JP2007536504A - 取り外し可能マイクロ流体フローセル - Google Patents
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Abstract
Description
(a)取り外し可能部材と接続されるマイクロ流体フローネットワークを備えるマイクロ流体構造を提供するステップであって、前記取り外し可能部材と前記マイクロ流体フローネットワークとの間に反応チャンバを形成し、該反応チャンバが前記ネットワークと流体連通する、ステップと、
(b)前記ネットワーク内に少なくとも1つの液状試料生成物を配置し、少なくとも1つの反応生成物を前記ネットワークおよび前記反応チャンバのうちの一方の中に配置するステップと、
(c)前記ネットワーク内の前記生成物が前記反応チャンバに移動し、前記反応チャンバの中で反応が引き起こされるように前記マイクロ流体フローネットワークを作動するステップと、
(d)前記反応の結果が前記取り外し可能部材および前記ネットワークの少なくとも一方に提供されている状態で、前記ネットワークから前記取り外し可能部材の少なくとも一部を取り外すステップと、を含む。
[実施例1]遠心力を利用してマイクロアレイ試薬を推進するための取り外し可能流体システム
〔材料と方法〕
PCRプライマーおよび捕捉プローブの選択
すべての化学試薬は、Sigma−Aldrich Co.(ミシガン州セントルイス)から入手したものであり、断りのない限りそれ以上精製せずに使用した。2つの9炭素スペーサーと1つのアミノリンカーを付加することにより5’修飾されたオリゴデオキシリボヌクレオチド捕捉プローブは、Biosearch Technologies(カリフォルニア州ナバト)社が合成したものである。アミノリンカー修飾で、プローブを機能化ガラス表面に共有結合することができる。4つのプローブ、黄色ブドウ球菌標的プローブ(5’−CGTATTATCAAAAGACGAAG−3’)、表皮ブドウ球菌標的プローブ(5’−CAIAGCTGAAGTATACGTAT−3’)、溶血性ブドウ球菌標的プローブ(5’−CAAAATTTAAAGCAGACGTATA−3’)、および腐性ブドウ球菌標的プローブ(5’−AAAGCGGATGTTTACGTTTT−3’)が使用された。プライマー対TstaG422(5’−AAAGCGGATGTTTACGTTTT−3’)およびTstaG765(5’−TIACCATTTCAGTACCTTCTGGTAA−3’)は、すべてのブドウ球菌種を増幅させるために使用された。使用されたゲノムDNAは、菌株黄色ブドウ球菌ATCC 43300、表皮ブドウ球菌ATCC 14990、溶血性ブドウ球菌ATCC 29970、および腐性ブドウ球菌ATCC 35552から精製された。
マイクロ流体構造は、PDMS複製技術を使用して加工された(Duffyら、1998年、Anal.Chem.、70:4974〜4984頁)。試薬操作および浅いハイブリダイゼーションチャンバ内のハイブリダイゼーションに適した流量を利用できるようにしつつ試薬貯蔵用に十分な体積が得られる所望の2レベルPDMS流体構造を実現するために、新しい2レベルSU−8プロセスが開発された。
SU−8は、加工とともに、非常に厚いフォトレジスト層を必要とする用途についても大きな注目を集めているネガトーンフォトレジストである。その優れたUV透過性のため、標準UVリソグラフィを使用して、LIGAに類似したMEMSデバイスを製作することができる。SU−8フォトレジストは、様々な粘度のものがあり、低粘度製品ほど、薄い構造(最大2μm)の加工に適しており、粘度の高いSU−8フォトレジストほど、厚い層(mmスケール)に適している。2種類のフォトレジスト、Microchem Inc.(マサチューセッツ州ニュートン)が市販しているSU−8 25およびSU−8 100が使用された。SU−8 25は、マイクロチャネル構造に使用され、SU−8 100は、かなり大きな試薬チャンバに使用された。第1の工程で、SU−8 25を、15cmのシリコン(Si)ウェハ(Addison Engineering、カリフォルニア州サンノゼ)上で処理し、マイクロチャネルの構造(深さ25μm)と、第2のSU−8層の位置合わせマークを得た。その後、SU−8 100の厚い層(250μm)は、マイクロチャネルの鋳型が作成される基材上にスピンコートされた。この厚い層は、かなり大きな試薬貯蔵容器の鋳型を形成するために使用された。架橋SU−8フォトレジストは、露光されていない周囲に比べて光透過性が低いため、位置合わせマークは、露光されていないフォトレジストの厚い層で完全に覆われている場合であっても容易に観察できる。パターン設計では、フォトレジストの2つの層の間の考えられる位置合わせ誤差の補正が行われた。チャネルおよびチャンバは接続領域内でオーバーラップしており、このため、位置合わせの間違いにより引き起こされうる切断を回避できる。6つの同一の鋳型は、複製を高速化するため15cmのSi上に同時に加工された。
PDMSはDow Corning(ミシガン州ミッドランド)から購入された。ベース(Sylguard 184シリコーンエラストマー)および硬化剤(シリコーン樹脂溶液)を10:1の重量比で完全混合した。対流式オーブンによる低温硬化(例えば、65℃)は、構造の厚さのため、高温焼成よりも好ましかった。高温(例えば、150℃)では、SU−8パターンとSi基材との間の界面に著しい熱応力が加わり、基材に実際にひび割れを起こし、SU−8構造を剥がす可能性がある。すべてのフローセルの上で厚さが一様になるようにするために、基材上でPDMSを平らにする必要がある。チャンバの巨視的構造とチャネルの微視的構造の適切な組合せが、フローセルの性能にとって重要である。
断りのない限り、すべての反応は、室温で、ポリプロピレンジャー内で実行された。使用された顕微鏡用スライドガラス(VWR Scientific、ペンシルバニア州ウェストチェスター)は、25mm×75mmの表面積を有していた。脱イオン水中で1時間超音波処理した後、スライドをNaOH(10%)40ml中で1時間超音波処理し、脱イオン水で数回洗浄し、窒素流の中で乾燥させた。次いで、スライドをアミノプロピルトリメトキシシラン溶液(水2ml、MeOH 38ml、およびアミノプロピルトリメトキシシラン2ml)中で1時間超音波処理し、メタノールで洗浄し、乾燥させ、15分間110℃で焼いた。アミン修飾スライドは、カップリング剤として0.32g(2mモル)のカルボニルジイミダゾールを含有する1,4−ジオキサン(40mL)中で一晩超音波処理することにより活性化させ、その後、ジオキサンとジエチルエーテルで洗浄し、窒素流の中で乾燥させた。
プローブは、Array−it Microspotting Solution Plus(商標)(Telechem International、カリフォルニア州サニーベール)を加えて最終濃度を5μMとすることにより2倍に希釈された。捕捉プローブは、VIRTEK SDDC−2(商標)アレイヤー(Bio−Rad Laboratories、カリフォルニア州ハーキュリーズ)をSMP3ピン(Telechem International)とともに使用して、3倍にスポットされた。スポットした後、それぞれのスポットは、0.6nLの体積を持ち、直径は140から150μmの範囲であった。スポットした後、スライドを一晩乾燥させ、沸騰する0.1%のIgepal CA−630中に5分間浸漬することにより洗浄し、超純粋中で2分間すすぎ、真空中で遠心分離機により5分間乾燥させた(SpeedVacz(商標) plus、Thermo Savant、マサチューセッツ州ミルフォード)。スライドは、その後、乾燥した、無酸素環境に室温で保管された。
tuf遺伝子の保存領域を標的とする万能PCRプライマーを使用して、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、溶血性ブドウ球菌、腐性ブドウ球菌精製ゲノムDNAから368bp断片を増幅した。非対称PCR増幅時に蛍光染料が組み込まれた。Cy−5 dCTP(Amersham Biosciences、カナダケ国ベック州ベドゥフェ)を、dATP 0.05mM、dCTP 0.02mM、dGTP 0.05mM、dTTP 0.05mM、KCl 5mM、トリス塩酸(pH 9)1mM、Triton X−100 0.01%、MgCl2 2.5mM、Taq DNAポリメラーゼ(Promega、ウィスコンシン州マディソン)0.5単位、primerTstaG765 0.2μM、primerTstagG422 0.005μM、および精製されたブドウ球菌ゲノムDNA 1ngを含有するPCR混合液50μl中に、濃度0.02μM で混合した。PCR増幅の温度サイクリング(94ーCで180秒間、その後、95℃で5秒を40サイクル、55℃で30秒、72℃で30秒)をPTC−200 DNA Engine Thermocycler(商標)(MJ Research、ネバダ州リーノー)上で実行した。
Cy5−dCTPで標識されたPCR単位複製配列を、95℃で5分間、変性させた。変性された標識された単位複製配列(5μl)をハイブリダイゼーション緩衝液(15μl)と混合した(8×SSPE、0.04% PVP、および40%ホルムアミド)。
マイクロ流体ユニットの組み立て
組み立てられたマイクロ流体ユニットは、図1および2に示されている。フローセルは、スライドガラスと位置を揃えられ、またそれに接着され、DNAハイブリダイゼーション検出ユニットを形成し、円板台部上に最大5個までのユニットを装着することができる。マイクロ流体ネットワークおよびマイクロアレイレイアウトは、2つのパーツが1つにまとめられたときにスライドガラス上にスポットされたオリゴヌクレオチド捕捉プローブの真上にハイブリダイゼーションチャンバが位置するような設計である。試薬は、チャンバ16から始まる遠心力によりハイブリダイゼーションチャンバにポンプで順次通されるように位置決めされる。この流れのシーケンスは、毛細管力と遠心圧力とのバランスを最適化することにより達成される(Madouら、2001年、Sensor Actuat.A、91:301〜306頁)。プレハイブリダイゼーション緩衝液(チャンバ16)が最初に放出され、140nlのハイブリダイゼーションチャンバ(チャンバ140)上を流れ、そこで、オリゴヌクレオチド捕捉プローブがガラス製支持体上にスポットされる。次いで、標識されたPCR単位複製配列を含む試料(チャンバ18)が、より高い角速度で放出され、反応チャンバ14上を流れる。次いで、洗浄緩衝液(チャンバ20)およびすすぎ緩衝液(チャンバ22)は、なおいっそう高い角速度で順次流れる。洗浄およびすすぎ緩衝液は、ハイブリダイゼーションプロセスの後、非特異的結合標的を除去するために使用される。プレハイブリダイゼーション緩衝液、試料、洗浄緩衝液、およびすすぎ緩衝液は、円板を囲む溝である廃液貯蔵容器内に回収された。このシステムは、PCR単位複製配列を運ぶエアロゾルの拡散を避けるために円板の回転中箱の中に封じ込められている。
Cy3標識した20merオリゴヌクレオチドは、20μlの市販の標準ハイブリダイゼーションチャンバを使用する受動的方法と、上で説明されているように140nlのハイブリダイゼーションチャンバ内のマイクロ流体台部を使用する貫流法の両方でハイブリッド形成された。受動的ハイブリダイゼーションでは、29μlの異なる濃度(つまり、0.025、0.125、0.25、1.25、および2.5nM)のCy3標識されたオリゴヌクレオチドを、Hybri−weII(商標)自己接着ハイブリダイゼーションチャンバ(Sigma−Aldrich)を使用してガラス支持体上のマイクロアレイ上にスポットされているその相補的プローブとハイブリッド形成した。5分間の室温でのハイブリダイゼーションに続いて、上記の方法の節で説明されているようにスライドを洗浄し、すすいだ。貫流ハイブリダイゼーションでは、2μlの異なる濃度(つまり、0.025、0.125、0.25、1.25、および2.5nM)のCy3標識したオリゴヌクレオチドを、受動的な方法について説明したように、その相補プローブとハイブリッド形成した。異なる濃度のオリゴヌクレオチド(2μl)の試料をマイクロ流体ユニットの試料入り口に充填した。プレハイブリダイゼーション緩衝液、試料、洗浄緩衝液、すすぎ緩衝液は、それぞれ、図1および2に示されているハイブリダイゼーションユニットのチャンバ16、18、20、および22に充填した。試薬の充填は、試薬の蒸発を回避するために円板台部を回転する直前に行った。プレハイブリダイゼーションチャンバ16の内容物を放出し、ハイブリダイゼーションチャンバ内に約400nl/分の試料流量を得るように回転速度を300rpmに選択したが、これは、5分のハイブリダイゼーション時間(受動的ハイブリダイゼーション実験で使用されたハイブリダイゼーション時間と同じである)に対応する。その後、412rpmで円板を回転させて流量400nl/分を得ることにより、試料チャンバ(チャンバ18)を反応チャンバ内に放出した。ハイブリダイゼーション工程に続いて、遠心分離弁を順次急開するため台部の回転速度をさらに585および764rpmに高め、それによりそれぞれハイブリダイゼーションチャンバ内に10μlの洗浄緩衝液および10μlのすすぎ緩衝液を放出したところ、両方とも、平均流量2μl/分でハイブリダイゼーションチャンバ内を流れ、その結果、総時間は、乾燥工程の30秒(高回転速度)を含めて、ハイブリダイゼーション工程全体で約15分となった。PDMSマイクロ流体フローセルが剥がれた。受動的または貫流ハイブリダイゼーションの後、マイクロアレイを走査した。オリゴヌクレオチドの濃度に対して、蛍光強度をスポットした(図11)。140nlのチャンバ内の貫流ハイブリダイゼーションは、より大きな体積のチャンバ(つまり、20μl)内の受動的ハイブリダイゼーションよりも感度が高かった。受動的および貫流ハイブリダイゼーションは、さらに、tuf遺伝子配列から導かれる368bp C標識された単位複製配列を使用して実行された。これらの実験結果から、貫流ハイブリダイゼーションは、相補的オリゴヌクレオチドで観察されたように受動的ハイブリダイゼーションよりも感度が高いことがわかる(図11および12)。
上述のすべての実験において、標準的手順では、tuf遺伝子の保存領域を標的とする万能プライマーを使用してPCR増幅を実行し、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、溶血性ブドウ球菌、および腐性ブドウ球菌精製ゲノムDNAから368bp断片を増幅した。ブドウ球菌の異なる菌株から精製された1ngのゲノムDNAが、それぞれのPCR反応に使用された。ハイブリダイゼーション毎に、増幅されたPCR反応混合物の約20%が使用された。マイクロ流体台部を使用して明瞭な、曖昧でないシグナルを持つ必要がある細菌ゲノムの最小量を評価するために、10、100、1000、または10000個のゲノム複製の相当量から増幅されたPCR単位複製配列のハイブリダイゼーションを実行した。出発物質の100個程度と少ないゲノム複製相当量で、4つの異なるブドウ球菌単位複製配列のそれぞれを十分弁別できることがわかった。
重複してプリントされた4つのブドウ球菌種(つまり、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、溶血性ブドウ球菌、および腐性ブドウ球菌)のそれぞれを標的とする種特異的な捕捉プローブのマイクロアレイを調製した。次いで、マイクロアレイを、これら4つのブドウ球菌種のそれぞれから精製されたゲノムDNAのPCR増幅により生成された異なるブドウ球菌単位複製配列とハイブリッド形成した。これらの結果は、いっさい曖昧さなく、4つの異なるブドウ球菌tuf単位複製配列を検出し弁別することが可能であったことを示している(図13および14)。表皮ブドウ球菌特異的プローブと黄色ブドウ球菌単位複製配列との間には単一ヌクレオチド多形(SNP)のみの違いがあり、このシステムがわずか5分間のハイブリダイゼーションの後にSNPを区別できることを示していることは注目に値する。
ゲノムの分野では、マイクロアレイは、遺伝子発現プロファイリングの標準となっている。マイクロアレイ技術を使用して、数千個の遺伝子がその発現について日常的に研究されている。いくつかのグループが、この技術を診断を目的として標的細菌の高速検出に適合させることを試みた非特許文献8、非特許文献15、非特許文献4、非特許文献26、非特許文献27)。このようなシステムは高度に進んだバイオチップを必要とすることが最も多いが、検出性能は、感度も特異度も欠いている(Lenigkら、2002年、Anal.Biochem.、311:40〜49頁、Wangら、2003年、Anal.Chem.、75:1130〜1140頁)。上で説明されているように、スライドの上に並列しているマイクロ流体エラストマーフローセルを使用して(複数の)緩衝液チャンバから(複数の)ハイブリダイゼーションチャンバへ、極少量の液体を正確に、直接、スライドガラス表面に移すことができる。この技術により、マイクロアレイハイブリダイゼーション時に必要な試薬の量を大幅に減らすことができる。20merオリゴヌクレオチドまたは368bp単位複製配列の同一濃度について、貫流ハイブリダイゼーション法では、受動的ハイブリダイゼーションで得られるのよりも大きな桁数であるシグナルが得られた(図11および12)。これらの結果から、より複雑なマイクロ流体デバイスで得られた、前の観察結果が確認される(非特許文献4)。室温で効率的なハイブリダイゼーションを実現し、それによりデバイスの複雑度を下げるために、捕捉プローブおよび緩衝液配合体が設計された。
11 マイクロ流体セル本体
12 取り外し可能部材
14 反応部分
16、18、20、および22 流体受け入れ部分
24および26 細長いボア
28、30、32、および34 共通の領域
38 共通の管路
38A、38B、38C、38D、および38E チャネル
40 マイクロ流体デバイス
42 回転可能台部または円板
44 マイクロ流体システム
45 マイクロ流体フローデバイス
46 取り外し可能マイクロ流体フローセル
47 本体
48 取り外し可能部材
49 反応部分、反応キャビティ
50 反応チャンバ
52 マイクロアレイ
54および56 流体受け入れ部分
58および60 流体受け入れチャンバ
62、64、および66 導管キャビティ
68、70、および72 導管
74 弁
76 弁キャビティ
78 共通のキャビティ
80 共通のチャネル
82、84、および86 空気抜き
88 導管
90 導管
92および94 導管キャビティ
96 排出ダクト
97 アパーチャ
98 ダクトキャビティ
100 マイクロ流体デバイス
102 マイクロ流体フローセル
106 流体受け入れ部分
107 流体受け入れチャンバ
108 取り外し可能部材
109 反応チャンバ
110 導管キャビティ
111 導管
115 廃液分注ダクト
116 マイクロ流体デバイス
118 マイクロ流体フローセル
120 取り外し可能部材
121 廃液分注ダクト
122 流体受け入れチャンバ
124 導管
126 セル本体
128 反応部分
130 反応チャンバ
132 マイクロ流体デバイス
134 取り外し可能部材
136 マイクロ流体フローセル
138 反応チャンバ
140 キャビティ
142 導管
144 流体受け入れ部分
146 マイクロ流体デバイス
148 取り外し可能部材
150 マイクロ流体フローセル
152 キャビティ
154 反応チャンバ
156 導管
158 流体受け入れ部分
160 マイクロ流体流デバイス
162 支持部材
163 反応チャンバ
164 キャビティ
165 出口アパーチャ
166 マイクロ流体フローセル
167 囲み部分
168 流体受け入れ部分
170 導管
172 マイクロ流体フローセル表面、マイクロ流体フローセル本体
174 アクチュエータハブ
178 マイクロ流体デバイス受け入れ部分
180 円板中心
182 アパーチャ
Claims (143)
- 取り外し可能部材と取り外し自在に接続され、前記取り外し可能部材との間で反応を実行させるためのマイクロ流体フローセルであって、
前記マイクロ流体フローセルと前記取り外し可能部材とが接続位置にある場合に、前記取り外し可能部材とともに反応チャンバを形成する少なくとも1つの反応部分と、
中に流体を受け入れ、前記反応チャンバと流体連通する少なくとも1つの流体受け入れ部分と、
を含み、
前記接続位置にあるときに、前記流体受け入れ部分内の前記流体が前記反応チャンバに流れるように適合されるマイクロ流体フローセル。 - さらに、前記流体受け入れ部分と前記反応チャンバとの間を前記流体連通させる導管を含むことを特徴とする請求項1に記載のマイクロ流体フローセル。
- さらに、複数の別々の流体受け入れ部分を含み、それぞれの該流体受け入れ部分がそれぞれに流体を受け入れるとともに、前記別々の流体受け入れ部分のそれぞれが共通の前記反応チャンバと流体連通していることを特徴とする請求項1に記載のマイクロ流体フローセル。
- さらに、複数の別々の導管を備え、それぞれの前記別々の導管はそれぞれの前記流体受け入れ部分と前記共通の反応チャンバとの間を前記流体連通させることを特徴とする請求項3に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記複数の別々の導管は、流体連通のための弁で会合し、前記弁は前記共通の反応チャンバと流体連通することを特徴とする請求項4に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記反応チャンバと前記弁との間の前記流体連通は、共通のチャネルにより実現されることを特徴とする請求項5に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記反応部分は、反応キャビティを含むことを特徴とする請求項1に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記キャビティは、凹部と少なくとも1つの溝とからなるグループから選択された構造を含むことを特徴とする請求項7に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記流体受け入れ部分は、試薬チャンバを含み、前記流体は試薬を含むことを特徴とする請求項1に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記流体受け入れ部分は、前記マイクロ流体フローセル内に形成された流体受け入れチャンバを含むことを特徴とする請求項1に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記流体受け入れ部分は、前記マイクロ流体フローセルおよび前記取り外し可能部材が前記接続位置にある場合に、前記取り外し可能部材とともに流体受け入れチャンバを形成する流体受け入れキャビティを含むことを特徴とする請求項1に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記導管は、前記マイクロ流体フローセル内に形成されることを特徴とする請求項2に記載のマイクロ流体フローセル。
- さらに、導管キャビティを備え、前記導管キャビティは、前記マイクロ流体フローセルおよび前記取り外し可能部材が前記接続位置にある場合に、前記導管を形成することを特徴とする請求項2に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記複数の導管のうちの前記少なくとも1つは、前記マイクロ流体フローセル内に形成されることを特徴とする請求項3に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記複数の導管のうちの少なくとも1つは、前記マイクロ流体フローセルおよび前記取り外し可能部材が前記接続位置にある場合に、前記マイクロ流体フローセル内の導管によって形成されていることを特徴とする請求項3に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記弁は、前記マイクロ流体フローセル内に形成されることを特徴とする請求項5に記載のマイクロ流体フローセル。
- さらに、弁キャビティを備え、前記弁キャビティは、前記マイクロ流体フローセルおよび前記取り外し可能部材が前記接続位置にある場合に、前記弁を形成することを特徴とする請求項5に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記共通のチャネルは、前記マイクロ流体フローセル内に形成されることを特徴とする請求項6に記載のマイクロ流体フローセル。
- さらに、共通のチャネルキャビティを備え、前記共通のチャネルキャビティは、前記マイクロ流体フローセルおよび前記取り外し可能部材が前記接続位置にある場合に、前記共通のチャネルを形成することを特徴とする請求項18に記載のマイクロ流体フローセル。
- さらに、複数の別々の流体受け入れ部分を含み、前記複数の流体受け入れ部分のそれぞれは共通の管路と流体連通し、前記共通の管路は前記反応チャンバと連通していることを特徴とする請求項1に記載のマイクロ流体フローセル。
- それぞれの前記別々の流体受け入れ部分は、前記共通の管路の共通の部分で会合する1対の細長いボアを含むことを特徴とする請求項20に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記共通の部分は、弁を含むことを特徴とする請求項21に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記共通の管路は、前記マイクロ流体フローセル内に形成されることを特徴とする請求項20に記載のマイクロ流体フローセル。
- さらに、共通の管路キャビティを備え、前記共通の管路キャビティは、前記マイクロ流体フローセルおよび前記取り外し可能部材が前記接続位置にある場合に、前記共通の管路を形成することを特徴とする請求項20に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記1対の細長いボアは、前記マイクロ流体フローセル内に形成されることを特徴とする請求項21に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記細長いボアは、前記接続位置にある場合に、前記マイクロ流体フローセルおよび前記取り外し可能部材により形成される補完的な細長いボア部分により形成されることを特徴とする請求項21に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記弁は、前記マイクロ流体フローセル内に形成されることを特徴とする請求項22に記載のマイクロ流体フローセル。
- さらに、弁キャビティを備え、前記弁キャビティは、前記マイクロ流体フローセルおよび前記取り外し可能部材が前記接続位置にある場合に、前記弁を形成することを特徴とする請求項22に記載のマイクロ流体フローセル。
- さらに、前記反応チャンバと流体連通する分注部分を含むことを特徴とする請求項1に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記分注部分は、前記マイクロ流体フローセルの外部環境と流体連通することを特徴とする請求項29に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記分注部分は、前記マイクロ流体フローセル内に形成される分注チャネルを含むことを特徴とする請求項29に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記分注部分は、分注チャネルを含み、前記マイクロ流体フローセルはさらに分注チャネルキャビティを備え、前記分注チャネルキャビティは、前記マイクロ流体フローセルおよび前記取り外し可能部材が前記接続位置にある場合に、前記分注チャネルを形成することを特徴とする請求項29に記載のマイクロ流体フローセル。
- 疎水性物質を備えてなることを特徴とする請求項1に記載のマイクロ流体フローセル。
- 基材を備えてなることを特徴とする請求項1に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記基材は、エラストマー材料を備えてなることを特徴とする請求項34に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記エラストマー材料は、PDMSを備えてなることを特徴とする請求項35に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記取り外し可能部材は、反応を実行させるための支持体を備えることを特徴とする請求項1に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記支持体は、疎水性物質を備えてなることを特徴とする請求項37に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記支持体は、プローブの前記支持体上への結合を可能にするように機能化されていることを特徴とする請求項37に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記支持体は、ガラスを備えてなることを特徴とする請求項37に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記支持体は、マイクロアレイを備えてなることを特徴とする請求項1に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記マイクロアレイは、バイオプローブスポットを備えてなることを特徴とする請求項41に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記バイオプローブスポットは、DNA、RNA、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド類似体、タンパク質、ペプチド、有機分子、糖類、医薬品、およびそれらの組合せからなるグループから選択されることを特徴とする請求項42に記載のマイクロ流体フローセル。
- さらに、複数の流体受け入れ部分およびこれら複数の流体受け入れ部分と流体連通する複数のチャネルを含み、前記チャネルは前記反応チャンバと連通することを特徴とする請求項41に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記複数のチャネルは、前記マイクロアレイの個々のスポットに接続されることを特徴とする請求項44に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記複数のチャネルは、前記マイクロアレイのスポットの個々のグループに接続されることを特徴とする請求項44に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記取り外し可能部材は、包囲空間を含むことを特徴とする請求項1に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記包囲空間は、取り外し可能シールを備えてなることを特徴とする請求項47に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記流体受け入れ部分内の前記流体が前記反応チャンバに流れるように、作動されるように適合され手いることを特徴とする請求項1に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記作動は、重力、遠心力、毛細管力、求心力、ガス圧力、電気浸透、DCおよびAC動電、電気泳動、電気濡れ、磁力、音響力、空圧駆動力、機械マイクロポンプ力、正および負の変位力、熱的力、電気化学的気泡発生力、およびそれらの組合せからなるグループから選択された力により行われることを特徴とする請求項49に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記流体は、最初は乾燥形態であり、液化されるように適合される請求項1に記載のマイクロ流体フローセル。
- さらに、少なくとも1つの排出口を備え、前記排出口は周囲環境および前記反応チャンバと流体連通していることを特徴とする請求項1に記載のマイクロ流体フローセル。
- さらに、少なくとも1つの排出口を備え、前記排出口は周囲環境および前記流体受け入れ部分と流体連通していることを特徴とする請求項1に記載のマイクロ流体フローセル。
- さらに、少なくとも1つの排出口を備え、前記排出口は周囲環境および前記導管と流体連通していることを特徴とする請求項2に記載のマイクロ流体フローセル。
- さらに、少なくとも1つの排出口を備え、前記排出口は周囲環境および前記弁と流体連通していることを特徴とする請求項5に記載のマイクロ流体フローセル。
- さらに、少なくとも1つの排出口を備え、前記排出口は周囲環境および前記共通のチャネルと流体連通していることを特徴とする請求項18に記載のマイクロ流体フローセル。
- さらに、少なくとも1つの排出口を備え、前記排出口は周囲環境および前記共通の管路と流体連通していることを特徴とする請求項20に記載のマイクロ流体フローセル。
- さらに、少なくとも1つの排出口を備え、前記排出口は周囲環境および前記分注部分と流体連通していることを特徴とする請求項29に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記取り外し可能部材は、補助マイクロ流体フローセルを含むことを特徴とする請求項1に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記取り外し可能部材は、前記接続位置にあるときに、前記反応チャンバを形成する支持体キャビティを含む支持体を備え、前記反応キャビティは、前記反応チャンバと連通する流体出口を備えることを特徴とする請求項1に記載のマイクロ流体フローセル。
- 取り外し可能部材と組み合わせたマイクロ流体フローセルと、
接続位置にあるときに前記マイクロ流体フローセルおよび前記取り外し可能部材により形成される少なくとも1つの反応チャンバであって、この反応チャンバ内で反応が実行される少なくとも1つの反応チャンバと、
流体を受け入れ、前記反応チャンバと流体連通する少なくとも1つの流体受け入れチャンバと、
を含むマイクロ流体デバイスであって、
前記マイクロ流体フローデバイスは、前記流体受け入れチャンバ内の前記流体が前記反応チャンバに流れるように適合されているマイクロ流体デバイス。 - さらに、前記流体受け入れ部分と前記反応チャンバとの間を前記流体連通させる少なくとも1つの導管を含むことを特徴とする請求項61に記載のマイクロ流体デバイス。
- さらに複数の別々の流体受け入れ部分を含み、それぞれの該複数の別々の流体受け入れ部分がそれぞれに流体を受け入れるとともに、前記別々の流体受け入れ部分のそれぞれが共通の前記反応チャンバと流体連通していることを特徴とする請求項61に記載のマイクロ流体デバイス。
- さらに、複数の別々の導管を備え、それぞれの前記別々の導管はそれぞれの前記流体受け入れ部分と前記共通の反応チャンバとの間を前記流体連通させることを特徴とする請求項63に記載のマイクロ流体デバイスセル。
- 前記複数の別々の導管は、流体連通のために弁で会合し、前記弁は前記共通の反応チャンバと流体連通することを特徴とする請求項64に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記反応チャンバと前記弁との間の前記流体連通は、共通のチャネルにより実現されることを特徴とする請求項65に記載のマイクロ流体デバイス。
- さらに、複数の別々の流体受け入れ部分を含み、前記複数の流体受け入れ部分のそれぞれの前記流体受け入れ部分は共通の管路と流体連通し、前記共通の管路は前記反応チャンバと連通することを特徴とする請求項61に記載のマイクロ流体デバイス。
- それぞれの前記別々の流体受け入れ部分は、前記共通の管路の共通の部分で会合する1対の細長いボアを含むことを特徴とする請求項67に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記共通の部分は、弁を備えてなることを特徴とする請求項68に記載のマイクロ流体デバイス。
- さらに分注部分を含み、前期分注部分は前記反応チャンバと流体連通することを特徴とする請求項61に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記分注部分は、前記マイクロ流体フローセルの外部環境と流体連通することを特徴とする請求項70に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記マイクロ流体フローセルは、疎水性物質を備えてなることを特徴とする請求項61に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記マイクロ流体フローセルは、基材を備えてなることを特徴とする請求項61に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記基材は、エラストマー材料を備えてなることを特徴とする請求項73に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記エラストマー材料は、PDMSを備えてなることを特徴とする請求項74に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記取り外し可能部材は、反応を実行させるための支持体を備えることを特徴とする請求項61に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記支持体は、疎水性物質を備えてなることを特徴とする請求項76に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記支持体は、プローブの前記支持体上への結合を可能にするように機能化されていることを特徴とする請求項76に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記支持体は、ガラスを含んでなることを特徴とする請求項76に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記支持体は、マイクロアレイを備えることを特徴とする請求項76に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記マイクロアレイは、バイオプローブスポットを含んでなることを特徴とする請求項80に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記バイオプローブスポットは、DNA、RNA、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド類似体、タンパク質、ペプチド、有機分子、糖類、医薬品、およびそれらの組合せからなるグループから選択されていることを特徴とする請求項81に記載のマイクロ流体デバイス。
- さらに、複数の流体受け入れ部分およびこれら複数の流体受け入れ部分と流体連通する複数のチャネルを含み、前記チャネルは前記反応チャンバと連通していることを特徴とする請求項80に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記複数のチャネルは、前記マイクロアレイの個々のスポットに接続されることを特徴とする請求項83に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記複数のチャネルは、前記マイクロアレイのスポットの個々のグループに接続されることを特徴とする請求項82に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記取り外し可能部材は、包囲空間を含むことを特徴とする請求項61に記載のマイクロ流体フローセル。
- 前記包囲空間は、取り外し可能シールを備えてなることを特徴とする請求項86に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記流体受け入れ部分内の前記流体が反応チャンバに流れるように、作動されるように適合されることを特徴とする請求項61に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記作動は、重力、遠心力、毛管力、求心力、ガス圧力、電気浸透、DCおよびAC動電、電気泳動、電気濡れ、磁力、音響力、空圧駆動力、機械マイクロポンプ力、正および負の変位力、熱的力、電気化学的気泡発生力、およびそれらの組合せからなるグループから選択された力により行われることを特徴とする請求項88に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記流体は、最初は乾燥形態であり、液化されるように適合されることを特徴とする請求項61に記載のマイクロ流体デバイス。
- さらに、少なくとも1つの排出口を備え、前記排出口は周囲環境および前記反応チャンバと流体連通することを特徴とする請求項61に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記取り外し可能部材は、補助マイクロ流体フローセルを備えてなることを特徴とする請求項61に記載のマイクロ流体フローセル。
- 流体を推進するマイクロ流体システムであって、該システムは、少なくとも1つのマイクロ流体デバイスを備え、該マイクロ流体デバイスは、
少なくとも1つの反応部分および流体を受け入れるための少なくとも1つの流体受け入れ部分を備えるマイクロ流体フローセルと、
反応を実行するための、前記マイクロ流体フローセルと接続するための取り外し可能部材と、
前記取り外し可能部材と接続されたときに、前記反応部分により形成されるとともに、前記流体受け入れ部分と流体連通する、中で反応を実行させるための反応チャンバと、
前記流体受け入れ部分の中の前記流体が前記反応チャンバに流れるようにするため前記マイクロ流体デバイス上に外力を加える力印加デバイスと、
を含むことを特徴とするマイクロ流体システム。 - 前記取り外し可能部材は支持体を備え、前記マイクロ流体フローセルは前記支持体上に配置されることを特徴とする請求項93に記載のマイクロ流体システム。
- 前記支持体は、ガラスを含んでなることを特徴とする請求項94に記載のマイクロ流体システム。
- 前記支持体は、マイクロアレイを備えることを特徴とする請求項94に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記マイクロアレイは、バイオプローブスポットを備えてなることを特徴とする請求項96に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記バイオプローブスポットは、DNA、RNA、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド類似体、タンパク質、ペプチド、有機分子、糖類、医薬品、およびそれらの組合せからなるグループから選択されることを特徴とする請求項97に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記マイクロ流体フローセルは、基材を備えてなることを特徴とする請求項93に記載のマイクロ流体システム。
- 前記基材は、エラストマー材料を備えてなることを特徴とする請求項99に記載のマイクロ流体システム。
- 前記エラストマー材料は、PDMSを含むことを特徴とする請求項100に記載のマイクロ流体システム。
- 前記力印加デバイスは、遠心分離デバイスを含むことを特徴とする請求項93に記載のマイクロ流体システム。
- 前記遠心分離デバイスは、複数の前記マイクロ流体デバイスを前記遠心分離デバイス上に位置決めするための回転可能な台部を備えることを特徴とする請求項102に記載のマイクロ流体システム。
- 前記プラットフォームは、マイクロ流体デバイス受け入れ部分を備えることを特徴とする請求項103に記載のマイクロ流体システム。
- 前記マイクロ流体デバイス受け入れ部分は、スロットを備え、前記取り外し可能部材は前記スロットに受け入れられるガラス製支持スライドを備えることを特徴とする請求項104に記載のマイクロ流体システム。
- 前記回転可能な台部は、円板を備えることを特徴とする請求項103に記載のマイクロ流体システム。
- 前記円板は、アクチュエータと動作可能に連通し、アクチュエータにより回転される中心部を備えることを特徴とする請求項106に記載のマイクロ流体システム。
- 前記中心部は開口部を備え、前記アクチュエータはモーターに取り付けられたハブを備えることを特徴とする請求項107に記載のマイクロ流体システム。
- 前記円板は、その周縁近くに配置された廃液貯蔵容器を備えることを特徴とする請求項106に記載のマイクロ流体システム。
- 前記マイクロ流体デバイスは、流体を分注するための分注部分を含み、前記マイクロ流体デバイスは前記分注部分が前記廃液貯蔵容器に面した状態で、前記円板上に配置され、それにより、前記円板の動作中に、前記廃液貯蔵容器は分注された流体を回収することを特徴とする請求項109に記載のマイクロ流体システム。
- さらに、前記反応チャンバ内で生じる前記反応を検出及び/又は分析する反応検出/分析デバイスを備えることを特徴とする請求項93に記載のマイクロ流体システム。
- 前記流体は、試薬を含むことを特徴とする請求項93に記載のマイクロ流体システム。
- マイクロ流体構造内における反応に使用される流体を推進するための方法であって、
(a)取り外し可能部材と接続されるマイクロ流体フローネットワークを備えるマイクロ流体構造を提供するステップであって、前記取り外し可能部材と前記マイクロ流体フローネットワークとの間に反応チャンバを形成し、該反応チャンバが前記ネットワークと流体連通する、ステップと、
(b)前記ネットワーク内に少なくとも1つの液状試料生成物を配置し、少なくとも1つの反応生成物を前記ネットワークおよび前記反応チャンバのうちの一方の中に配置するステップと、
(c)前記ネットワーク内の前記生成物が前記反応チャンバに移動し、前記反応チャンバの中で反応が引き起こされるように前記マイクロ流体フローネットワークを作動するステップと、
(d)前記反応の結果が前記取り外し可能部材および前記ネットワークの少なくとも一方に提供されている状態で、前記ネットワークから前記取り外し可能部材の少なくとも一部を取り外すステップと、
を含む方法。 - さらに、
(e)前記反応を検出及び/又は分析するステップを含むことを特徴とする請求項113に記載の方法。 - 前記ステップ(e)は、前記反応チャンバ内で前記反応が検出及び/又は分析されるように、前記ステップ(d)の前に実行されることを特徴とする請求項114に記載の方法。
- 前記反応は、前記取り外し可能部材および前記ネットワークのうちの少なくとも一方で検出及び/又は分析されることを特徴とする請求項114に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの液状試料生成物は、試薬を含むことを特徴とする請求項113に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの液状試料生成物は、液相検体を含むことを特徴とする請求項113に記載の方法。
- 前記反応生成物は、流体を含むことを特徴とする請求項113に記載の方法。
- 前記反応生成物は、固形物質を含むことを特徴とする請求項113に記載の方法。
- 前記反応生成物は、バイオプローブを含むことを特徴とする請求項113に記載の方法。
- 前記バイオプローブは、DNA、RNA、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド類似体、タンパク質、ペプチド、有機分子、糖類、医薬品、およびそれらの組合せからなるグループから選択されることを特徴とする請求項121に記載の方法。
- 前記取り外し可能部材は、支持体を備え、前記ネットワークは前記支持体上に接続されることを特徴とする請求項113に記載の方法。
- 前記ステップ(b)において前記少なくとも1つの反応生成物の前記反応チャンバ内への前記配置は、前記反応生成物を前記支持体上に配置してから前記支持体上の前記ネットワークを接続し、それにより前記反応チャンバを形成することを含むことを特徴とする請求項123に記載の方法。
- 前記支持体は、マイクロアレイを備えることを特徴とする請求項123に記載の方法。
- 前記支持体は、ガラスを含むことを特徴とする請求項123に記載の方法。
- 前記支持体は、プローブを共有結合的に結合するように機能化されていることを特徴とする請求項123に記載の方法。
- 前記支持体は、疎水性にされていることを特徴とする請求項123に記載の方法。
- 前記ネットワークは、マイクロ流体フローセルにより形成されていることを特徴とする請求項113に記載の方法。
- 前記マイクロ流体フローセルは、基材を備えてなることを特徴とする請求項129に記載の方法。
- 前記基材は、エラストマー材料を含むことを特徴とする請求項130に記載の方法。
- 前記エラストマー材料は、PDMSを含むことを特徴とする請求項131に記載の方法。
- 前記マイクロ流体フローセルは、疎水性にされていることを特徴とする請求項129に記載の方法。
- 前記液状試料生成物および前記反応生成物のうちの前記少なくとも一方は、最初は乾燥生成物として与えられ、前記工程(b)に先立って前記乾燥生成物を液化するステップを含むことを特徴とする請求項113に記載の方法。
- 前記液状試料生成物および前記反応生成物のうちの前記少なくとも一方は、最初は乾燥生成物として与えられ、前記工程(b)で前記配置された後、前記乾燥生成物を液化するステップを含むことを特徴とする請求項113に記載の方法。
- 前記反応は、ハイブリダイゼーション反応を含むことを特徴とする請求項113に記載の方法。
- 前記作動するステップは、重力、遠心力、毛管力、求心力、ガス圧力、電気浸透、DCおよびAC動電、電気泳動、電気濡れ、磁力、音響力、空圧駆動力、機械マイクロポンプ力、正および負の変位力、熱的力、電気化学的気泡発生力、およびそれらの組合せからなるグループから選択された力をマイクロ流体フローネットワークに印加するステップを含むことを特徴とする請求項113に記載の方法。
- 前記ネットワークは、前記反応チャンバに対して近位位置から遠位位置までの一連の流体受け入れ部分を含み、前記ステップ(b)はそれぞれの前記液状試料を前記一連の流体受け入れ部分のそれぞれの中に配置するステップを含み、前記工程(c)における前記作動するステップにより、前記一連の前記流体受け入れ部分の中の流体生成物は最も近い位置にある前記流体受け入れ部分から最も遠い位置にある前記流体受け入れ部分まで前記反応チャンバへ順次推進されることを特徴とする請求項113に記載の方法。
- 前記ステップ(c)における前記作動させるステップは、遠心分離を含み、前記流体の順次推進は遠心分離速度を漸次増大することにより引き起こされることを特徴とする請求項138に記載の方法。
- 前記ステップ(c)における前記作動させるステップは、遠心分離を含むことを特徴とする請求項113に記載の方法。
- 前記遠心分離は、
前記接続されたネットワークおよび取り外し可能部材を回転可能台部の上に配置するステップと、
前記ネットワーク内で遠心力を前記流体生成物に印加するように台部を作動させるステップと、
を含むことを特徴とする請求項140に記載の方法。 - 前記ステップ(c)は、さらに、分注部分を介して前記マイクロ流体構造から流体廃液を分注するステップを含むことを特徴とする請求項141に記載の方法。
- さらに、前記回転可能な台部上に形成された流体廃液回収部分を介して遠心分離中に流体廃液を回収するステップを含むことを特徴とする請求項140に記載の方法。
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