JP2007536509A

JP2007536509A - Ｎｍｒ重量測定検査システムにおける近接する試料の影響の補償方法。

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Publication number: JP2007536509A
Application number: JP2007511338A
Authority: JP
Inventors: アプテイカー，ピーター; マッケンドリー，ジェイムズ・エム; コルヴァー，ヨーゼフ・アー・ウェー・エム
Original assignee: BOC Group Inc
Current assignee: Messer LLC
Priority date: 2004-05-04
Filing date: 2004-06-30
Publication date: 2007-12-13
Also published as: CN1954198A; KR20070012729A; US20050247493A1; WO2005111553A3; US7041914B2; WO2005111553A2; EP1743145A2

Abstract

製造ライン上の試料に対するＮＭＲ重量測定検査システム（２４）における、試験試料のＮＭＲ測定において、隣接する試料の影響を低減または、排除するための方法（１０）。試験試料は、製造ライン上の容器（２２）中にあるそれぞれ複数の隣接する試料を有する製造ライン上の容器（２２）中にある。方法（１０）は、試験試料に隣接する複数の試料に対するクロス・カップリング重み係数を求めるステップと、各測定を表すデータを供給する試験試料及び隣接する試料の磁気共鳴を測定するステップと、重み係数を隣接する試料の影響を補償する各測定値を表すデータへ適用するステップと、を含む。

Description

本発明は、製造ライン内で容器が動いている間に、核磁気共鳴（ＮＭＲ）技法を用いて、容器内の材料を重量測定検査することに関する。より詳細には、本発明は、ＮＭＲ重量測定検査時における近隣する複数の容器とそれらの試料の影響を補償するための方法に関する。

数多くの科学分野において測定、検出及び画像形成を試みるに当たって、ＮＭＲ技法を使用することが望まれようになっている。ＮＭＲが非侵襲性及び非破壊性であることから、限定はしないが、化粧品、香水、工業用化学薬品、生物学的試料及び食品を含む種々の応用形態において、工業的な計測作業、分析作業及び制御作業に適用することが促進されてきた。一例として、製薬工業では、封止されたガラス製バイアルに薬剤を充填する間に、その薬剤の量を監視し、調節するために、重量測定検査が用いられる。薬剤の重量は数分の一グラム程度に小さい可能性もあるので、数十グラムの重さがあるバイアルにおいて、毎秒数回の割合で重量測定しながら、数パーセント以下の精度で薬剤が増量される必要がある。

参照によって本明細書に援用される、国際特許出願ＷＯ９９／６７６０６は、以下に完全に記述されているように、ＮＭＲを利用する、製造ライン上にある試料のための重量測定検査システムを記述する。このシステムは、検査域にわたって静磁場を生成し、検査域内に配置される試料内に正味の磁化を生成するための磁石と、ＮＭＲの原理に基づいて、検査域にわたって交流磁場を印加して、試料の励磁を引き起こすためのＲＦコイルとを備える。

ＮＭＲ技術分野において周知であるように、交流磁場による試料のパルス励磁の後、試料は、自由誘導減衰（「ＦＩＤ」）と呼ばれるＲＦコイル中に誘導される信号を発し、その信号から多くの情報、例えば試料の質量（または重量）がわかる。ＦＩＤは試料に印加される正味の磁化に正比例する。しかしながら、１以上の試料が、検査域内の製品充填ライン上に、また特に試料が励起されるときの交流磁場内に配置されると、追加の１または複数の試料は、それ自体も正味の磁化を発生し、ＲＦコイル内に誘導されるそれ自体のＦＩＤを放出するであろう。その結果、この環境下でＲＦコイル中に誘導されるＦＩＤは、隣接する試料が干渉またはクロス・カップリング効果を生成するＦＩＤの集合である。１つの試験試料の質量（または重量）を正確に求めるには、クロス・カップリング効果が最小化、または排除されていることが必要である。

当然ながら、生産ライン上の試料の間隔をあけることは、一度に唯１つの試料が検査域内に配置されるように、クロス・カップリングの可能性を排除するであろう。これは試料を処理できる比率を低減するため、製造の観点から望ましくない。

製造ライン上の試料のためのＮＭＲ重量測定検査システム内における試料の質量のＮＭＲ測定において、近接する試料の影響を低減、または除去するための方法を提供することが望ましい。

製造ライン上の容器内の試験試料、及び製造ライン上の容器内の複数の隣接する試料を有する、磁気共鳴重量測定検査システムにおいて、隣接する試料の影響を補償するための方法であって、
試験試料に隣接する複数の試料に対するクロス・カップリング重み係数を求めるステップと、
試験試料及び隣接する試料の磁気共鳴測定をするステップであって、試験試料、及び隣接する試料の磁気共鳴を測定する前記ステップは各測定値を表すデータを供給するステップと、
重み係数を各測定値を表す前記データへ適用し、隣接する試料の影響を補償するステップと、
を含む、方法。

本発明による一方法は、概略的に図２における番号１０によって示されている。本方法は、製造ライン（「製造充填ライン」としても知られている）を連続的に移動している容器の中身の質量（または重量）を測定する非接触の、ＮＭＲ重量測定検査システム２０において利用される。本方法は、ＮＭＲ重量測定検査システム２０において、ＮＭＲ試験試料に隣接する試料からの干渉を補償する。このような重量測定検査を必要とする一例示的な応用形態は、医薬品パッケージングである。最良の本方法を理解するために、まず、例示的なＮＭＲ重量測定検査システムの所定の構造、およびそれと関連する製造ラインを概述することが有用である。
医薬品パッケージングのための例示的なＮＭＲ重量測定検査システム
図１は、製造ラインの一部を示しており、その製造ラインでは、ガラス製バイアル２２が薬剤試料で満たされる。例示的な重量測定検査ステーション２４が、その中を通り抜ける充填済みのバイアルをそれぞれ非接触で重量測定するために「インライン」に設けられており、排除ステーション２６が、製品規格を満たすだけの十分な量の薬剤を含まないバイアルをラインから除去する。バイアル２２は、コンベヤベルト２８を有するコンベアによって、充填（及びオプションでは封止）ステーション（図示せず）から重量測定検査ステーション２４まで輸送され、コンベヤベルト２８は、矢印３０によって表されるように、回転式コンベアホイール３２の作用によって、ｚ方向に動く。

重量測定検査ステーション２４は、ＮＭＲ技法を用いて、各バイアル２２内の薬剤試料の質量を求める。測定過程を妨げる可能性がある信号を与えないので、容器としてガラス製バイアルが有用であることは、当業者には理解されよう。この実施形態では、重量測定検査ステーション２４は、電磁石等の静磁場源、永久磁石３４と、ＲＦプローブ３５と、プロセッサ３８を有するコンピュータ制御システム３６とを備える。磁石３４は、検査域４０と呼ばれることもある領域において、コンベヤベルト２８にわたってｘ方向に一様な直流（ＤＣ）又は静磁場を生成する。検査域４０は、コンベヤベルト２８のある長さに延在し、その中の隅々まで、永久磁石３４によって静磁場が一様に印加される。バイアル２２内の試料は原子核を有し、各原子核は、その原子核のスピンの結果として、磁気モーメント、たとえば１Ｈ原子核（陽子）を有する。試料の陽子が磁気モーメントを有するので、試料は、一定の磁場の影響下にあるときに、正味の磁化を受けることができる。試料が検査域４０内にあるときに、印加される静磁場は、試料内に正味の磁化を生成する。検査域４０に前置されるか、又は検査域４０の入口にあるバイアル位置検出デバイス４２（光ビーム４６を有する光学位置センサ４４等）が、バイアル２２が重量測定検査ステーション２４の前にある、コンベヤベルト２８上の既知の物理的位置に達する時点を正確且つ厳密に検出する。

大部分のＮＭＲシステムでは、静磁場は、試料のラーモア周波数が電磁スペクトルの無線周波数範囲内にあるような強度を有する。試料のラーモア周波数において、静磁場に直交するように向けられる、交流（ＡＣ）磁場を試料に印加することによって、試料の正味の磁化が、静磁場の方向から離れるように、ＡＣ磁場の軸を中心にして回転するであろう。この実施形態では、この磁場は、ＲＦプローブ３５に、対応するＡＣ電流を印加することによって生成される。ＲＦプローブ３５に供給されるエネルギーの量を変更することにより、正味の磁化の回転角を変更することができる。

この例示される実施形態では、９０°回転させる励磁場を用いて、試料が励磁される。９０°パルスが試料に印加された後に、試料は高エネルギーの非平衡状態のままにされ、その状態から、その元の平衡状態に緩和されるであろう。試料が平衡状態に戻るとき、ラーモア周波数の電磁エネルギーが放射され、その磁気成分が、ＲＦプローブ３５内に電流の形で、自由誘導減衰（ＦＩＤ）として知られる試料の応答信号を誘導する。

ＲＦプローブ３５は、試料の正味の磁化がその元の状態に戻るときに試料によって放射されるエネルギーを監視し、放射されるエネルギーに比例する特性を有する出力信号を生成する。この例では、誘導電流の特性、すなわち振幅が、特に、試料内の磁気モーメント数に従って、試料内の分子数とともに変化する。その後、受信された信号は、コンピュータ制御システム３６に渡され、コンピュータ制御システム３６は、未知の試料から受信される信号の振幅を、既知の質量（又は重量）を有する較正試料から受信される信号の振幅と比較して、試験されている試料の質量（重量）を求める。

限定するためではなく、例示するために、図１に示されるようなＮＭＲ重量測定検査システム２４の全般的な動作を説明する。最初に、重量測定検査システム２４が初期化され、それは試験されるべき試料のために適したＲＦプローブ３５を取り付けることを含む。生産が開始されると、コンベアベルト２８が、その中の試料の質量（又は重量）が求められることになるバイアル２２を連続して輸送する。各バイアル２２が光学位置センサ４４によって検出される位置に達するとき、光学位置センサ４４は、コンピュータ制御システム３６に対してそのバイアル２２の位置を正確に確定する信号を生成する。その後、バイアル２２内の試料が磁気共鳴によって測定される検査域４０内の位置Ｐ_Mまでバイアル２２が進むのに応じて、コンピュータ制御システム３６は、コンベアベルト２８の動きを追跡する。

バイアル２２が位置Ｐ_Mにある瞬間に、ＲＦプローブ３５への短時間の電圧印加が起動され、検査域４０内に交流磁場を印加して、バイアル２２内の試料の正味の磁化が一時的に変更されるようにする。ＲＦプローブ３５は、試料の正味の磁化がその元の平衡状態に戻るときに、バイアル２２内の試料によって放射されるエネルギーを監視し、放射されるエネルギーに比例する特性、たとえば電流振幅を有する出力信号を生成する。コンピュータ制御システム３６は、ＲＦプローブ３５の出力信号を受信する。プロセッサ３８が、電流振幅又は他の出力信号特性を、既知の質量の少なくとも１つの類似の試料から得られる類似のデータと比較し、その比較結果から、試料の質量を求める。
隣接する試料の影響の補償
プロセッサ３８はバイアル２２内の試料の質量の実時間（リアルタイム）計算を行う。一般に、試料はコンベアベルト２８上にほぼ均等に、そして十分に近くに配置されており、ＲＦコイル３５によって受信された信号は、質量が検査される試料（試験試料）からだけでなく、正味の磁化を発する他のバイアル２２内の試料（試験試料に隣接又は近接）からも生ずる。この干渉効果はクロス・カップリングと呼ばれ、試料の質量の正確な測定値を得るため、除去され、又は補償されなければならない。試料が異なる正味の磁化を有する可能性があるため（永久磁場及び/又はＮＭＲ交流磁場が異なる時間及び異なる場所にあることにより、即ち、異なる磁気履歴により）、クロス・カップリングは、試験位置に対して対称でない可能性がある。

また、方法１０は、他の２つの影響を補償する。第１に、コンベアライン上の場所が空、すなわち、試料もバイアル２２も無い可能性がある。このような事象を補償するため、以下に説明するように、方法１０は、（質量ゼロの）空の空間を含み、質量に関わりなく、全ての試料からの信号を処理する。第２に、受信されるＮＭＲデータ信号の一部はノイズからもたらされたり、試料以外、例えばバイアル２２上端のゴム又はバイアル２２を運ぶコンベアベルト２８からもたらされる。方法１０は、オフセット係数を含み、それはw_offとして示され、内部及び外部のノイズに対応する。

方法１０では、重み係数と呼ばれる係数の決定を考慮し、試験試料に隣接する試料のクロス・カップリング、及び他に示した影響を補償する。補償が行われなければならない試験試料の両側にある試料の数は、どれだけ早くクロス・カップリング信号が試験位置から減少するか、及びその用途に要求される正確性を含むいくつかの点によって決定される。室温で液相にある薬剤で充填された２ｍｌの量の薬剤バイアル２２を用いるとき、試験試料及びバイアル２２の両側にある２つの位置の試料及びバイアル２２の補償が、現在、医薬製造産業における許容可能な補償レベルを提供していることがわかった。この状況において、得られたデータ信号と、配置されている試料の真の質量との関係は、以下のように表される。
d_i*sc=w_off+w_-2*m_i-2+w_-1*m_i-1+w₀*m_i+w₁*m_i+1+w₂*m_i+2 式１
m_iは試験試料の質量、m_i+1は試験試料に続く１つ目に位置する試料の質量、m_i+2は試験試料に続く２つ目に位置する試料の質量、m_i-1は試験試料に続く１つ目に位置する試料の質量、m_i-2は試験試料に続く２つ目に位置する試料の質量、d_iは試験試料から測定されるＮＭＲ信号データ、scはデータ信号を試験試料の質量へ変換するためのスケール係数（必要ない場合は１に設定される）、w_oは試験試料に対する重み係数、wと共にある語は、下付き文字で示される位置に対する重み係数、w_offは内部ノイズ及び外部ノイズに対応する上述のオフセット係数である。

試験試料の両側にあるクロス・カップリングしている１つの試料だけで、十分な精度が得られる場合、この関係は、
d_i*sc=w_off+w_-1*m_i-1+w_o*m_i+w₁*m_i+1 式２
に簡略化される。

較正段階の間は、d_i及びm_iは既知、w_iは未知であり、製造中は、d_i及びw_iは既知で、m_iは未知である。方法１０は、反復して行われるデコンボリューション処理を供給し、未知の値を決定する。

図２に戻ると、製造中のＮＭＲ重量測定システム２４における隣接する試料の影響の補償をするため、最上位のフローチャートが本発明の教義に従って例示的方法で示されている。方法１０は、また、製造前段階又は較正段階と呼ばれるＮＭＲ重量測定検査システム２４の製造作業の前に行われなければならないステップ、及び製造作業中に行われるステップを含む。製造前ステップ５０では、本発明によって考慮された補償を提供するための重み係数が求められる。ステップ７０及び９０は、試験試料及び隣接する試料のＮＭＲ測定のそれぞれの製造ステップを示しており、重み係数をＲＦコイル３５によって受信された信号を表すデータへ適用し、それによって試験試料の質量はクロス・カップリング及びここで示された他の悪影響に対して補償されるであろう。

図３は、製造前ステップの最上位のフロー・チャートであり、図２のステップ５０に示されるＮＭＲ重量測定システムにおける隣接する試料の影響の補償のための重み係数を決定する。ステップ５０は、ステップ５２において、全て既知の質量を有する充填されたバイアル２２の連続する試料、及び空の空間（オープンスペース）に関し、ＮＭＲ測定値を作成するステップ、ステップ５４において、重み係数を計算するステップと、及びステップ５６において、計算された重み係数をコンピュータ制御システム３６等に格納するステップと、を含む。

これは、反復する処理（プロシージャ）である。上記の式１からクロス・カップリングを無視することによって、即ちm_i=(d_i*sc-w_off)/w_oとして、最初の反復サイクルにおいてm_iの初期の推定値がわかる。これは、下記の表におけるＣである。第１反復の値に加えて、iの両側にあるいくつかの試料の推定される質量も、m_iに等しく設定される。図中にＡ、Ｂ、Ｄ及びＥがある。試料の数は、以下に示すように、必要とされる数の反復によって求められる。次の反復において推定される質量は、前の反復で隣接する推定された質量から、クロス・カップリングを引くことによって補正される。例えば、
F＝B-(w_-1*A)-(w₁*C) 式３
この処理は数回の反復の後に収束する。

クロス・カップリング効果のため、いくつかの後続試料からのデータ信号もまた受信されるときにのみ、試料ｉの質量の最適な推定値がわかる。それらのいくつかの後続試料は試料ｉに対するＮＭＲ信号へ寄与し、その寄与の量はそれら試料の質量によるであろうからである。以下の例示は、試料ｉがその両側の試料とだけクロス・カップリングする場合を示す。しかしながら、この場合、試料ｉ＋２からの信号データは試料ｉの質量が求められる前に必要とされ、３回の反復の最小値はデコンボリューション・アルゴリズムに必要となる。このことは、試料ｉの質量の計算が、クロス・カップリングを考慮する推定された質量にのみ基づくことを確実にし、また、これらの推定された質量自体は、クロス・カップリングを考慮済みの推定された質量に基づいた結果であることをまた、確実にするであろう。

上記表において、ＩはＦ、Ｇ及びＨから計算され、ＦはＡ、Ｂ及びＣから計算され、ＧはＢ、Ｃ及びＤから計算され、ＨはＣ、Ｄ及びＥから計算される。
クロス・カップリングしている試料の数が、試料ｉの両側よりも大きい場合、必要となる反復数は増加し、データｄの数値もまた増加する。これは、また、iの質量が決定できるまでにｉを超えて測定されなければならない試料の数が増加することを意味する。

データ配列の大きさは、クロス・カップリングを考慮しなければならない、試料ｉの両側の試料の数による事は理解されよう。試料ｉの両側の２つの試料がクロス・カップリングを決定するのに要求される場合、データ配列は、質量が計算されている中央の試料からの１１の値を含むことになる。この場合、変数「オフセット」は６の値に設定され、その機能によって戻されるべき中央の質量が選択される。

図４は、図３に最上位のステップとして示される、較正期間中の重み係数を計算する製造前ステップの、中間位のフローチャートである。ステップ５８において、初期の補償されていない試料の質量はＮＭＲ信号データから得ることができる。次に、ステップ６０では、重み係数を求めるためにデコンボリューション反復が行われる次のステップ６２を初期化するために、初期の重み係数のセットを推定可能である。ステップ６４においては、事前に選択された制御変数が許容可能なレベルまで収束するか否かの決定がなされる。収束する場合、ステップ６８において重み係数は保存され、本較正前処理は終了する。収束しない場合、ステップ６６に示されるように、重み係数は得られたばかりの重み係数へ更新され、ステップ６２のデコンボリューション処理、及びステップ６４の検査が反復される。

ここで、初期の重み係数値のセットが前の経験に基づいて選択されるとき、その値は正確である必要がないことを、当業者は理解すべきである。推定された質量と、真の既知の質量との間の差は、デコンボリューション・アルゴリズムの各反復で最小化されるであろう。本プロシージャは、ある反復から次の反復までに求められた質量の差が、事前に選択された値よりも下になるとき、即ち収束するとき、中止する。

また、試料ｉの質量の計算に前及び後ろにある試料からのデータが必要なので、試料ｉの質量は、後の試料からのデータが受信された後にのみ計算される。例えば、試料ｉの両側の２つの試料からのクロス・カップリングを求めるためには、データ信号は先ず試料ｉ＋５から受信されなければならない。

図５は、最上位のステップとして図２に示される製造中に重み係数を適用するステップの中間位のフローチャートである。作業の間、ＮＭＲ測定は、ステップ９２に示されるように、全て未知の質量である試験試料及び隣接した試料によりなされる。次に、ステップ９４において、選択的に、温度の補正がＮＭＲ測定信号へ適用される場合がある。最後に、ステップ９６において、較正段階で用いられる同一のデコンボリューションの反復が行われ、試験試料の重み係数が補償された質量を求める。作業の間、利用される重み係数は、較正段階の間にわかる重み係数である。同一の反復処理が質量を計算するために用いられる。

ここで、本発明に従う方法は、較正及びフィルタリングを用い、測定が必要とされるバイアルの両側にある２つの隣接する試料の影響を求めることによって、また再帰的なデコンボリューションを行うことによって、集まった信号から関連するデータを抽出することであることを、当業者は認識すべきである。

本明細書に記述される実施形態が例示にすぎないこと、及び本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者が多数の変形及び変更を行うことができることは理解されよう。種々の実施形態は、必要に応じて、代替形態において、又は組み合わせで実施することができる。全てのそのような変更及び変形は、特許請求の範囲において規定されるような本発明の範囲内に含まれることを意図している。

重量測定ステーションの中を通り抜ける各容器が所望の量の製造物を有することを検査するための１つの例示的なＮＭＲ重量測定検査ステーションを備える製造ラインの一部の斜視図である。ＮＭＲ重量測定システムにおける製造中の隣接した試料の影響を補償する、本発明の教示に従って例示的な方法を示す最上位のフローチャートである。図２の最上位ステップで示されるように、ＮＭＲ重量測定検査システムにおける近接した試料の影響の補償のための、重み係数を求める製造前のステップを示す最上位のフローチャートである。図３の最上位ステップで示されるように、較正中に重み係数を計算する製造前ステップを示す中間位のフローチャートである。図２の最上位のステップで示されるように、製造中に重み係数を適用するステップを示す中間位のフローチャートである。

Claims

製造ライン上の容器内の試験試料、及び製造ライン上の容器内の複数の隣接する試料を有する、磁気共鳴重量測定検査システムにおいて、隣接する試料の影響を補償するための方法であって、
前記試験試料に隣接する複数の試料に対するクロス・カップリング重み係数を求めるステップと、
前記試験試料及び隣接する試料の磁気共鳴測定をするステップであって、試験試料、及び隣接する試料の磁気共鳴を測定する前記ステップは各測定値を表すデータを供給するステップと、
重み係数を各測定値を表す前記データへ適用し、隣接する試料の影響を補償するステップと、
を含む、方法。
請求項１記載の方法において、クロス・カップリング重み係数を求める前記ステップは、既知の質量を有する連続した充填された容器の、磁気共鳴測定を行うステップを含む、方法。
請求項２記載の方法において、クロス・カップリング重み係数を求める前記ステップは、さらに、連続の充填された容器、及び既知の質量を有する空の容器の磁気共鳴測定を行うステップを含む、方法。
請求項２記載の方法において、クロス・カップリング重み係数を求める前記ステップは、さらに、重み係数を計算するステップを含む、方法。
請求項４記載の方法において、以下の関係d_i*sc=w_off+w_-1*m_i-1+w_o*m_i+w₁*m_i+1の１つ、及び以下の関係の複数に従って重み係数を計算する前記ステップにおいて、m_iは試験試料の質量であり、m_i+1は試験試料に続いて位置する１つ目の試料の質量であり、m_i-1は、試験試料に続いて位置する１つ目の試料の質量であり、d_iは、試験試料を表す磁気共鳴測定されたデータであり、scは、データ信号を試験試料の質量へ変換するスケール係数であり、w_oは試験試料の重み係数であり、wは、下付き文字で示された位置に対する重み係数であり、w_offは、内部及び外部ノイズに対応させるための上述したオフセット係数である、方法。
請求項３記載の方法において、クロス・カップリング重み係数を求める前記ステップはさらに、計算された重み係数を保存するステップを含む、方法。
請求項４記載の方法において、前記クロス・カップリング重み係数を求めるステップは、さらに、前記関係の複数のデコンボリューション反復を行うステップを含む、方法。
請求項７記載の方法において、前記クロス・カップリング重み係数を求めるステップは、さらに、試験試料を表す磁気共鳴測定されたデータから、試験試料に対する初期の補償されていない質量を取得するステップを含む、方法。
請求項８記載の方法において、前記クロス・カップリング重み係数を求めるステップは、さらに、初期の重み係数を推定するステップを含む、方法。
請求項９記載の方法において、前記クロス・カップリング重み係数を求めるステップは、さらに、事前に選択された制御変数を事前に選択されたレベルと比較するステップを含み、デコンボリューション反復のステップを繰り返すか否かを決定するステップを含む、方法。
請求項１０記載の方法において、前記クロス・カップリング重み係数を求めるステップは、さらに、前記重み係数の１つを更新し、前記重み係数を保存するステップを含む、方法。
請求項１記載の方法において、前記重み係数を各測定値を表すデータへ適用するステップは、試験試料、及び未知の質量を有する隣接する試料の複数の磁気共鳴測定を行うステップを含む、方法。
請求項１２記載の方法において、前記重み係数を各測定を表すデータへ適用するステップは、さらに、温度補正を磁気共鳴測定へ適用するステップを含む、方法。
請求項１３記載の方法において、前記重み係数を各測定を表すデータへ適用するステップは、さらに、複数のデコンボリューション反復を行うステップを含み、試験試料の重み係数が補償された質量を求める、方法。