった。10%の加熱不活化FCS、2.4mMのL−グルタミン、100U/mlのペニシリン−ストレプトマイシン(全て英国ペーズリー、Gibco社製)、100ng/mlのヒト組換えGM−CSF及び50ng/mlのヒト組換えIL4(英国ハーツ、ウェルウィンガーデンシティ、Schering-Plough社製、)を添加したRPMIにて単球を7日間インキュベートし、DCを作出した。このようにして調製した未成熟DCは、CD14low、CD83−ve、CD86low、CD25−veであった。これらのCDはまた、HLA、DR、HLA、DQ、HLAクラスI、CD40及びCD1aを発現し、CD19及びCD3の両方については陰性であった。
DCに対する細菌の結合及び内部移行は、フローサイトメトリー法と共焦点顕微鏡法とを併用して検討した。フローサイトメトリー法による検出では、DCをFITC標識細菌とともに30分〜24時間の間で異なる時間インキュベートし、FACSFix(Becton Dickinson社製)に固定し、FACSカリバー上で洗浄及び解析した。ゲートをかけたDC集団(DC gated population)では、細菌が結合したDCは、蛍光により容易に同定できた。共焦点顕微鏡法では、FITCで標識した髄膜炎菌で刺激したDCを、接着スライド(adhesion slide)(英国ハーツBio-Rado Laboratories 社製)に10分間置き接着させた。内部移行を停止させるため、4%のPFAで10分間DCを固定した。5μg/mlの抗MHCクラスIIモノクローナル抗体(デンマーク、グロストラップ、Dako社製)で染色し、DCを視覚化した。洗浄後、結合した抗体について、テキサスレッドコンジュゲートヤギ抗マウス抗体(Molecular probes社製)5μg/mlで1時間の検出を行った。前記スライドを洗浄し、Citifluor(英国、Citifluor社製)に配置した。適切なフィルターセットを備えた、ライカSP2共焦点レーザー走査顕微鏡システム(英国ミルトンキーンズ、Leica社製)を用い、共焦点画像を得た。細胞内細菌を同定するため、ライカ共焦点画像ソフトウェアを用いてDC全域の15〜20の光学切片(0.2〜0.5μm)を写し、重ね合わせた。
細胞内のサイトカイン産生を測定するため、4%のPFAを含むPBSでDCを固定し、0.1%のアジ化ナトリウム及び0.5%のBSA(全てSigma社製)を含有するPBS中で洗浄し、25μlの浸透化溶液(Caltag社製)で浸透処理した。次に細胞を、抗TNF−αモノクローナル抗体(英国オックスフォード、Becton Dickinson社製)及びIL−12 p40/70(Pharmingen社製)又はアイソタイプ(isotype)が適合する対照を用いて室温の暗室で30分間インキュベートした。続いてPBS中で前記細胞を2回洗浄し、セルフィックス(CellFix(Becton Dickinson社製))中で固定し、セル・クエスト・ソフトウェア(Cell Quest Software(Becton Dickinson社製))を用いてFACSカリバー上でフローサイトメトリー法により解析した。DCは、前方及び右方向(forward and right angle)の分散によって同定される顕著な集団を構成した。かかる集団の細胞の少なくとも95%は、MHCII、CD1a、CD25、CD80、CD83及びCD86の発現によりDCと確定した。DCに対応するゲートにおいて、少なくとも3000のイベント(event)についてデータ収集して解析した。可溶性サイトカインのELISAアッセイのため、ヒトIL−12、TNF−α、IL−10、IL6及びIL1βについて、サイトセット(CytoSets(商標))ELISAキット(ベルギー、ニベル、Biosource Europe S.A. 社製)を製造元の取扱説明書に従って用いた。
C型レクチンFc分子は、COOH末端においてヒトIgG1−Fc断片に融合するC型レクチン受容体(DC−SIGN、MGL及びデクチン−1B)の細胞外部分からなる(T. Geijtenbeek et al., 2003, J. Exp. Med. 197:7-17)。可溶性C型レクチンFc接着アッセイを次のように行った。全ての細胞(OD540=0.1)を、室温で18時間、ELISAプレート(100μl/ウェル)上にコーティングした。次に1%のBSAを用い、37℃で30分間ブロッキングした。可溶性C型レクチンFcの上清を添加し、室温に2時間置いた。結合していないC型レクチンFcを洗い流し、抗IgG1抗体を用い、ELIZA法で結合を測定した。
10%のFCS(ベルギー、ベルビエ、Bio Withaker社製)、500U/mlのIL−4及び800U/mlのGM−CSF(共にSchering-Plough社製)を添加したイスコフ改変ダルベッコ培地(Gibco社製)において、健常ドナーの単球からDCを培養した。6日目に、感染多重度10で、髄膜炎菌野生株及びlgtB変異株を用いてDCの成熟を誘導した。(i)混合Th1/Th2反応アッセイでは、10ng/mlの大腸菌LPS(ミズーリ州セントルイス、Sigma-Aldrich社製)(ii)Th1の分化アッセイでは、20μg/mlのpolyI:C(Sigma-Aldrich社製)、及び(iii)Th2の分化アッセイでは、10μg/mlのPEG2、10ng/mlのLPS(Sigma-Aldrich社製)を陽性対照(positive control)として用いた。2日目に、フローサイトメトリー法により、DCの成熟マーカー(CD80、CD83、CD86及びHLA−DR)を解析した。T細胞の分化を評価するため、成熟DCを、CD45RA+/CD4+T細胞とともにインキュベートした(5.103T細胞/20.103DC)。12〜15日目に、10ng/mlのPMA(Sigma-Aldrich社製)及び1μg/mlのイオノマイシン(Sigma-Aldrich社製)で、静止T細胞を6時間再刺激した。1時間後、前記T細胞に10μg/mlのブレフェルディンA(Sigma-Aldrich社製)を添加した。IL−4及びIFN−γの単一細胞産生を、細胞内フローサイトメトリー解析で測定した。細胞を2%のPFA中で固定し、0.5%のサポニン(Sigma-Aldrich社製)で浸透処理し、抗ヒトIFN−γ−FITC及び抗ヒトIL−4−PE(カルフォルニア州サンディエゴ、Becton Dickinson Pharmigen社製)で染色した。
フローサイトメトリー法を用い、髄膜炎菌野生株、オリゴ糖変異株、及びLPS欠損変異株のヒトDCへの結合及び内部移行について調べた。未成熟DCを、髄膜炎菌野生株H44/76由来のFITC標識変異株とともに、DC/細菌比率1:50(図2)及び1:200(データ示さず)で共培養し、DCに結合したFITC標識細菌の存在を、FACSにより解析した。野生株及びオリゴ糖変異株の両方について、時間及び用量依存的なDCとの結合が観察された。LPS欠損変異株については、時間経過の最初の6時間において、DCとの結合がほとんど見られなかった。lgtB変異株はどちらの濃度でも一貫して、野生株又はgalE変異株よりも、DCへの結合性が高かった。
細菌の内部移行とサイトカイン産生との関係について検討するため、野生株及び変異株に対する応答として樹状細胞が産生したIL12及びTNF−αについて細胞内測定を行い、内部移行について一斉分析(simultaneous analysis)した(図3)。DCを、1:50の比率でFITC標識細菌とともに18時間共培養し、次にTNF−α及びIL12の細胞内産生を調べるために染色した。FITC細菌が結合した細胞とFITC細菌が結合していない細胞とを区別するために、四象限(quadrants)を設定した。パーセンテージは、細菌の内部移行後に細胞内サイトカインを産生しているDC(右上象限)又は産生していないDC(右下象限)の割合である。野生株、lgtB及びgalE変異株は全て、DCによるTNF−α及びIL−12産生の強力な誘導因子であったが、LPS欠損型変異株は違った。髄膜炎菌野生株、lgtB、及びgalE変異株が内部移行したDCでは実質的にその全てが、高レベルのTNF−αを産生していた。IL−12については、FITC標識細菌が内部移行したDCの約50%で産生がみられた。
DCがlgtB変異細菌を高度に結合及び吸収するということが、かかる結合及び内部移行が、特異的なDC受容体によって仲介されているかどうかを調べるきっかけとなった。したがって本発明者らは、野生株及び変異株について、オリゴ糖認識能を有し、未成熟DCに高度に発現するC型レクチン受容体を結合する能力を解析した。野生型細菌及び変異型細菌の細胞全体に対するC型レクチンFcキメラのパネル(panel)の結合を、可溶性接着アッセイ(soluble adhesion assay)において検討した(図6)。前記C型レクチンFcキメラは、野生型細菌、galE変異細菌、及びLPS欠損変異細菌には結合しなかったが、lgtB変異細菌はDC−SIGN−Fcを強く結合した。lgtB変異細菌とDC−SIGNとの結合は、DC−SIGN又はDC−SIGNを安定的に発現するK562細胞を一過性に形質移入したHEK293T細胞にもみられた(データ示さず)。さらに、抗DC−SIGN遮断抗体AZN−D1の存在下又は非存在下で、DCによるlgtB変異細菌の貪食について検討したところ、DC−SIGNに対するlgtB LPSの特異性が実証された(図7)。AZN−D1の存在下では、DCによるlgtBの貪食は、野生型についてみられる結合のレベルまで減少し、これは明らかに、DC−SIGNがlgtB変異細菌を結合及び内部移行させることを実証するものである。
lgtB変異細菌LPSとDC−SIGNとの相互作用に機能的関連性があるとすれば、それを評価するべく、PFAで固定した野生型細菌又はlgtB変異細菌のいずれかを未成熟DCにパルスした後、DCにより誘導されるT細胞の応答について検討した。野生型細菌又はlgtB変異細菌をパルスしたDCを、共刺激分子及び成熟マーカーの発現により評価したところ、DCの成熟に相違はみられなかった(図8a)。しかし、これらの株により誘導されるTH1/TH2のプロファイルには、顕著な相違がみられた(図8b)。髄膜炎菌の野生型細菌をパルスしたDCでは、大部分のT細胞がIL−4を産生していたため、主にTH2型の免疫応答を生じた。lgtB変異細菌をパルスしたDCは主に、IFN−γ−産生T細胞を誘起(evoke)し、したがってTH1細胞対TH2細胞の均衡を、TH1細胞寄りに変えた。かかるTH1/TH2の均衡の変化は、3つの異なるドナーで観察された。これらのデータは、lgtB LPSをDC−SIGN特異的にターゲティングすると、DCシグナルが生じ、このシグナルが、免疫応答をTH1へと誘導することを示しており、これは、アジュバントにとって非常に望ましい現象である。P. Moingeon et al. (2001) Vaccine 19:4363-4372についても参照のこと。
髄膜炎菌野生株、lgtA及びlgtBオリゴ糖変異株、それらのlpxL1二重変異株、及びLPS欠損変異株のヒトDCへの結合及び内部移行を、フローサイトメトリー法を用いて調べた。未成熟DCを、DC/細菌比率1:100で髄膜炎菌野生株H44/76由来のFITC標識変異株と共培養し、DCに結合したFITC標識細菌の存在について、FACSで解析した(図9)。lgtB単一変異株は一貫して、野生株及びlgtA単一変異株よりも、DCとの結合性が高かった。さらにまたlgtB変異株は、lpxL1変異背景においても野生型オリゴ糖構造体又はlgtAオリゴ糖構造体よりも高い結合性を生じた。この結果は、ペンタアシル化されたlpxL1リピドAを含むLPSでも、lgtBの仲介によるDC−SIGNへの結合が増強し得ることを示している。
Claims (16)
- ナイセリア属菌LOSが、アジュバントとして用いられることを特徴とする請求項1記載の使用。
- 哺乳動物における抗原に対する免疫反応を増強させるための薬剤の製造において、ナイセリア属菌LOSが、抗原と組み合せて用いられることを特徴とする請求項1又は2記載の使用。
- 抗原が、細菌、ウイルス、真菌類、寄生虫、ガン細胞、若しくはアレルゲンに由来するか、又はそれらから産生されることを特徴とする請求項3記載の使用。
- LAが、WEHIアッセイにおいて決定された、野生型リピドA部分の毒性の80%未満の毒性のリピドA部分であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか記載の使用。
- リピドA部分が、
(a)lpxL1遺伝子若しくはlpxL2遺伝子又はそれらの相同体を低活性化又は不活化する変異を有するナイセリア属菌株から得ることができるリピドA部分、
(b)アシルオキシ加水分解酵素を用いた処理により、野生型リピドA部分から1又は2以上の二級O結合型エステル化脂肪酸を除去することにより得ることができるリピドA部分、
(c)野生型リピドA部分をヒドラジンで処理することにより得ることができるリピドA部分、
(d)アルカリホスファターゼを用いて脱リン酸化することにより得ることができるリピドA部分、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項1〜5のいずれか記載の使用。 - リピドA部分が、
(a)還元グルコサミンにのみ二級C12−アシルを有するリピドA部分、
(b)非還元グルコサミンにのみ二級C12−アシルを有するリピドA部分、
(c)いずれの二級C12−アシル基も欠如するリピドA部分、
(d)1又は4’位のいずれかで、1又は2以上のリン酸基を欠如するリピドA部分、
(e)前記(a)、(b)又は(c)における脱アシル化と前記(d)における脱リン酸化との組合せを有するリピドA部分、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項1〜6のいずれか記載の使用。 - リピドA部分の毒性が、WEHIアッセイにおいて決定された、野生型リピドA部分の毒性の80%未満であることを特徴とする請求項8記載のナイセリア属菌LOS。
- リピドA部分が、
(a)lpxL1遺伝子若しくはlpxL2遺伝子又はそれらの相同体を低活性化又は不活化する変異を有するナイセリア属菌株から得ることができるリピドA部分、
(b)アシルオキシ加水分解酵素を用いた処理により、野生型リピドA部分から1又は2以上の二級O結合型エステル化脂肪酸を除去することにより得ることができるリピドA部分、
(c)野生型リピドA部分をヒドラジンで処理することにより得ることができるリピドA部分、
(d)アルカリホスファターゼを用いて脱リン酸化することにより得ることができるリピドA部分、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項8又は9記載のナイセリア属菌LOS。 - リピドA部分が、
(a)還元グルコサミンにのみ二級C12−アシルを有するリピドA部分、
(b)非還元グルコサミンにのみ二級C12−アシルを有するリピドA部分、
(c)いずれの二級C12−アシル基も欠如するリピドA部分、
(d)1又は4’位のいずれかで、1又は2以上のリン酸基を欠如するリピドA部分、及び
(e)前記(a)、(b)又は(c)における脱アシル化と前記(d)における脱リン酸化との組合せを有するリピドA部分、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項8〜10のいずれか記載のナイセリア属菌LOS。 - 請求項8〜11のいずれかに定義されるナイセリア属菌LOSと薬学的に許容される担体とを含む組成物。
- 細菌、ウイルス、真菌類、寄生虫、ガン細胞、若しくはアレルゲンに由来するか、又はそれらに産生される抗原をさらに含むことを特徴とする請求項12記載の組成物。
- 請求項8〜11のいずれかに定義されるナイセリア属菌LOSの製造方法であって、前記方法が、
(a)免疫型L2、L3、若しくはL4の免疫型のナイセリア属菌LOSを発現し、且つ活性のlgtB遺伝子を欠如する髄膜炎菌株、又は免疫型L6のナイセリア属菌LOSを発現する髄膜炎菌株であって、加えて1又は2以上のlpxL1遺伝子若しくはlpxL2遺伝子又はそれらの相同体の発現を不活化又は低減する変異を有する髄膜炎菌株を培養するステップと、
(b)前記ナイセリア属菌LOSを回収するステップと
を含む方法。 - 請求項8〜11のいずれかに定義されるナイセリア属菌LOSの製造方法であって、前記方法が、
(a)免疫型L2、L3、若しくはL4のナイセリア属菌LOSを発現し、且つ活性のlgtB遺伝子を欠如する髄膜炎菌株、又は、免疫型L6のナイセリア属菌LOSを発現する髄膜炎菌株を培養するステップと、
(b)前記ナイセリア属菌LOSを回収するステップと、
(c)ヒドラジン、アルカリホスファターゼ、又はアシルオキシ加水分解酵素のうちの少なくとも1つを用いてナイセリア属菌LOSを処理してリピドA部分の毒性を低下させるステップと
を含む方法。 - ステップ(c)において毒性が、WEHIアッセイにおいて決定された、野生型ナイセリア属菌LOSの毒性の80%未満まで低下することを特徴とする請求項15記載の方法。
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