JP2007536237A - セルロースおよびアクリル系ポリマー、ならびに感染症の治療におけるその使用 - Google Patents

セルロースおよびアクリル系ポリマー、ならびに感染症の治療におけるその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、アニオン性セルロースまたはアクリル系ポリマー、またはそのプロドラッグ、または前記アニオン性セルロース系ポリマーもしくはアクリル系ポリマーもしくはいずれかのプロドラッグの薬剤として許容される塩を使用する、ウイルス、細菌、または真菌感染症の治療または予防の方法を提供する。本発明は、さらに、アニオン性セルロースまたはアクリル系ポリマー、そのプロドラッグ、または前記アニオン性セルロース系ポリマーもしくはプロドラッグの薬剤として許容される塩を含む薬剤組成物も提供する。本発明は、さらに、アニオン性セルロースまたはアクリル系ポリマー、またはそのプロドラッグ、または前記アニオン性セルロース系ポリマーもしくはアクリル系ポリマーもしくはいずれかのプロドラッグの薬剤として許容される塩と、1つまたは複数の抗感染症薬とを使用する、ウイルス、細菌、または真菌感染症の治療または予防のための併用療法を提供する。本発明は、さらに、上述の方法、薬剤組成物、および併用療法で使用することができる、本発明のアニオン性セルロースまたはアクリル系ポリマーも提供する。本発明のアニオン性セルロースまたはアクリル系ポリマーは、約3から約14の範囲のpHの水溶液中に分子分散され、かつほとんど解離されている。

Description

本発明は、ウイルス感染症、細菌感染症、および真菌感染症を含む性行為感染症などの、様々な感染症の治療のためにアニオン性セルロースおよびアクリル系ポリマーを使用することに関する。
a.性行為感染症の局所治療
性行為感染症(STD)は、性交、性器の接触、または他の性行為によりうつりうる伝染性の疾病である。STDによっては、悪い衛生状態のためうつることもある。STD病原体は、肛門性器管、口腔、および鼻咽頭腔の組織に感染しうる生物である。一般的なSTD病原体は、限定はしないが、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV−1)、ヒト免疫不全ウイルス2型(HIV−2)、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)、および単純ヘルペスウイルス2型(HSV2)を含む様々な種類のヘルペスウイルスなどのウイルス；膣トリコモナス、淋菌（Neisseris gonorrhea）、軟性下疳菌（Haemopholus ducreyl）、およびクラミジアトラコマチスなどの細菌；ならびにカンジダアルビカンスなどの糸状菌を含む。
STDは、世界中の何百万もの人々の生命に悪影響を及ぼす。HIV−1などの一部のSTDは、後天性免疫不全症候群(AIDS)を引き起こす可能性があり、これは致命的である。実際、HIV/AIDSという疫病は、1970年代後半以降、世界中の約310万人を死に至らしめた。そのため、STDの治療および予防は、緊急を要する。
STDの有効な治療薬または予防薬を開発することに対し多大な努力が払われてきたにもかかわらず、多くのSTD病原体に効く予防ワクチンはまだなく、最も有効な抗感染症薬はいぜんとして高価すぎて、発展途上国では広く使用されるには至っていない。したがって、これらの疾病の拡散を防ぐ一助として、STDの性感染をコントロールする他の単純な方法が調べられなければならない。これは、STDの局所治療を含む。
STDの局所治療は、殺菌剤などの化学的バリア、および/またはコンドームなどの機械的バリアの局所適用を伴う。殺菌剤は、微生物の生活環にとって有害な、または破壊的な薬剤であり、したがって、膣または直腸に局所的に施した場合に、性行為感染症の感染を予防または低減することができる。in vitroでSTD病原体を不活性化することが証明されている殺精子剤は、この点で使用について考察されてきたが、現在までに実施された臨床安全性および有効性試験に基づくと、その有用性には疑問が残る。
例えば、膣避妊薬が長年利用されており、これは通常、ノノキシノール−9(「N−9」)または他の洗浄剤/界面活性剤を有効成分として含んでいる。しかし、N−9は、膣および頸部組織に対し特有の毒性を有している。N−9を頻繁に使用すると、膣に刺激および炎症を起こす(M.K.Staffordら「Safety study of nonoxynol−9 as a vaginal microbicide:evidence of adverse effects」、J.AIDS Human Retrovirology、17:327〜331頁(1998年))。N−9は、さらに、局所免疫応答を活性化し、免疫細胞の粘膜面への輸送作用を増強することにより、膣のウイルス感染の潜在的可能性を高めうる(Stevenson,J.「Widely used spermicide may increase,not decrease,risk of HIV transmission」JAMA 284:949頁(2000年))。さらに、N−9は、乳酸および過酸化水素を生成することにより膣の酸性pH(−pH3.5から5.0)を維持する細菌である乳酸菌を不活性化する。膣微生物叢の攪乱は、膣感染症を引き起こす可能性があり、その結果、HIV/STD感染を高めうる。さらに、N−9は、膣組織の透過性も高める。したがって、乳酸菌を不活性化し、あからさまな膣刺激、または他の副作用を引き起こすことなく、有効用量または配合で膣内使用できる新しい抗菌剤を同定し評価することがきわめて重要である。
局所治療で使用するのに理想的な殺菌剤は、広範な微生物に対し安全で、安価で、有効なものでなければならない。
望ましい属性を有する抗ウイルス殺菌剤を、大きな市場潜在力を有する殺菌剤候補であると定義する一組の基準が提案されている。このような抗ウイルス殺菌剤は、(i)無細胞および細胞内ウイルスにより引き起こされる感染に対し有効であり、(ii)分子標的（1種以上）にしっかり吸着し、その吸着は希釈または洗浄により逆転してはならなず、(iii)ウイルスを恒久的に「不活性化」し、(iv)遊離ウイルスおよび感染細胞を、粘液層内を移動する速度よりも速く不活性化し、(v)複数回の性交に対して持続活性を有し、(vi)宿主細胞および組織にとって安全であり、つまり、刺激も損傷も引き起こさず、(vii)性交前、性交中、および性交後の膣腔内に見られる広範囲にわたるpHに対し有効であり、(viii)製剤しやすく、(ix)製剤状態で安定しており、(x)粘膜免疫を活性化せず、(xi)粘液ならびに膣および直腸粘膜全体における輸送を遅らせ、(xii)世界中で使用できる価格の安さを有していなければならない。1つの候補殺菌剤でこれらすべての基準を満たせるということはありえないが、これらの基準は、それにもかかわらず、有効な抗STD薬剤の発見および開発で遭遇しうる難しさを示している。
HIV−1殺菌剤候補として現在評価中の、またはすでに評価されている化合物の多くは、2つのカテゴリ、つまり界面活性剤またはポリアニオン性ポリマーのいずれかに分類される(Pauwels,R.およびDe Clercq,E.「Development of vaginal microbicides for the prevention of heterosexual transmissionof HIV」、J.AIDS Hum Retroviruses 11:211〜221頁(1996年)、「Recommendations for the development of vaginal microbicides」、International Working Group on Vaginal Microbicides AIDS 10:1〜6頁(1996年))。これらは、提案されている基準の一部を満たすことができるが、これらの化合物は、いぜんとして、上述のような基準に従う理想的な殺菌剤であるために望ましい属性を実質的に欠いている。さらに、現在調査中の殺菌剤の大半は、従来の局所製剤における医薬品賦形剤または公知の化合物のいずれかから出ている。実際、これらの多くは、明確な化学式を有していない天然または合成の水溶性ポリマーに基づいている。そのため、これらの化合物は、小分子系薬剤と比べると、比較的非特異的である。上述の多様な基準を満たすためには、標的分子は、同時に複数の機能を果たせるように特別に生成しなければならない。しかし残念なことに、合成手段により、現行の薬剤クラス(例えば、N−9およびC31Gなどの界面活性剤、硫酸化多糖類、および他の天然または合成の水溶性ポリマー)の分子構造を操作する能力は限られているか、または場合によっては不可能ですらある。したがって、これらの化合物を殺菌剤としてさらに開発することは、非常に困難である。
例えば、N−9は、HIV−1をin vitroで不活性化することには有効であるにもかかわらず、in vivoではHIV−1に対し十分な有効性を示さない。N−9がin vivoでHIV−1感染を効果的に予防できないのは、上皮細胞の高い刺激特性（profile）および無差別の破壊に起因していた(Feldblum,P.J.およびRosenberg,M.J.「Spermicides and sexually transmitted diseases:new perspectives」、N.C.Med J.47:569〜572頁(1986年)、Alexander,N.J.、「Sexual transmission of human immunodeficiency virus:virus entry into the male and female genital tract」、WHO Global Programme on AIDS Fertil Steril.54:1〜18頁(1990年)、Niruthisard,S.、Roddy,R.E.、およびChutivongse,S、「The effects of frequent nonoxynol−9 use on the vaginal and cervical mucosa」、SexTransm Dis 18:176〜179頁(1991年)、Roddy,R.E.ら「A dosing study of nonoxynol−9 and genital irritation」、J STD AIDS 4:165〜170頁(1993年)、Kreissら、「Efficacy of nonoxynol 9 contraceptive sponge use in preventing heterosexual acquisition of HIV in Nairobi prostitutes」、JAMA 268:477〜482頁(1992年)、Catalone,B.J.ら「Mouse model of cervicovaginal toxicity and inflammation for the preclinical evaluation of topical vaginal microbicides」、Antimicrobial Agents and Chemotherapy in press(2004年))。
b.性感染するウイルス感染
AIDS予防の努力と研究がほぼ20年間続けられてきたにもかかわらず、性感染HIV−1およびHIV−2疫病は、いぜんとして世界全体の大きな健康上の問題であり、多くの地域では加速度的に増えている。2002年末には、HIV疫病は、主に、性交を通して4200万人を超える人々に感染した。これらのうち、この疾病による世界中の累計死亡者数は310万人であった(Joint United Nations Program on HIV/AIDSおよび世界保健機関の「AIDS Epidemic Update Report,December 2002」から得た統計)。
HIV−1およびHIV−2は、レトロウイルスであり、ヌクレオチドレベルでは約50%の相同性を共有する。これらは、遺伝子の同じ相補体を含み、ヒト細胞内で類似の感染サイクルを持つようである。レトロウイルスの遺伝物質はリボ核酸(RNA)であり、ウイルスの生活環にとって重要なポリメラーゼ(逆転写酵素(「RT」))、プロテアーゼ、およびインテグラーゼ酵素がそのゲノム内にコードされている。RT酵素は、ウイルスRNAテンプレートからの相補DNA鎖の合成を触媒し、次いで、形成されたDNAらせんが、HIVインテグラーゼ酵素の助けを借りて宿主ゲノム内に挿入される。組み込まれたDNAは、不定期間、ウイルスまたはヘルパー/インデューサ細胞死がほとんどまたはまったく生じないことを特徴とする不顕性感染として持続しうる。ウイルスDNAが感染細胞により転写され、かつ翻訳されると、新しいウイルスRNAおよびタンパク質が産生される。ウイルスタンパク質は、ウイルスプロテアーゼ酵素により成熟体にプロセシングされ、それらのプロセシングされたタンパク質は、成熟ウイルス粒子の構造に組み立てられる。
AIDSの進行における病原因子としてHIVが始めて確実に同定されて以来、有効なHIVワクチンの開発に多大な努力が注がれてきた。HIVの分子ウイルス学、発症機序、および疫学の分野において顕著な進展があったにもかかわらず、有効なHIVワクチンはいまだ手の届かない目標である。ワクチンの開発で成功できない大きな理由として、ウイルスの宿主細胞ゲノムへの組込み、長寿命の免疫細胞の感染、HIVの遺伝的多様性(特にそのエンベロープにおいて)、1日あたり最大100億個のウイルス粒子を放出する永続的な高いウイルス複製率、および/または免疫抑制物質もしくはタンパク質の産生が挙げられる。
技術的ハードルがあるにもかかわらず、これらの領域では、様々な方法および戦略が現在調べられている最中である。例えば、弱毒化生サル免疫不全ウイルス(SIV)は、マカクを保護することが示されているが(Daniel,M.ら、「Protective effects of a live attenuated SIV vaccine with a deletion in the nef」Science 258:1938〜1941頁(1992年))、しかし、弱毒生HIVワクチンの使用は、安全性の問題から見込みがない(Baba,T.ら、「Live attenuated,multiply defected simian immunodeficiency viruses causes AIDS in infant and adult macaques」、Nature Med.5:194〜203頁(1999年))。さらに、改変ワクシニアウイルスのアンカラ、カナリア痘ウイルス、麻疹ウイルス、およびアデノウイルスなどの多数の組換えウイルスベクターが、前臨床試験または臨床試験で評価されている(Mascola,J.R.およびG.J.Nabel「Vaccines for he preventionof HIV−1 disease」Curr.Opin.Immunol.13:489〜495頁(2001年)、Lorin,C.ら「A single injection of recombinant measles virus vaccines expressing human immunodeficiency virus(HIV)type 1 Clade B envelope glycoproteins induces neutralizing antibodies and cellular immune responses to HIV」、J.Vlrol.78:146〜157頁(2004年))。しかし、現在まで、これらは有望そうではない。こうした研究があっても、現時点では、また予想可能な将来においても、HIVに対する有効なワクチンはない(予防としても治療としても)。
しかしながら、HIV感染の全身療法に対する治療および治療投薬計画の策定では、限定されてはいるがある種の成功は収めている。HIVの治療のため現在使用されている、または高度臨床試験（advanced clinical trial）の対象となっているほとんどの化合物は、以下のクラスのうちの1つに属する。
1)逆転写酵素機能のヌクレオシドアナログ阻害剤。
2)逆転写酵素機能の非ヌクレオシドアナログ阻害剤。
3)HIV−1プロテアーゼ阻害剤。
4)ウイルス融合阻害剤(36個のアミノ酸融合阻害剤T20については、近年、FDAにより販売が認可された)。
少なくとも3つの抗HIV薬を含む併用療法は、現在、HIV感染患者の標準的治療となっている。しかし、この併用療法、別名「カクテル治療」の短所の1つは、複数の薬物を組み合わせて使用するため費用が高くなることである。標準併用療法の年間1人当たりの推定費用は、約15,000ドルから20,000ドルである。この費用の点から、多くの人々が、特にこれを最も必要とする発展途上国の人々が、併用療法を受けることは事実上不可能である。既存の治療投薬計画の他の短所は、単一薬剤、またはさらには複数の薬剤に耐性を有するHIV突然変異体の出現である。このような薬剤耐性HIVは、2つの仕組みで個体群に対し不利に働く。第1は、感染した個人の治療選択肢が、最終的には尽きてしまうことであり、第2は、感染した個人が、多くの既存の治療薬剤にすでに耐性を有しているウイルスを伝染させると、新たに感染した個人が選べる治療選択肢がさらに狭められることである。
HIV−1複製サイクルは、多数の異なる時点において中断することができる。認可された薬剤により示されているように、ウイルス逆転写酵素およびプロテアーゼ酵素は、よい分子標的であるが、それは、ウイルスが宿主細胞に融合し、自分自身を宿主細胞に注入する全プロセスであるからである。したがって、最近認可された薬剤T20(Fuzeon)は、抗HIV−1薬剤の新しいクラスの中でも最初のものである。しかし、HIV−1感染の治療のためにすでに認可されている薬剤の他に、さらに他の治療手段の発見および開発の作業が続けられている。これは、ウイルスが突然変異し、それにより、既存の療法を無効にする傾向を有するので必要なことである。
新規な作用機序（1つ以上）により働く化学療法介入の探索は、HIVの蔓延に効く新しい薬剤を探索するうえで特に重要である。考察対象となっているか、またはアクティブプログラムを有する、いくつかの潜在的介入範囲は、1)ウイルスエンベロープ糖タンパク質gp120をブロックすること、2)ウイルスレセプターCD4またはコレセプターCXCR4もしくはCCR5をブロックするなど、ウイルス侵入をブロックするための、gp120が及ばない追加の機序、3)ウイルスヌクレオカプシドタンパク質7(NCp7)のジンクフィンガードメイン（zinc finder domain）を標的とすることを介したウイルス組み立ておよび分解、および4)ウイルスインテグラーゼタンパク質の機能に干渉し、またウイルス特異的転写工程を妨害することを含む。
遊離ウイルスまたはウイルス感染細胞の形態における、HIVが粘膜上皮を通り下にある標的細胞に感染する機序は、完全に明確にはされていない。さらに、ウイルスが感染する細胞の種類は、多数の細胞種類のうちのどれか1つまたは複数に由来し得る(Miller,C.J.ら「Genital Mucosal Transmission of Simian Immunodeficiency Virus:Animal Model for Heterosexual Transmission of Human Immunodeficiency Virus」J Virol.63:4277〜4284頁(1989年)、Phillips,D.M.およびBourinbaiar,A.S.「Mechanism of HIV Spread from Lymphocytes to Epithelia」Virology 186,261〜273頁(1992年)、Philips,D.M.,Tan X.,Pearce−Pratt,R.およびZacharopoulos,V.R.、「An Assay for HIV Infection of Cultured Human Cervix−derived Cells」J.Viro.l Methods,52,1〜13頁(1995年)、Ho,J.L.ら「Neutrophils from Human Immunodeficiency virus(HIV)−seronegative Donors Induce HIV Replication from HIV−infected patients Mononuclear Cells and Cell lines.An In Vitro Model of HIV Transmission Facilitated by Chlamydia Trachomatis」J.Exp.Med.,181,1493〜1505頁(1995年)、Braathen,L.R.、およびMork,C.「HIV infection of Skin Langerhans Cells」、Skin Langerhans(dendritic)cells in virus infections and AIDS(ed Becker,Y.).131〜139頁、Kluwer Academic Publishers,Boston,(1991年))。このような細胞には、Tリンパ球、単球/マクロファージ、および樹状細胞が含まれ、これは、血液またはリンパ組織のHIV感染について文書で十分に裏付けられているとおり、CD4細胞レセプターがウイルス伝染のプロセスに携わっていることを示唆している(Parr M.B.およびParr E.L.、「Langerhans Cells and T lymphocytes Subsets in the Murine Vagina and Cervix」Biology and Reproduction 44,491〜498頁(1991年)、Pope,M.ら「Conjugates of Dendritic Cells and Memory T Lymphocytes from Skin Facilitate Productive Infection With HIV−1」Cell 78,389〜398頁(1994年)、ならびにWira,C.R.およびRossoll,R.M.「Antigen−presenting Cells in the Female Reproductive Tract:Influence of Sex Hormones on Antigen Presentation in the Vagina」Immunology,84,505〜508頁(1995年))。
したがって、HIVの感染を治療または予防するための、有効で、安全な、そして安価な抗ウイルス薬が(ワクチンの代わりに)必要であることは明白である。
HIVの他に、ヘルペスウイルスも、ヒトに感染し(「Heipesviridae;A Brief Introduction」、Virology,Second Edition,edited by B.N.Fields,Chapter 64,1787頁(1990年))、STDを引き起こす。いくつかの一般的なヘルペスウイルスについて以下で説明する。ただし、この一覧は、網羅することは意図されておらず、問題を例示するのみである。
単純ヘルペスウイルス1型(HSV1)は、わずかに隆起した炎症基部上の透明液体で満たされた小胞の単一または複数のクラスターが皮膚表面膜または粘膜面膜上に出現することを特徴とする、反復性ウイルス感染である(口唇ヘルペス)。さらに、歯肉口内炎は、幼児のHSV1感染の結果として生じるうる(Kleymann,G.、「New antiviral drugs that target herpesvirus helicase primase enzyme」Herpes 10:46〜52頁(2003年)、「Herpesviridae;A Brief Introduction」、Virology,Second Edition,edited by B.N.Fields,Chapter 64,1787頁(1990年))。
単純ヘルペスウイルス2型(HSV2)は、陰部ヘルペスを引き起こし、外陰膣炎は、幼児のHSV2感染の結果として生じうる(Kleymann,G.、「New antiviral drugs that target herpesvirus helicase primase enzyme」Herpes 10:46〜52頁(2003年))。
ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)感染は、固形臓器移植患者および造血幹細胞移植患者の罹病率及び死亡率の共通原因である(Razonable,R.R.およびPaya,C.V.、「Herpesvirus infections in transplant recipients:current challenges in the clinical management of cytomegalovirus and Epstein−Barr virus infections」Herpes 10:60〜65頁(2003年))。
水痘帯状ヘルペスウイルス(VZV)は、水痘(varicella、chickenpox)および帯状疱疹(Zoster、shingles)を引き起こす(Vazquez,M.、「Varicella Zoster virus infections in children after introduction of live attenuated varicella vaccine」Curr.Opin.Pediatr.16:80〜84頁(2004年))。
エプスタインバーウイルス(EBV)は、伝染性単核球症の病原因子であり、バーキットリンパ腫および鼻咽頭癌に関連している。ヒトヘルペスウイルス6(HHV6)は、突発性発疹(バラ疹)を引き起こすごくありふれた幼児疾患である(Boutolleau,D.ら、「Human herpesvirus(HHV)−6 and HHV−7;two closely related viruses with different infection profiles in stem cell transplant recipients」、J.Inf.Dis.(2003年))。
単純ヘルペスウイルス7型(HSV7)は、Tリンパ向性ヘルペスウイルスであり、突発性発疹を引き起こす。しかし、HH7の発症機序および続発症は、あまりよく理解されていない(Dewhurst,S.、Skrincosky,D.、およびvan Loon,N.「Human Herpesvirus 7」、Expert Rev Mol.Med.18:1〜10頁(1997年))。
単純ヘルペスウイルス8型(HSV8)は、もう1つのヘルペスウイルスである。ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)の分子遺伝学が特徴付けられており、ウイルスは、カポジ肉腫(KS)の発症機序において重要であるようだ(Hong,a、Davies,S.、およびLee,S.C.、「Immunohistochemical detection of the human herpesvirus 8(HHV8)latent nuclear antigen−1 in Kaposi's sarcoma」Pathology 35:448〜450頁(2003年)、Cathomas,G.、「Kaposi's sarcoma−associated herpesvirus(KSHV)/ human herpesvirus 8(HHV8)as a tumor virus」Herpes 10:72〜77頁(2003年))。
ヒトへの感染に加えて、ヘルペスウイルスはまた、様々な動物および魚からも単離されている(「Herpesviridae;A Brief Introduction」Virology,Second Edition,edited by B.N.Fields,Chapter 64,1787頁(1990年))。
ヘルペスウイルスは、大きな二本鎖DNAウイルスであり、ゲノムサイズは、通常、120,000塩基対を超える(参考として、「Heipesviridae;A Brief Introduction」、Virology,Second Edition,edited by B.N.Fields,Chapter 64,1787頁(1990年)を参照されたい)。HSV1は、米国における最も一般的な伝染病の1つであり、感染率が人口の50%を超えると推定される。すべてのヘルペスウイルス型は、自身のポリメラーゼをコードしており、多くの場合（many times）、自身のチミジンキナーゼをコードしている。このような理由から、抗ウイルス薬の大部分は、ウイルスのDNAポリメラーゼ酵素を標的とし、および/またはウイルスチミジンキナーゼを使用して、プロドラッグから活性薬剤へと変換し、それにより、感染細胞に対する特異性を獲得する。残念なことに、ヘルペスウイルスは、HIV−1のように、既存の療法に耐性を生じるウイルスのもう1つのクラスであり、STDから問題を引き起こすだけでなく、慢性感染の観点からも問題を引き起こしうる。例えば、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)は、AIDS患者(Macher,A.M.ら「Death in the AIDS patients:role of cytomegalovirus」NEJM309:1454頁(1983年)、Tyms,A.S.、Taylor,D.L.、およびParkin,J.M.、「Cytomegalovirus and the aquired immune deficiency syndrome」J Antimicrob Chemother 23 SupplementA:89〜105頁(1989年))および臓器移植者(Meyers,J.D.、「Prevention and treatment of cytomegalovirus infections」Annual Rev.Med.42:179〜187頁(1991年))などの免疫不全個体の重篤かつ生命を脅かす日和見病原体である。過去10年間に、ヘルペスウイルスの利用可能な療法を改善するために膨大な努力が尽くされた。現在のところ、アシクロビルが、いぜんとして、HSV1およびHSVに対して最も処方される薬剤であり、他方、ガンシクロビル、ホスカネット、シドフォビル、およびホミビルセンが、HCMVに現在利用可能な唯一の薬剤である(Bedardら、「Antiviral properties of a series of 1,6−naphthyridine and dihydroisoquinoline derivatives exhibiting potent activity against human cytomegalovirus」Antimicrob.Agents and Chemother.44:929〜937頁(2000年))。しかし、これらの全身療法はどれも、ウイルスの性感染を予防するうえで効果はなく、したがって、治療的介入の作用および様式の独特の機序を持つ新しい薬物の必要性がいぜんとして切迫している。
HSV1感染は、HSV2よりもありふれているが、それでも、米国の人口の最大20%がHSV2に感染していると推定される。HSV2は、肛門性器管に関連し、性感染し、再発性生殖器潰瘍を引き起こし、出産過程で伝染すると新生児にきわめて危険な場合がある(ウイルス血症またはさらには致命的な脳炎を引き起こす)(Fleming,D.T.、McQuillan,G.M.、Johnson,R.E.ら「Herpes simplex virus type 2 in the United States,1976 to 1994」N.Eng.J Med 337:1105〜1111頁(1997年)、Arvin,A.M.およびProber,C.G.、「Herpes Simplex Virus Type 2 − A Persistent Problem」N.Engl.J.Med.337:1158〜1159頁1997年))。上で述べたように、HSV1およびHSV2に利用できる治療法があるけれども、陰部ヘルペスの有効な長期抑制には大きな費用がかかる(Engel,J.P.「Long−term Suppression of Genital Herpes」JAMA,280:928〜929頁(1998年))。抗ウイルス療法を受けていない、未治療の人々および無症状保菌者によるウイルスのさらなる蔓延の確率は、感染の有病率の高さを考慮すると、きわめて高い。HCMV(Krieger,J.M.、Coombs,R.W.、Collier,A.C.ら「Seminal Shedding of Human Immnodeficiency virus Type 1 and Human Cytomegalovirus:Evidence for Different Immunologic Controls」J.Infect.Dis.171:1018〜1022頁(1995年)、van der Meer,J.T.M.、Drew,W.L.、Bowden,R.A.ら「Summary of the International Consensus Symposium on Advances in the Diagnosis,Treatment and Prophylaxis of Cytomegalovirus Infection」Antiviral Res.32:119〜140頁(1996年))、ヘルペスウイルス6型(Leach,C.T.、Newton,E.R.、McParlin,S.ら「Human Herpesvirus 6 Infection of the female genital tract」J Infect.Dis.169:1281〜1283頁(1994年))、およびヘルペスウイルス8型(Howard,M.R.、Whitby,D.、Bahadur,G.ら「Detection of Human Herpesvirus 8 DNA in Semen from HIV−infected Individuals but Not Healthy Semen Donors」AIDS 11:F15〜F19頁(1997年))を含む他のヘルペスウイルスも、性感染すると考えられる。
ヘルペスウイルスのワクチンは、きわめて限定的である。水痘帯状ヘルペスウイルスのOKA株に基づくワクチンが市販されているが、今日まで、他のヘルペス疾病を治療できるか、またはその蔓延を停止することができる治療または予防ヘルペスワクチン接種は利用できていない(Kleymann,G.、「New antiviral drugs that target herpesvirus helicase primase enzymes」Herpes 10:46〜52頁(2003年))。現在のところ、HSV1およびHSV2に対抗する有効なワクチンを開発する試みがいくつか進行中であり、その大半は、ウイルスエンベロープ上の鍵となる糖タンパク質に焦点を当てている(Jones,C.A.およびCunningham,A.L.「Development of prophylactic vaccines for genital and neonatal herpes」Expert Rev.Vaccines 2:541〜549頁(2003年)、Cui,F.D.ら「Intravascular naked DNA vaccine encoding glycoprotein B induces protective humoral and cellular immunity against herpes simplex virus type 1 infection in mice」Gene Therapy 10:2059〜2066頁(2003年))。
したがって、現在、様々なヘルペスウイルスの感染を治療または予防することができる有効で安全かつ安価な抗ウイルス薬が緊急に必要とされている。
c.性感染する細菌感染
細菌由来の性行為感染症は、米国および世界中の最も一般的な感染症のうちの1つである。米国だけで、1996年の三大細菌感染症、つまり梅毒、淋菌(Neisseria gonorrhea)、およびクラミジアの新たな症例数は控えめに見積もっても400万を超えていた(米国政府、国立衛生研究所、国立アレルギー感染症研究所Webサイト(factsheets/stdinfo))。このように膨大な感染数であっても、これらの疾患の真の有病率は低く見積もられている。STDの劇的な過少報告は、性に関する健康問題を議論することを感染者が嫌うことによる。実際に、1999年に報告されたクラミジアの約600,000件の症例に加えて、さらに300万件の未報告症例が発生していると推定されている(米国政府、米国疾病対策予防センター、国立HIV・STD・TB予防センター、性行為感染症部門Webサイト(nchstp/dstd))。さらに、世界では、細菌STDの年間罹患数は3億を超えている(Gerbase,A.C.、Rowley,J.T.、Heymann,D.H.L.ら「Global prevalence and incidence estimates of selected curable STDs」Sex.Transm.Inf 74(suppl.1):S12〜S16頁(1998年))。
多くの種類の細菌感染症が、抗ウイルス薬に比べて比較的安価である抗生物質で治療できるが、細菌感染症を治療する際のこれらの抗生物質の有効性は、増加する一方の抗生物質耐性問題のために低下し続ける。実際、かつては簡単に治癒可能であった淋病も、従来の抗生物質の多くに対し耐性を持つに至っている。このような理由だけでも、性感染する細菌感染を治療または予防することができる新規かつ有効な抗菌薬が緊急に必要とされている。
d.抗菌薬としてのセルロースまたはアクリル系ポリマー
ニューヨーク血液センターで実施されている近年の研究では、2つの有望なアニオン性ポリマー、酢酸フタル酸セルロース(CAP)およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)の使用に焦点を当てている。これらのポリマーは両方とも、HIV−1を含む、広範にわたる性感染生物に対する優れた活性を示していた(米国特許第6,165,493号、米国特許第6,462,030号、Neurath,A.R.ら「Anti−HIV−1 activity of cellulose acetate phthalate:Synergy with soluble CD4 and induction of "dead−end" gp41 six− helix bundles」BMC Infectious Diseases 2:6頁(2002年)、Neurath,A.R.、Strick,N.、Li,Y.Y.、およびJiang,S.、「Design of a "microbicide" for prevention of sexually transmitted diseases using "inactive" pharmaceutical excipients」Biologicals 27:11〜21頁(1999年)、Gyotoku,T.、Aurelian,L.、およびNeurath,A.R.「Cellulose acetate phthalate(CAP):an 'inactive' pharmaceutical excipient with antiviral activity in the mouse model of genital herpesvirus infecton」Antiviral Chem.Chemother 10:327〜332頁(1999年)、Neurath,A.R.、Li,Y.Y.、Mandeville,R.、およびRichard,L.、「In vitro activity of a cellulose acetate phthalate topical cream against organisms associated with bacterial vaginosis」J.Antimicrobial Chemother.45:713〜714頁(2000年)、
Neurath,A.R.「Microbicide for prevention of sexually transmitted diseases using pharmaceutical excipients」AIDS Patient Care STDS 14:215〜219頁(2000年)、Manson,K.H.Wyand,M.S.、Miller,C.、およびNeurath,A.R.「The effect of a cellulose acetate phthalate topical cream on vaginal transmission of simian immunodeficiency virus in rhesus monkeys」Antimicrob.Agents Chemother 44:3199〜3202頁(2000年)、Neurath,A.R.、Strick,N.、Li,Y.Y.、およびDebnath,A.K.「Cellulose acetate phthalate,a common pharmaceutical excipient,inactivates HIV−1 and blocks the coreceptor binding site on the virus envelope glycoprotein gp120」BMC Infectious Diseases 1:17頁(2001年))。
CAPおよびHPMCPは、胃液の低pHによる劣化から薬剤を保護し、かつ同時に薬物による刺激作用から胃粘膜を保護するための腸溶コーティング中の医薬品賦形剤として使用するためにそもそも開発された。これらのコーティングの望ましい属性の1つは、胃液中での難溶解性であった。つまり、CAPおよびHPMCPは、pHがほぼ中性またはアルカリ性である腸に到達するまでほとんど溶解しないということである。胃と腸とではpHに大きな違いがある。胃液では、pH値は1.5から3.5の範囲であるが、腸内では、pH値は、3.6から7.9とかなり高い。胃に最も近い十二指腸のpHは、胃から腸への物質の移動のため低いが、しかし、腸により栄養物が摂取される時点では、pHは、中性、またはわずかにアルカリ性の範囲に移動している(「Remington's Pharmaceutical Sciences,」14th ed.,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania、1970年、1689−1691頁、Wagner,J.G.、Ryan,G.W.、Kubiak,E.、およびLong,S.、「Enteric Coatings V.pHDependence and Stability",J.Am.Pharm.Assoc.Sci.,49:133〜139頁(1960年)、Kokubo,H.ら「Development of Cellulose derivatives as novel enteric coating agents soluble at pH3.5 − 4.5 and higher」、Chem.Pharm.Bull 45:1350〜1353頁(1997年))。セルロースおよびアクリルポリマーの両方の市販の腸溶コーティング剤は、5.0から7.0までの範囲のpHで溶解できる(Kokubo,H.ら「Development of Cellulose derivatives as novel enteric coating agents soluble at pH3.5 − 4.5 and higher」Chem.Pharm.Bull 45:1350〜1353頁(1997年)、Maekawa,H.、Takagishi,Y.、Iwamoto,K.、Doi,Y.、およびOgura,T.「Cephalexin preparation with prolonged activity」Jpn J Antibiot.30:631〜638頁(1977年)、Lappas,L.C.およびMcKeeham,W.、「Polymeric pharmaceutical coating materials.II.In vivo evaluation as enteric coatings」J.Pharm.Sci.,56:1257〜261頁(1967年)、Hoshi,N.、Kokubo,H.、Nagai,T.、Obara,S.「Applicationof HPMC and HPMCAS to film coating of pharmaceutical dosage forms in aqueous polymeric coatings for pharmaceutical dosage forms」2nd ed,ed.By McGinty,J.W.,Marcel Decker,Inc.,New York and Basel、1997年、177〜225頁)。しかし、胃腸管内の吸収性が悪く、限定されている薬物では、薬物吸収が最大になるように、溶解pHを低減することによりできる限り早いうちにコーティングが溶解されるようにすることが望ましい。低pH(3.5から5.5)での溶解性のこの問題は、CAPおよびHPMCPの両方に対する問題であることがわかった。CAPおよびHPMCPは、pHが〜6.0以上でない限り水溶液に溶けない(Neurath A.R.ら「Methods and compositions for decreasing the frequency of HIV,Herpesvirus and sexually transmitted bacterial infections」米国特許第6,165,493号(2000年))。
このpH溶解度の差異は、性行為感染症の阻害剤としての使用に有望な薬剤について大きな懸念となっている。健康な出産適齢期の女性の膣分泌物は通常酸性で、pH値は3.4から6.0の範囲内である(S.Voeller、D.J.Anderson、「Heterosexual Transmission of HIV」JAMA 267,1917〜1918頁(2000年))。その後、膣腔のpHは、精液が加わると一時的に変動しうる。結果として、CAPまたはHPMCPのいずれかが溶ける(つまり、pH〜6.0)製剤の局所適用は、「酸性の」膣環境といったん接触すると溶液から沈殿することが予想される。さらに、このクラスの化合物の溶解速度はかなり遅く、pHが一時的に高められる性交後での溶解度を回復する時間を活性剤は有し得ない(Kokubo,H.ら「Development of Cellulose derivatives as novel enteric coating agents soluble at pH3.5 − 4.5 and higher」、Chem.Pharm.Bul.l 45:1350〜1353頁(1997年)。さらに、分子のポリアニオン性の静電気的特性が、膣内の分子のカルボキシル基の解離がないために減少する場合に、分子の保護特性が減少するか、さらには完全に消失することすら予想される。したがって、薬剤コーティングの観点及び推定される局所的殺菌剤の観点の両方から、従来の腸溶コーティングよりも酸性度の高いpHで溶解可能なポリマーが、生物学的または薬理学的な利点について設計され、試験されることは興味深い。
上述のように、CAPおよびHPMCPの元々の有用性は、腸溶コーティングに関するものであった。その優れた皮膜形成特性および高品質の生体接着性能から薬剤への応用で広く使用されている他のクラスの分子は、周期的なカルボン酸基も含むアクリル共重合体である。Gantrez(Gantrez(登録商標)International Specialty ProductsまたはISP)は、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸との重合から作られるそのような共重合体の1つである(ポリメチルビニルエーテル/無水マレイン酸(MVE/MA))。MVE/MAおよび類似の薬剤は、増粘剤、錯化剤、義歯接着剤ベース、口腔錠/経粘膜錠剤、経皮貼布(Degim,I.T.、Acarturk,F、Erdogan,D.、およびDemirez−Lortlar,N.「Transdermal administration of bromocriptine」Biol.Pharm.Bull.26:501〜505頁(2003年))、薬物の粘膜デリバリー用の局所キャリアまたはマイクロスフィア(Kockisch,S.、Rees,G.D.、Young,S.A.、Tsibouklis,J.、およびSmart,J.D.「Polymeric microspheres for drug delivery to the oral cavity:an in vitro evaluation of mucoadhsive potential」J.Pharm.Sci.92:1614〜1623頁(2003年)、Foss,A.C.、Goto,T.、Morishita,M.、およびPeppas,N.A.、「Development of acrylic based copolymers for oral insulin delivery」Eur.J,Pharm.Biopharm.57:163〜169頁(2004年))、腸溶性フィルムコーティング剤、創傷被覆材適用(Tanodekaew,S.、Prasitsilp,M.、Swasdison,S.、Thavornyutikarn,B.、Pothsree,T.、およびPateepasen,R.「Preparation of acrylic grafted chitin for wound dressing application」Biomaterials:1453〜1460頁(2004年))、および親水コロイドとして使用される。Gantrezの一形態は、練り歯磨き中のトリクロサンと混合され、12時間以上の長時間にわたり口臭をコントロールすると主張されている(Sharma,N.C.、Galustians,H.J.、Qaquish,J.、Galustians,A.、Rustogi,K.N.、Petrone,M.E.、Chanknis,P.Garcia,L.、Volpe,A.R.、およびProskin H.M.、「The clinical effectiveness of dentifrice containing triclosan and a copolymer for controlling breath odor measured organoleptically twelve hours after tooth brushing」J Clin.Dent.10:1310134頁(1999年)、Zambon,J.J.、Reynolds,H.S.、Dunford,R.G.、およびBonta,C.Y.、「Effect of triclosan/copolymer/fluoride dentifrice on the oral microflora」Am.J.Dent.3S27−34頁(1990年))。ある種のアクリル系共重合体は、さらに、ガン診断での使用に関して研究中である(Manivasager,V.、Heng,P.W.、Hao,J.、Zheng,W.、Soo,K.C.、およびOlivo,M.「A study of 5−aminolevulinic acid and its methyl ester used in in vitro and in in vivo system so human bladder cancer」Int.J.Oncol.22:313−318,(2003))。メチルビニルエーテルとのマレイン酸共重合体も、アミド結合の形成を介してペプチドおよび他の高分子を共有結合で固定化するためのモデルシステムで使用されている(Ladaviere,C.、Lorenzo,C.、Elaissari,A.、Mandrand,B.、およびDelair,T.「Electrostatically driven immobilization of peptides onto(Maleic anhydride−alt−methyl vinyl ether)copolymers in aqueous media」Biocoiij.Chem.11:146〜152頁(2000年))。ジビニルエーテルと無水マレイン酸との共重合体は、人工誘発転移の発現を遅らせ、マクロファージを活性化して腫瘍細胞を非特異的に攻撃するために使用されてきた(Pavlidis,N.A.、Schultz,R.M.、Chirigos,M.A.、およびLuetzeler,J.「Effect of maleic anhydride−divinyl ether copolymers on experimental M109 metastases and macrophage tumoricidal function」Cancer Treat Rep.62:1817〜1822頁(1978年))。これらの研究において、分子量の低いポリマーが最も効果的であることを研究者たちは発見した。これは、抗ウイルス薬アダマンタン（adamantine）の誘導体に連結されたジビニルエーテルと無水マレイン酸との共重合体を用いて得られた結果と類似している(Kozeletskaia,K.N.、Stotskaia,L.L.、Serbin,A.V.、Munshi,K.、Sominina,A.A.、およびKiselev,O.I.「Structure and antiviral activity of adamantine−containing polymer preparation」VoprVlrousol.48:19〜26頁(2003年))。実験では、アダマンタン含有共重合体は、インフルエンザ、単純ヘルペス1型、およびパラインフルエンザを含む様々なウイルスをin vitroで抑制することが示された。しかし、抗ウイルス効果の有効性は、ポリマーの分子量に依存しており(低分子量ほどよい)、アダマンタンと共重合体との連結の構造にも依存している。しかし、細菌、ウイルス、または真菌感染の治療にGANTREZを使用する人は誰もいなかった。
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本発明は、上述の問題の多くを克服する。以下に示されるように、本出願人らは、約3から約14までのpHの水溶液に溶解できるいくつかのアニオン性セルロースおよびアクリル系ポリマー、ならびにSTDを含む様々な感染症を治療するためのそのようなアニオン性セルロースおよびアクリル系ポリマーの使用を提供する。
本発明のこれらのアニオン性セルロースおよびアクリル系ポリマーは、有効であり、安全であり、かつ安価である。
［発明の要旨］
本発明は、宿主におけるウイルス、細菌、または真菌感染症の治療または予防のための方法を対象とし、この方法は、治療上有効な量のアニオン性セルロースもしくはアクリル系ポリマー、前記アニオン性セルロースもしくはアクリル系ポリマーのプロドラッグ、または前記アニオン性セルロースもしくはアクリル系ポリマー、もしくはいずれかのプロドラッグの薬剤として許容される塩を宿主に投与することを含む。
本発明は、さらに、約3から約5の範囲のpHの水溶液中に分子分散され、ほとんどイオン解離されている、アニオン性セルロースまたはアクリル系ポリマーも対象とする。
本発明は、さらに、下記式：
Figure 2007536237
 ［式中、R1、R2、R3、およびR4は、同じであるか、または異なり、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、脂肪族基、脂環式基、アリール基、またはヘテロリング（heteroring）基であり；
式中、前記脂肪族基、脂環式基、アリール基、およびヘテロリング基のそれぞれは、カルボン酸、硫酸、スルホン酸、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、および酸性無水物からなる群から選ばれた1つまたは複数の置換基により置換され；
ただし、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ヒドロキシルアルキルではない］
の繰り返し単位からなる治療上有効な量のポリマーまたはその薬剤として許容される塩を宿主に投与することを含む、ウイルス、細菌、または真菌感染症の治療のための前記ポリマーの使用も対象とする。
本発明は、さらに、前記脂肪族基、脂環式基、アリール基、またはヘテロリング基が、1つまたは複数のヒドロキシル基でさらに置換されている、上述のポリマーを提供する。
本発明は、前記酸性無水物が、酢酸、スルホ安息香酸、フタル酸、トリメリット酸、および他のカルボン酸からなる群から選ばれた酸に由来し、前記酸性無水物は、同一または異なるカルボン酸のうちの2つに由来しうる、上述のポリマーも提供する。
本発明は、さらに、式中、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つが、トリメリット酸、トリメシン酸、ヘミメリト酸、マレイン酸、コハク酸、ジエチルマロン酸、trans−アコニット酸、1,8−ナフタル酸無水物、1,4,5,8−ナフタレンテトラカルボン酸二無水物、2−スルホ安息香酸環状無水物、4−スルホ−1,8−ナフタル酸無水物、酒石酸、D−リンゴ酸、L−リンゴ酸、およびビニル酢酸からなる群から選ばれる上述のポリマーも提供する。
本発明の好ましい一実施形態では、上述のポリマーは、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース(HPMC)系ポリマー、酢酸セルロース(CA)系ポリマー、トリメリット酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース(HPMCT)系ポリマー、酢酸マレイン酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース(HPMC−AM)系ポリマー、酢酸スルホ安息香酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース系ポリマー、酢酸トリメリット酸セルロース系ポリマー、および酢酸スルホ安息香酸セルロース系ポリマーを含む。
本発明は、さらに、下記式：
Figure 2007536237
 ［式中、R5は、脂肪族基、脂環式基、アリール基、またはヘテロリング基であり；
式中、前記脂肪族基、脂環式基、アリール基、またはヘテロリング基のそれぞれは、カルボン酸、硫酸、スルホン酸、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、および酸性無水物からなる群から選ばれた1つまたは複数の置換基により置換され；
R6は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ヒドロキシアルキル基である］
の繰り返し単位からなる治療上有効な量のアクリル系ポリマーまたはその薬剤として許容される塩を宿主に投与することを含む、ウイルス、細菌、または真菌感染症の治療ための前記アクリル系ポリマーの使用も対象とする。
本発明は、さらに、前記脂肪族基、脂環式基、アリール基、またはヘテロアリール基が、1つまたは複数のヒドロキシル基でさらに置換されている、上述のアクリル系ポリマーも提供する。
本発明は、さらに、式中、R5が、トリメリット酸、トリメシン酸、ヘミメリト酸、マレイン酸、コハク酸、ジエチルマロン酸、trans−アコニット酸、1,8−ナフタル酸無水物、1,4,5,8−ナフタレンテトラカルボン酸二無水物、2−スルホ安息香酸環状無水物、4−スルホ−1,8−ナフタル酸無水物、酒石酸、D−リンゴ酸、L−リンゴ酸、およびビニル酢酸からなる群から選ばれる、上述のポリマーも提供する。
本発明は、さらに、式中、R6がメチルである、上述のアクリル系ポリマーも提供する。
本発明の好ましい一実施形態では、上述のアクリル系ポリマーは、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸(MVE/MA)系ポリマーまたは交互共重合体、およびポリスチレン無水マレイン酸（polystyrene maleic anhydride）系ポリマーまたは交互共重合体を含む。
本発明は、さらに、宿主におけるウイルス、細菌、または真菌感染症の治療または予防のための方法も提供し、この方法は、治療上有効な量のアニオン性セルロース系ポリマーもしくはアクリル系ポリマー、セルロース系ポリマーもしくはアクリル系ポリマーのプロドラッグ、または前記アニオン性セルロース系ポリマー、アクリル系ポリマー、もしくはいずれかのプロドラッグの薬剤として許容される塩を宿主に投与することを含む。
より具体的には、本発明は、セルロース系ポリマーもしくは薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグ、またはアクリル系ポリマーもしくは薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグを利用する、本明細書で説明されているような方法を提供し、ここで、ウイルス感染症は、HIV−1、HIV−2、HPV、HSV1、HSV2、HSV7、HSV8、HCMV、VZV、EBV、およびHHV6を含むウイルスによりもたらされる。
より具体的には、本発明は、セルロース系ポリマーもしくは薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグ、またはアクリル系ポリマーもしくは薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグを利用する、本明細書で説明されているような方法を提供し、ここで、細菌感染症は、膣トリコモナス（Trichomonas vaginalis）、淋菌（Neisseris gonorrhea）、軟性下疳菌（Haemopholus ducreyl）、クラミジアトラコマチス（Chlamydia trachomatis）、ガードネラバジナリス（Gardnerella vaginalis）、マイコプラズマホミニス（Mycoplasma hominis）、マイコプラズマカプリコーラム（Mycoplasma capricolum）、モービランカスカーティシー（Mobiluncus curtisii）、プレボテラコルポリス（Prevotella corporis）、肉芽腫カリマトバクテリウム（Calymmatobacterium granulomatis）、およびトレポネーマーパリダム（Treponema pallidum）を含む細菌によりもたらされる。
より具体的には、本発明は、セルロース系ポリマーもしくは薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグ、またはアクリル系ポリマーもしくは薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグを利用する、本明細書で説明されているような方法を提供し、ここで、真菌感染症は、カンジダアルビカンス（Candida albicans）を含む真菌によりもたらされる。
本発明は、さらに、治療上有効な量のアニオン性セルロース系ポリマーもしくは薬剤として許容されるその塩もしくはそのプロドラッグ、またはアニオン性アクリル系ポリマーもしくは薬剤として許容されるその塩もしくはそのプロドラッグ、または薬剤として許容されるキャリア、ビヒクル、または希釈剤と関連するそれらの組合せを含む、薬剤組成物も対象とする。
本発明は、さらに、本明細書で説明されているような式IまたはIIの繰り返し単位を持つポリマー、または式IもしくはIIのポリマーの薬剤として許容される塩、または式IもしくはIIのポリマーのプロドラッグも対象とする。
本発明は、さらに、本明細書で説明されているような治療上有効な量のアニオン性セルロース系ポリマーもしくはアニオン性アクリル系ポリマー、前記アニオン性セルロース系ポリマーもしくはアニオン性アクリル系ポリマーのプロドラッグ、またはその組合せ、または前記アニオン性セルロース系ポリマーもしくはアクリル系ポリマーの薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ；および薬剤として許容されるキャリア、ビヒクル、または希釈剤を含む薬剤組成物も提供する。薬剤組成物は、液体または固体投薬形態でデリバリーされ得る。それとは別に、薬剤組成物は、コンドーム、ダイアフラム、または子宮頸管キャップなどのバリアデバイス内に組み込まれ得る。本明細書で説明されている薬剤組成物は、宿主におけるウイルス、細菌、または真菌感染症の治療に有用である。
本発明は、さらに、宿主におけるウイルス、細菌、または真菌感染症の治療または予防のための方法も提供し、この方法は、1つまたは複数の抗感染症薬と組み合わせて、治療上有効な量のアニオン性セルロース系ポリマーもしくはそのプロドラッグ、または前記アニオン性セルロース系ポリマーもしくはプロドラッグの薬剤として許容される塩を宿主に投与することを含む。より具体的には、1つまたは複数の抗感染症薬は、抗ウイルス薬、抗菌剤、抗真菌剤、またはその組合せとすることができる。より具体的には、アニオン性セルロース系ポリマーおよび1つまたは複数の抗感染症薬は、同時に、または逐次投与され得る。
好ましい実施形態では、該方法における前記1つまたは複数の抗感染症薬は、抗ウイルスプロテアーゼ酵素阻害剤(PI)、ウイルスDNAまたはRNAまたは逆転写酵素(RT)ポリメラーゼ阻害剤、ウイルス/細胞融合阻害剤、ウイルスインテグラーゼ酵素阻害剤、ウイルス/細胞結合阻害剤、および/またはウイルスもしくは細胞ヘリカーゼ酵素阻害剤、細菌細胞壁生合成阻害剤、ウイルスまたは細菌付着阻害剤、HIV−1 RT阻害剤(テノフォビル、エピビル、ジドブジン、またはスタブジンなど)、HIV−1プロテアーゼ阻害剤(サクイナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インディナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ティプラナビル、フォサンプレナビルなど)、HIV−1融合阻害剤(フゼオン(T20)、またはPRO−542、SCH−Cなど)、ポリビグアニド(PBGs)、ヘルペスウイルスDNAポリメラーゼ阻害剤(アシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビルなど)、ヘルペスウイルスプロテアーゼ阻害剤、ヘルペスウイルス融合阻害剤、ヘルペスウイルス結合阻害剤、およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤を含む。
本発明は、さらに、宿主におけるウイルス、細菌、または真菌感染症の治療または予防のための方法も提供し、この方法は、1つまたは複数の抗感染症薬と組み合わせて、治療上有効な量のアニオン性アクリル系ポリマーもしくはそのプロドラッグ、または前記アニオン性アクリル系ポリマーもしくはプロドラッグの薬剤として許容される塩を宿主に投与することを含む。より具体的には、1つまたは複数の抗感染症薬は、抗ウイルス薬、抗菌剤、抗真菌剤、またはその組合せとすることができる。より具体的には、アニオン性アクリル系ポリマーおよび1つまたは複数の抗感染症薬は、同時に、または逐次投与され得る。
好ましい実施形態では、該方法の前記1つまたは複数の抗感染症薬は、抗ウイルスプロテアーゼ酵素阻害剤(PI)、ウイルスDNAまたはRNAまたは逆転写酵素(RT)ポリメラーゼ阻害剤、ウイルス/細胞融合阻害剤、ウイルスインテグラーゼ酵素阻害剤、ウイルス/細胞結合阻害剤、および/またはウイルスもしくは細胞ヘリカーゼ酵素阻害剤、細菌細胞壁生合成阻害剤、ウイルスまたは細菌付着阻害剤、HIV−1 RT阻害剤(テノフォビル、エピビル、ジドブジン、またはスタブジンなど)、HIV−1プロテアーゼ阻害剤(サクイナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インディナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ティプラナビル、フォサンプレナビルなど)、HIV−1融合阻害剤(フゼオン(T20)、またはPRO−542、SCH−Cなど)、ポリビグアニド(PBGs)、ヘルペスウイルスDNAポリメラーゼ阻害剤(アシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビルなど)、ヘルペスウイルスプロテアーゼ阻害剤、ヘルペスウイルス融合阻害剤、ヘルペスウイルス結合阻害剤、およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤を含む。
本発明は、さらに、治療上有効な量のアニオン性セルロース系ポリマー、前記アニオン性セルロース系ポリマーのプロドラッグ、または前記アニオン性セルロース系ポリマーもしくはプロドラッグの薬剤として許容される塩；1つまたは複数の抗感染症薬；および薬剤として許容されるキャリア、ビヒクル、または希釈剤を含む治療上有効な量の組成物を含む薬剤併用組成物も提供する。
好ましい実施形態では、該薬剤併用組成物における前記1つまたは複数の抗感染症薬は、抗ウイルスプロテアーゼ酵素阻害剤(PI)、ウイルスDNAまたはRNAまたは逆転写酵素(RT)ポリメラーゼ阻害剤、ウイルス/細胞融合阻害剤、ウイルスインテグラーゼ酵素阻害剤、ウイルス/細胞結合阻害剤、および/またはウイルスもしくは細胞ヘリカーゼ酵素阻害剤、細菌細胞壁生合成阻害剤、ウイルスまたは細菌付着阻害剤、HIV−1 RT阻害剤(テノフォビル、エピビル、ジドブジン、またはスタブジンなど)、HIV−1プロテアーゼ阻害剤(サクイナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インディナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ティプラナビル、フォサンプレナビルなど)、HIV−1融合阻害剤(フゼオン(T20)、またはPRO−542、SCH−Cなど)、ポリビグアニド(PBGs)、ヘルペスウイルスDNAポリメラーゼ阻害剤(アシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビルなど)、ヘルペスウイルスプロテアーゼ阻害剤、ヘルペスウイルス融合阻害剤、ヘルペスウイルス結合阻害剤、およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤を含む。
本発明は、さらに、治療上有効な量のアニオン性アクリル系ポリマー、前記アニオン性アクリル系ポリマーのプロドラッグ、または前記アニオン性セルロース系ポリマーもしくはプロドラッグの薬剤として許容される塩；1つまたは複数の抗感染症薬；および薬剤として許容されるキャリア、ビヒクル、または希釈剤を含む治療上有効な量の組成物を含む薬剤併用組成物も提供する。
好ましい実施形態では、該薬剤併用組成物における前記1つまたは複数の抗感染症薬は、抗ウイルスプロテアーゼ酵素阻害剤(PI)、ウイルスDNAまたはRNAまたは逆転写酵素(RT)ポリメラーゼ阻害剤、ウイルス/細胞融合阻害剤、ウイルスインテグラーゼ酵素阻害剤、ウイルス/細胞結合阻害剤、および/またはウイルスもしくは細胞ヘリカーゼ酵素阻害剤、細菌細胞壁生合成阻害剤、ウイルスまたは細菌付着阻害剤、HIV−1 RT阻害剤(テノフォビル、エピビル、ジドブジン、またはスタブジンなど)、HIV−1プロテアーゼ阻害剤(サクイナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インディナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ティプラナビル、フォサンプレナビルなど)、HIV−1融合阻害剤(フゼオン(T20)、またはPRO−542、SCH−Cなど)、ポリビグアニド(PBGs)、ヘルペスウイルスDNAポリメラーゼ阻害剤(アシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビルなど)、ヘルペスウイルスプロテアーゼ阻害剤、ヘルペスウイルス融合阻害剤、ヘルペスウイルス結合阻害剤、およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤を含む。
本発明は、さらに、
(a)アニオン性セルロース系ポリマー、前記アニオン性セルロース系ポリマーのプロドラッグ、または前記アニオン性セルロース系ポリマーもしくはプロドラッグの薬剤として許容される塩と、
(b)1つまたは複数の抗感染症薬と、
(c)薬剤として許容されるキャリア、ビヒクル、または希釈剤と、
(d)(a)および(b)の前記ポリマーおよび抗感染症薬をそれぞれ入れるための容器、
とを含むキットも提供し、ここで、前記ポリマーおよび抗感染症薬は、治療効果をもたらす有効な量で存在する。好ましくは、ポリマーおよび抗感染症薬は両方とも、単位投薬形態で存在する。
より具体的には、このようなキット内の1つまたは複数の抗感染症薬は、抗ウイルス薬、抗菌剤、抗真菌剤、またはその組合せとすることができる。
本発明は、さらに、
(a)アクリル系ポリマー、前記アクリル系ポリマーのプロドラッグ、または前記アニオン性セルロース系ポリマーもしくはプロドラッグの薬剤として許容される塩と、
(b)1つまたは複数の抗感染症薬と、
(c)薬剤として許容されるキャリア、ビヒクル、または希釈剤と、
(d)(a)および(b)の前記ポリマーおよび抗感染症薬をそれぞれ入れるための容器、
とを含むキットも提供し、ここで、前記ポリマーおよび抗不活性薬は、治療効果をもたらす有効な量で存在する。好ましくは、ポリマーおよび抗感染症薬は、単位投薬形態で存在する。
より具体的には、このようなキット内の1つまたは複数の抗感染症薬は、抗ウイルス薬、抗菌剤、抗真菌剤、またはその組合せとすることができる。本発明の一実施形態では、本発明の範囲内の様々なキットは、式Iのポリマーおよび式IIのポリマー、または式Iの2つもしくはそれ以上のポリマー、もしくは式IIの2つもしくはそれ以上のポリマーを含むことができる。
本発明は、さらに、下記式：
Figure 2007536237
 ［式中、R1、R2、R3、およびR4は、同じであるか、または異なり、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、脂肪族基、脂環式基、アリール基、またはヘテロリング基であり；
式中、前記脂肪族基、脂環式基、アリール基、およびヘテロリング基のそれぞれは、カルボン酸、硫酸、スルホン酸、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、および酸性無水物からなる群から選ばれた1つまたは複数の置換基により置換され；
ただし、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ヒドロキシルアルキルではない］
の繰り返し単位を有するポリマーまたは薬剤として許容されるその塩を含む、治療用組成物または化粧品組成物のビヒクルまたはアジュバントも提供する。
本発明は、さらに、下記式：
Figure 2007536237
 ［式中、R1、R2、R3、およびR4は、同じであるか、または異なり、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、脂肪族基、脂環式基、アリール基、またはヘテロリング基であり；
式中、前記脂肪族基、脂環式基、アリール基、およびヘテロリング基のそれぞれは、カルボン酸、硫酸、スルホン酸、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、および酸性無水物からなる群から選ばれた少なくとも1つの置換基により置換され；
ただし、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ヒドロキシルアルキルではない］
の繰り返し単位を有するポリマーまたは薬剤として許容されるその塩を含む、治療用組成物または化粧品組成物の局所投与用の増粘剤も提供する。
本発明は、さらに、下記式：
Figure 2007536237
 ［式中、R5は、脂肪族基、脂環式基、アリール基、またはヘテロリング基であり；
式中、前記脂肪族基、脂環式基、アリール基、およびヘテロリング基のそれぞれは、カルボン酸、硫酸、スルホン酸、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、および酸性無水物からなる群から選ばれた1つまたは複数の置換基により置換され；
R6は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ヒドロキシアルキルである］
の繰り返し単位を有するポリマーまたは薬剤として許容されるその塩を含む、治療用組成物または化粧品組成物のビヒクルまたはアジュバントも提供する。
本発明は、さらに、下記式：
Figure 2007536237
 ［式中、R5は、脂肪族基、脂環式基、アリール基、またはヘテロリング基であり；
式中、前記脂肪族基、脂環式基、アリール基、およびヘテロリング基のそれぞれは、カルボン酸、硫酸、スルホン酸、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、および酸性無水物からなる群から選ばれた1つまたは複数の置換基により置換され；
R6は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ヒドロキシアルキルである］
の繰り返し単位を有するポリマーまたは薬剤として許容されるその塩を含む、治療用組成物または化粧品組成物の局所投与用の増粘剤も提供する。
［本発明の詳細な説明］
本明細書で使用されているような「アクリル」という用語は、本明細書で定義されているように、ニトリルおよびアミド基を含むアクリルエステルおよび化合物を含む、アクリルおよびメタクリル酸の誘導体を表す。アクリルに基づくポリマーは、当分野で周知であり、「アクリル系ポリマー」という用語は、当業者にはよく理解されている。
本明細書で使用されているような「セルロース」という用語は、本明細書で説明されているような長鎖多糖類炭水化物およびその誘導体を表す。セルロースに基づくポリマーは、当分野で周知であり、「セルロース系ポリマー」という用語は、当業者にはよく理解されている。
「プロドラッグ」という表現は、投与に続いて、ある種の化学的または生理学的プロセスを介してin vivoで薬物を放出する、薬物前駆体である化合物を指す(例えば、生理学的pHに提供されるか、または酵素作用が介されると、プロドラッグは所望の薬物形態に変換される)。
「薬剤として許容される」という用語またはその同義語は、キャリア、ビヒクル、希釈剤、賦形剤、および/または塩が製剤の他の成分と適合しなければならず、またそのレシピエントに悪影響があってはならないことを意味する。
本明細書で使用されているように、「脂肪族」という用語は、開鎖で連結されている1から最大10個までの炭素原子を有する炭化水素を指すものとする。「炭化水素」という用語により、主鎖が炭素および水素原子のみを含む有機化合物を意味する；しかし、本明細書で定義されているように、これは、他の原子を含む基により任意選択で置換されていてもよい。本明細書で使用されているような「脂肪族」という用語は、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、およびC4〜C10アルケニル−アルキニルを含む。脂肪族基は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、またはC4〜C8アルケニル−アルキニルを含むことが好ましい。脂肪族基はC2〜C6アルキルまたはC2〜C6アルケニルであることがより好ましい。本明細書で定義されているように、脂肪族基は、式Iおよび式IIにおいて、酸素原子に直接結合されていることに留意されたい。しかし、以下で説明するように、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルケニル−アルキニル基は、本明細書で定義されているように、さらに置換される。
本明細書で使用されているように、「脂環式」という用語は、炭素環原子（carbon ring atom）の1つまたは複数の環を含むが、芳香族ではない環式炭化水素を指すものとする。本明細書で使用されているような脂環式という用語は、完全飽和環だけなく部分飽和環を含む。脂環式基は、炭素環原子のみを含み、3から14個の炭素環原子を含む。脂環式基は、1つの環であってもよいし、または複数の環を含んでいてもよい。例えば、二環または三環であってもよい。脂環式基は、単環または二環であることが好ましいが、最も好ましいのは単環である。脂環式環は、1つまたは2つの炭素−炭素二重または三重結合を含むことができる。任意の不飽和炭素原子を環内に含む場合には、脂環式基は1つまたは2つの二重結合を含むことが好ましい。しかし、定義されているように、脂環式基は、芳香族ではない。脂環式基は、好ましくは3から10個の炭素環原子、より好ましくは5、6、7、または8個の環炭素原子、より好ましくは5、6、7、または8個の環炭素原子を含む単環である。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデカニル、アダマンチル、ノルボニル、シクロヘプテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、1,3−シクロペンタジエニル、1,3−シクロヘキサジエニル、1,4−シクロヘキサジエニル、1,3,5−シクロヘプタトリエニル、1,4−シクロヘプタジエニル、1,3−シクロヘプタジエニルなどがある。脂環式基は、より好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1,3−シクロヘキサジエニル、または3−シクロペンタジエニルである。
本明細書で使用されているような「アリール」という用語は、多環芳香環を含む、任意選択で置換されている6から14員の芳香環を指す。芳香環は、炭素環原子のみを含む。芳香環は、単環または縮合二環であることが好ましい。アリールの例は、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチルなどを含む。
本明細書で使用されているような「ヘテロリング」という用語は、環無水物またはラクタムの一部としての酸素原子、およびS(O)m（mは1または2である）の一部としての硫黄からなる群から選択される、1から3個の環原子を含む任意選択で置換されている5−、6−、または7−員複素環を指す。ヘテロリングは、1つまたは複数のベンゼン環またはヘテロアリール環にさらに縮合するか、より好ましくは1つまたは複数の芳香環にさらに縮合することができる。「複素環」により、少なくとも1個の環原子が炭素原子ではない原子の閉環を意味するものとする。
本明細書で使用されているような「C1〜C10アルキル」という用語は、1から10個の炭素原子を含むアルキル基を指す。アルキル基は、直鎖状または分枝状であってよい。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、2−メチルペンチル、オクチル、ノニル、デカニルなどがある。
本明細書で使用されているような「C1〜C6アルキル」という用語は、1から6個の炭素原子を含むアルキル基を指す。1から6個の炭素原子を含むアルキルの包括的な例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルであり、さらにすべての異性体およびその直鎖と分枝鎖である。
本明細書で使用されているような「C1〜C6ヒドロキシアルキル」という用語は、1つまたは複数のヒドロキシル基によりさらに置換されている、1から6個の炭素原子のアルキルを指す。
「C2〜C10アルケニル」という用語は、2から10個の炭素原子を含み、1つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含むアルケニル基を指す。アルケニル基は、直鎖状または分枝状であってよい。1つの炭素−炭素二重結合を含まなければならないが、これは、2つ、3つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含んでいてもよい。これは、2、3、または4つの炭素−炭素二重結合を含むことが好ましい。さらに、炭素−炭素二重結合は、アルケニル基が複数の炭素−炭素二重結合を含む場合に、非共役であっても、共役（conjugated）していてもよい。好ましくは、アルケニル基は、1つまたは2つの炭素−炭素二重結合、最も好ましくはただ1つの炭素−炭素二重結合を含む。例としては、エテニル、プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、アリル、1,3−ブタジエニル、2−メチル−1−プロペニル、1,3−ペンタジエニル、1,4−ペンタジエニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、1,3−ヘキサジエニル、1,3,5−ヘキサトリエニル、1−ヘプテニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、1−オクテニル、2−オクテニル、3−オクテニル、4−オクテニル、1−ノネニル、1−デセニルなどがある。C2〜C10アルケニルは、C2〜C6アルケニル基であることが好ましい。さらに、アルケニル基は、C2〜C4アルケニル基であることが最も好ましく、より好ましくはビニルである。さらに、アルケニル基は、炭素鎖の一端(1位)に炭素−炭素二重結合を含むことが好ましい。
「C2〜C10アルキニル」という用語は、2から10個の炭素原子、および1つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含むアルキニル基を指す。アルキニル基は、直鎖状または分枝状であってよい。1つの炭素−炭素三重結合を含まなければならないが、これは、2つ、3つ、またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含んでいてもよい。これは、2、3、または4つの炭素−炭素三重結合を含むことが好ましく、より好ましくは1つまたは2つの炭素−炭素三重結合を含む。例としては、エチニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1−ブチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、1,3−ヘキサジイニル（hexadiynyl）、1,3,5−ヘキサトリイニル、1,3−ジブタジイニル、1,3−ジペンタジイニルなどがある。C2〜C10アルケニルは、2から6個の炭素原子を含むことが好ましく、より好ましくは2から4個の炭素原子を含む。最も好ましくは、アルケニル基はエチニルである。さらに、アルケニル基は、炭素鎖1'位の末端に炭素−炭素二重結合を含むことが好ましい。
「C4〜C10アルケニル−アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合および少なくとも1つ炭素−炭素三重結合を含む2から10個の炭素原子からなる部分を指す。好ましいアルケニル−アルキニル部分は、最大2つの炭素−炭素二重結合および最大2つの炭素−炭素三重結合を含む。これは、より好ましくは1つまたは2つの炭素−炭素二重結合および1つの炭素−炭素三重結合、最も好ましくは1つの炭素−炭素二重結合および1つの炭素−炭素三重結合を含む。
「ヘテロアリール」という用語は、5から14個の環原子、およびN、O、およびSからなる群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含むヘテロ芳香族基を指す。ヘテロアリール基が2個またはそれ以上の環ヘテロ原子を含む場合には、環ヘテロ原子は、同じでも異なっていてもよい。ヘテロアリール基は、最大2個の環ヘテロ原子を含むことが好ましい。ヘテロアリール基は、単環であってよく、または1つまたは複数の縮合環からなることもできる。ヘテロアリール基は、単環、二環、または三環であることが好ましいが、最も好ましいのは単環または二環である。ヘテロアリール基は、1つまたは複数のベンゼン環に縮合してよい酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される環ヘテロ原子を含む5または6員芳香族複素環、つまりベンジル縮合ヘテロアリールであることが最も好ましい。例としては、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフラン、ピラゾール、インダゾール、イミダゾール、ピロール、キノリンなどがある。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニル−アルキニル、脂環式、またはヘテロリング基は、1つまたは複数の電子供与基または電子吸引基で、任意選択でさらに置換されていてもよく、これらの用語は両方とも、その部分が、水素と比較して電子を供与または吸引する能力を表している。その部分が供与する電子が、水素原子が供与する電子よりも多い場合、これは電子供与基である。その部分が吸引する電子が、水素原子が吸引する電子よりも多い場合、これは電子吸引基である。電子供与および吸引基の例は、C1〜C10アルキル、アリール、カルボキシ、C2〜C10アルケニル、複素環、C2〜C10アルキニル、C4〜C10アルケニル−アルキニル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10カルバルコキシ、アリールオキシ、C3〜C10シクロアルコキシ、ホルミル、C2〜C10アルキルカルボニル、メルカプト、C1〜C10アルキルチオ、アリール(C1〜C10)アルキル、アリール(C1〜C10)アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1〜C10アルキルアミノ、C2〜C20ジアルキルアミノなどを含む。
本明細書で使用されているように、「C2〜C10アルキルカルボニル」という用語は、CH2基の水素が1つまたは複数のカルボニル基で置き換えられた、2から10個の炭素原子を含むアルキル基を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどがある。
「複素環」という用語は、環原子の少なくとも1つが、S、O、およびNからなる群から選択されるヘテロ原子である、3から10個の環原子を含む環状部分を指す。複素環部分は、1つの環または複数の環を含んでいてもよい。複数の環を含む場合には、その環は縮合され、例えば、二環、三環などとなる。さらに、複素環は、複数の環ヘテロ原子、例えば、2、3、または4個のヘテロ原子を含むことができる。複数の環ヘテロ原子を含む場合には、それらの環ヘテロ原子は、同じであっても、異なっていてもよい。本明細書で使用されているような複素環は、ベンジル縮合複素環、つまり、複素環に縮合された芳香環、およびヘテロアリールを含む。例としては、フリル、キノリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チエニル、ピリジルなどがある。
「カルボン酸」という用語は、1つまたは複数の−COOH基で置換された脂肪族基、芳香族基、脂環式基、またはヘテロリング基を指す。カルボン酸は、1つ、2つ、または3つの−COOH基を含むことが好ましい。様々な脂肪族基、芳香族基、脂環式基、またはヘテロリング基は、上述のように、さらに置換されていてもよい。カルボン酸基は、1つまたは複数のヒドロキシル基でさらに置換されることが好ましい。好ましいカルボン酸は、それぞれ1つ、2つ、または3つの−COOH基により置換された、アルキル− アルケニル− アルキニル−、およびフェニル−カルボン酸である。
「硫酸」という用語は、1つまたは複数の−OSO3H基で置換された脂肪族基、芳香族基、脂環式基、またはヘテロリング基を指す。硫酸は、1つ、2つ、または3つの−OSO3H基を含むことが好ましい。様々な脂肪族基、芳香族基、脂環式基、またはヘテロリング基は、上述のように、さらに置換されていてもよい。硫酸酸基は、1つまたは複数のヒドロキシル基でさらに置換されることが好ましい。好ましい硫酸は、それぞれ1つ、2つ、または3つの−OSO3H基により置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびフェニルである。
「スルホン酸」という用語は、1つまたは複数の−SO3H基で置換された脂肪族基、芳香族基、脂環式基、またはヘテロリング基を指す。スルホン酸は、1つ、2つ、または3つの−SO3H基を含むことが好ましい。様々な脂肪族基、芳香族基、脂環式基、またはヘテロリング基は、上述のように、さらに置換されていてもよい。スルホン酸基は、1つまたは複数のヒドロキシル基でさらに置換されることが好ましい。好ましいスルホン酸は、それぞれ1つ、2つ、または3つの−SO3H基により置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびフェニルである。
「カルボキシレート」という用語は、−COO−基を指し、他方、「スルホネート」という用語は、−SO3−基を指し、「サルフェート」という用語は、−OSO3 −基を指す。
本明細書で使用されているような「酸無水物」という用語は、1から10個の炭素原子を含む、本明細書で定義されているような、2つまたはそれ以上のカルボン酸の脱水により形成される無水物、または水和反応後に酸を形成する無水物を指し、二分子の場合には、前記無水物は、同じ酸の2つの分子で構成されるか、または混合無水物とすることができる。酸無水物を形成するために使用されるカルボン酸は、同じでも異なっていてもよい。使用される酸およびそうして形成される無水物は、脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリール、複素環（heterocyclic）、またはヘテロリング(heteroring)である。本明細書で使用されているように、無水物は、非置換であるか、または、上で定義されているように、任意選択で置換されていてもよい。
本明細書で使用されているような「抗感染症薬」という用語は、感染病原体を殺すか、またはそれらが蔓延し、感染を引き起こすことを予防することができる薬剤を指す。感染病原体は、ウイルス、細菌、または真菌を含む。
本明細書で使用されているように、「宿主」という用語は、任意の哺乳動物を示す。「哺乳動物」とは、例えば、ヒトおよびサルなどの霊長類を含む、すべての哺乳動物を指すことを意味する。本明細書に含まれる他の哺乳動物の例としては、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、およびウマがある。好ましくは、哺乳動物は、ヒトの女性または男性である。
本明細書で使用されているような「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、予防治療(例えば、予防薬、または疾病の拡散の予防方法)および緩和治療を含む。
「治療上有効な量」という用語は、特定の疾病もしくは病状を寛解するか、弱めるか、もしくはなくす、または特定の疾病もしくは病状の発現を予防するか、もしくは遅らせる本発明のポリマーまたは共重合体の量を意味する。
「本発明の化合物（1種以上）」または「本発明のポリマー（1種以上）」という語句またはその同義語は、常に、例えば、特記のない限り、遊離形態、例えば遊離酸または塩基形態、さらにすべてのプロドラッグ、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体など、および薬剤として許容される塩を含む、式Iおよび式IIの化合物を含むアニオン性セルロース系ポリマーおよびアクリル系ポリマーの両方を含むものと理解されなければならない。そのような化合物の適切な活性代謝物が本発明の範囲内にあることも理解されるであろう。
本明細書で使用されているような「分子分散」という語句は、水または他の水性溶媒などの特定の溶媒に溶けることを意味する。溶けるまたは溶解可能により、化合物の少なくとも1グラムが、水または水性溶媒100mLに溶解することを意味する。
本明細書で使用されているような「解離」という語句は、化合物が、25℃の水または水性溶媒中、または加熱された水または水性溶媒中に入れられた場合に、カチオン性またはアニオン性形態に解離することを意味する。「ほとんど解離」という語句は、存在する化合物またはポリマーの少なくとも50重量%が、25℃の水または水性溶媒中、または加熱された水または水性溶媒中でアニオン性およびカチオン性形態に解離することを指す。
本発明は、アニオン性セルロースポリマー、共重合体、およびオリゴマー、ならびにアニオン性アクリル系ポリマー、共重合体、およびオリゴマーの使用に関する。その好ましい使用の1つは、感染性生物、特に、STDを引き起こす感染性生物の治療および予防のためである。
上で定義されているように、式Iの化合物は、1,6結合を持つ2つの繰り返す糖類からなるポリマーである。この結合は、αまたはβ結合のいずれかである。しかし、式Iに示されているような結合が好ましい。糖部分のそれぞれは、上で定義されているように、水素、ヒドロキシ、OR1、OR3、CH2OR2、またはCH2OR4により置換される。さらに、式Iのポリマーが約3から約5のpHの水溶液に溶けるために、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ヒドロキシアルキルではない。
一実施形態では、前記アニオン性セルロース系ポリマー、共重合体、およびオリゴマーは、式Iの化合物である。
一実施形態では、前記アニオン性アクリル系ポリマー、共重合体、およびオリゴマーは、式IIの化合物である。
式Iの繰り返し単位は、好ましくは、nを3以上の整数、xを0または1として、(n+(x/2))回繰り返す。式Iの繰り返し単位が1/2回繰り返す場合には、ポリマー繰り返し単位は、糖部分の1つを他の部分から分離する酸素原子のところで終わることを意味する。しかし、式Iの繰り返し単位は、n回繰り返すことがより好ましい。式IIの繰り返し単位は、nを3以上の整数として、n回繰り返すことが好ましい。
式IIの繰り返し単位は、nを上で定義されている通りとして、n回繰り返す。nは3以上の整数であることが好ましい。
本発明の化合物は、式Iおよび式IIの繰り返し単位を持つポリマーを含み、好ましくは約500ダルトンよりも大きい分子量を有する。分子量は、約500ダルトンから約200万（to above 2 million）(MM)ダルトンの範囲であることがなおいっそう好ましい。さらに、本明細書で説明されている本発明の化合物は、線形の粘弾性特性を高める度合いを変えることにより化学的に架橋することも可能である。
本明細書に定義されているように、HPMCTおよびその誘導体などの式IおよびIIのポリマーの分子量は、特にSTDの予防または治療での使用に関して、生体系内の機能にとって重要である。束縛されることを望むことなく、10kDから15kDのものなどの低分子量ポリマーが、約50kDなどの対応する高い分子量のポリマーと比べて、拡散性が高く、感染部位への輸送が速いと考えられている。より高い分子量のポリマーは、ゲルまたはクリームなどとして製剤することが比較的容易であるため、低分子量ポリマーと高分子量ポリマーとの混合物は、生体機能およびデリバリー機能の両方の条件を満たすうえで有用である。したがって、HPMCTまたは式Iの他のポリマーまたはアクリル系ポリマー、またはその誘導体に基づく用途では、特に局所製剤で使用する場合に、ポリマーの分子量分布が考慮されなければならない。
式IおよびIIのポリマーは、式Iのポリマーの酸素原子または式IIの炭素原子に付着する両端に末端基を有する。これらは、両端が水素である。
式Iおよび式IIの繰り返しアニオン性単位を持ち、ここで、セルロース系ポリマーにおいてはR1、R2、R3、およびR4の少なくとも1つ、およびアニオン性アクリル系ポリマーにおいてはR5が、1つまたは複数のカルボン酸、硫酸、スルホン酸、酸無水物、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、またはそれらの組合せを含む化学的部分で置換されたポリマーを本発明の化合物は含む。以下で定義されるように、ポリマー骨格に直接結合するために使用される基の少なくとも1つのpKaは、約6.0未満であり、より好ましくは1.0から約6.0までの範囲である。前記部分が、上で定義されているようなポリマー骨格に結合された複数の官能基（カルボン酸、硫酸、スルホン酸、または無水物、カルボキシレート、サルフェート、またはスルホネートである）を含む場合、第1のpKaは、好ましくは5.0未満であり、より好ましくは4.5未満である。束縛されることを望むことなく、カルボン酸、硫酸、スルホン酸、無水物、カルボキシレート、サルフェート、またはスルホネートなどの、繰り返し単位のそれぞれの官能基のうちの1つが約4.5未満のpKaを持つ限り、本発明のポリマーは可溶性であり、膣腔などの水性溶媒中にほとんど解離し、したがって、STDを治療するために使用することができると考えられる。ポリマー、共重合体、またはオリゴマーの繰り返し単位毎の置換度(同種または異種)は、結果として得られる分子が、約3から約14の範囲、より好ましくは約3から約5の範囲のpHで、分子分散しほとんど解離するような置換度である。本発明のポリマー、共重合体、およびオリゴマーは、分子分散し、膣腔のpHに等しいpHでほとんど解離することが特に好ましい。HPMCTに関して、トリメリチル、ヒドロキシプロポキシル、およびメトキシルなどの酸性置換基は、化合物が水または4.0のpHの水性溶媒中で溶けるようなものである。
本発明の化合物のpKaは、十分に低く、これらの分子中の1つまたは複数の遊離酸基は約3またはそれ以下のpH値(つまり、約3から約14のpH)で解離することが好ましい。本発明の解離酸性基は、分子の溶解度と生物活性の両方にとって重要である。例えば、膣腔内のpHは、3.4から6.0の範囲内であり(S.Voeller、D.J.Anderson、「Heterosexual Transmission of HIV」JAMA 267,1917〜1918頁(2000年))、pHが約8.0である精液を加えた後pHが一次的に高まる可能性がある。したがって、本発明のポリマーは、これらの生理学的状態の下で発生するであろうpH全範囲(つまり、約3から約14の範囲、より好ましくは約3から約5の範囲のpH)において、溶液中で分子分散状態にあり、生物活性を維持する。さらに、分子は、解離状態に留まり、特に膣pH範囲内において、静電気力により相互作用することができる。例えば、グルコース単位毎に1つのトリメリチルを持つCAP上の酸性官能基のpKaは、約4.60、2.52、および3.84である。CAP内の残留遊離カルボン酸基は、約5.3のpKaを持ち、したがって、膣環境のpHでは解離しない。
解離しないカルボキシル基を持つポリマー、共重合体、またはオリゴマーは、低pHの水では溶解度が非常に低く、pHが高くなると、平衡状態（equilibrium）は、水溶解度の上昇とともにイオン化形態の形成へとシフトする。したがって、セルロース系ポリマーが可溶性になるpHは、ポリマーまたはオリゴマー骨格に結合されたカルボン酸部分の種類と、置換度の両方を調整することにより制御することができる。本発明は、感染症の伝染を遅らせるか、または予防し、かつ性行為感染症を予防するか、遅らせるか、または治療するために、約3またはそれ以下のpHで溶解度を保持する(つまり、分子分散状態のままであり、溶液中でほとんど解離している)カルボン酸置換オリゴマーまたはポリマーを使用することを含む。さらに、これらのオリゴマーまたはポリマーは、STDおよび他の感染生物を治療するために、併用療法で、添加剤として、または他の治療製剤へのアジュバントとして、可塑剤として、化粧品製剤の一部として、一般的な家庭または工業用途の殺菌薬として、目薬またはコンタクトレンズ溶液などの眼科用途および練り歯磨きまたはうがい薬における細菌、ウイルス、または真菌による汚染を低減するための活性剤として使用することができる。
本発明の一実施形態では、約3から約14までの広いpH範囲にわたって官能基の溶解度(溶液中で分子分散)および解離を高めることを目的として、サルフェートまたはスルホネート、または他の強酸基をポリマー上の遊離ヒドロキシルに加えることにより、HPMCT、HPMCP、CAT、およびCAPなどのアニオン性セルロース系ポリマーをさらに誘導体化する。これらの修飾は、膣腔内で遭遇する生理学的状態において、薬剤の生物学的有効性全体を高めるだろう。
好ましい一実施形態では、本発明の化合物の疎水性は、中間化学構造および置換のレベル（ポリマー骨格中）の両方を選択することにより、溶解度および解離特性とともに同時に修正される。セルロース骨格を持つ化合物の場合には、無水物、酸塩化物、またはポリマーを誘導体化するために使用される他の反応中間物質は、その結果得られる生成物が、溶解度、疎水度、および約3から約14のpH範囲をカバーする解離可能な官能基のレベル、本発明で詳細に説明されているような感染性を遅らせることに関する膣腔の酸性環境における所望の生物学的活性に必要な状態の正しいバランスを有するような、1つまたは複数の芳香環(または複素環)を含み得る。本発明により、HPMCTの場合の溶解度、解離、および疎水度の間のバランスは、グルコース単位1モル当たりのトリメリチル置換基のモル数が、約0.25から約0.7モルの範囲内であることが示されている。つまり、長さがグルコース単位100モルのHPMC鎖は、トリメリチル置換基25から70モルを有することが最適である。相当する分子を修正し、HPMCTの特性のバランスを示すようにできる。
広範なpHにわたって解離状態に留まる能力をうまく両立させることは、その結果得られるポリマー(共重合体またはオリゴマー)内の静電気相互作用と疎水性相互作用が、前記分子とウイルスおよび細胞表面上の糖タンパク質との分子結合にとって両方とも重要である可能性が高いため、重要である。束縛されることを望むことなく、ウイルスまたは細胞表面タンパク質との相互作用は、強力結合に影響を及ぼすために静電気力と疎水性力の両方を必要とし得ることが好ましい。したがって、トリメリット酸修飾の場合のようなフェニル基の存在は、分子の疎水性機能を修正し望ましい生物活性を高めるために望ましい。本発明によれば、疎水性は、本明細書で示されているように、公知の疎水性を持つフェニル、ナフチルなどを含む、1つまたは複数の芳香環を持つものなどの強い疎水基を持つ、カルボン酸、硫酸、スルホン酸、または無水物などの、上述の酸性官能基のうちの1つを選択することにより与えることができる。したがって、本発明のポリマーは、ナフチルのような強い疎水基の少数またはフェニルのような疎水性の弱い基の多数により修正される。当業者であれば、所望の性能に達するために修飾および置換度のパラメータを操作することにより、疎水性、溶解性、および解離性の上記のバランスをうまく取ることができる。本発明による修飾は、無水物との反応に限定されず、セルロース骨格内のヒドロキシル基のいずれかでRの任意の置換を含む。したがって、修飾ポリマーにフェニルなどの1つまたは複数の疎水基を持たせることが非常に望ましい。本発明により、HPMCTの場合には、このようなバランスを、グルコース単位当たり約0.25から約0.7のトリメリチル置換基の範囲で取ることができることが示された。このバランスおよびその後の生物活性は、置換状態および置換レベルを変更することにより、他の修飾剤で再現することができる。したがって、当業者であれば、本発明の範囲は、明細書内の個別の式または実施例に制限されないことを理解するであろう。
アクリル系ポリマーでは、疎水性、溶解性、および解離の間の類似のバランスは、感染またはSTD伝染を抑制するために必要な生体機能に影響を及ぼすように取られる。例えば、MVE/MA様ポリマーでは、所望の官能基が、使用されるビニルコモノマーのR5基を選択的に置換するか、または適切な条件下、結果として得られる無水物をスキーム1に示されているように適切なR−OHを持つ中間物質と混合することにより、ポリマー内に組み込むことができる。そのため、様々な戦略を用いて、表1に示されているものなどの部分をアクリル系ポリマーに組み込むことが可能である。本発明の目的に関して、約3から約14のpH範囲内で解離し、STD原因薬剤で感染を遮断するのに最適なものとなる疎水性のレベルを有する分子分散ポリマーを持つことが好ましい。さらに、硫酸基またはスルホン酸基またはpKa値の低い他の基を導入することにより、非常に低いpHレベル(例えば、≦1.0)に、有利な溶解性および解離パラメータがもたらされる。当業者であれば、後者の結果を得るために、好適な反応条件を容易に確認できる。
本発明のさらに他の実施形態では、本明細書で説明されているようなセルロースまたはアクリル系のいずれかのポリマーまたは共重合体中に強酸基と弱酸基の両方を含める。弱酸基は、表1に示されているように低pKa値を持つカルボン酸基を含む。強酸基は、サルフェート、スルホネート、または1.0またはそれ以下の範囲の低いpKa値を持つ他のものを含む。HPMCTまたはアクリル相当物などのポリマーで与えられる特性を持ち、サルフェートおよびスルホネートなどの強酸基を含む、その結果得られる分子は、複数の機序により、STDの感染および伝染を予防するように動作する。例えば、ポリマー分子中の硫酸基の存在は、HIV−1 gp 120のV3ループに強結合することが知られており(Este,J.A.、Schols,D.、De Vreese,K.、Cherepanov,P.、Witvrouw,M.、Pannecouque,C.、Debyser,Z.、Desmyter,J.、Rando,R.F.、およびDe Clercq,E.、「Human immunodeficiency virus glycoprotein gp120 as the primary target for the antiviral action of AR177(Zintevir)」Mol.Pharm.53:340〜345頁(1998年))、したがって、HPMCTのような分子内などで、式Iのセルロース分子または式IIのアクリル分子に硫酸基またはスルホン酸基を加えると、複数の異なる機序を介して作用する能力を新しい分子に付与することにより活性範囲が拡大する。セルロース骨格内のサルフェートまたはスルホン酸化部分の例は、限定はしないが、表1に示されているように、2−スルホ安息香酸の無水物の置換により例示される。サルフェートまたはスルホン酸化部分をカルボン酸基とともにセルロース骨格に組み込むことは、当業者には容易に理解され、例えば、ポリマー骨格は、限定はしないが、表1に示されているように、4−スルホ−1,8−ナフタル酸の無水物により置換される。さらに、環構造上の硫酸基またはスルホン酸基の位置を変えて、結果として得られるポリマーの性能を調節することができる。
本発明の一態様では、式IのR1、R2、R3、およびR4、または式IIのR5は、いったんポリマー、共重合体、またはオリゴマー骨格に共有結合すると、その結果の化合物が約3から約14のpH範囲、より好ましくは約pH3から約pH5の溶液中に分子分散し、ほとんど解離したままになるような複数のカルボン酸基を含む脂肪族または芳香族部分である。
他の態様では、式Iのオリゴマーまたはポリマーは、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース(HPMC)系である。
他の態様では、式Iのオリゴマーまたはポリマーは、酢酸セルロース系である。
他の態様では、式IのR1、R2、R3、およびR4は、トリメリット酸無水物との反応から誘導され、その結果得られる分子は、トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、略してHPMCTであり、これは、約3から約14のpH範囲で溶液中に分子分散し、ほとんど解離したままにできる。
他の態様では、式IのR1、R2、R3、およびR4は、無水マレイン酸と酢酸との混合物との反応から誘導され、その結果得られる分子は、酢酸マレイン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、略してHPMC−AMであり、これは、約3から約14のpH範囲で溶液中に分子分散し、ほとんど解離したままにできる。
他の態様では、式IのR1、R2、R3、およびR4は、2−スルホ安息香酸環状無水物と酢酸との混合物との反応から誘導され、その結果得られる分子は、酢酸スルホ安息香酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、約3から約14のpH範囲で溶液中に分子分散し、ほとんど解離したままにできる。
他の態様では、式IのR1、R2、R3、およびR4は、トリメリット酸無水物と酢酸との混合物との反応から誘導され、その結果得られる分子は、酢酸トリメリット酸セルロース、略してCATであり、これは、約3から約14のpH範囲で溶液中に分子分散し、ほとんど解離している。
他の態様では、式IのR1、R2、R3、およびR4は、2−スルホ安息香酸環状無水物と酢酸との混合物との反応から誘導され、その結果得られる分子は、酢酸スルホ安息香酸セルロースであり、これは、約3から約14のpH範囲で溶液中に分子分散し、ほとんど解離している。
他の態様では、式IのR1、R2、R3、およびR4のうちの1つは、2−スルホ安息香酸環状無水物と酢酸、およびフタル酸またはトリメリット酸から誘導された無水物などの第2の無水物の混合物との反応から誘導され、その結果得られる化合物は、約3から約14のpH範囲で溶液中に分子分散し、ほとんど解離したままである。
他の態様では、式IのR1、R2、R3、およびR4のうちの1つは、−H、−OH、−CH3、または−CH2CH(OH)CH3である。
他の態様では、式IIのオリゴマーまたはポリマーは、アクリル系である。
他の態様では、式IIのオリゴマーまたはポリマーは、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸または他のアクリル類似体の共重合体である。
他の態様では、式IのR1、R2、R3、およびR4、または式IIのR5は、上で定義されているような部分を含む単一カルボン酸である。
好ましい一態様では、式IのR1、R2、R3、およびR4、または式IIのR5は、一部が表1に例示されている部分を含む複数カルボン酸（multi−carboxylic acid）から選択される。
式IのR1、R2、R3、およびR4は、−Hまたは−CH3または−CH2CH(OH)CH3、および酢酸または任意のモノカルボン酸から誘導された部分、および(定義された割合で)トリメリット酸またはトリメリット酸ヒドロキシプロピルまたは表1に示されているような(限定はしないが)ジまたはトリ、または複数カルボン酸、スルホン酸、またはサルフェート誘導酸から誘導された部分の混合物であり、セルロースまたはアクリルポリマー骨格に共有付加した後、その結果得られる分子は、pHが約3から約14、より好ましくは約3から約5の水溶液中に分子分散し、ほとんど解離したままになることが好ましい。
一実施形態では、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも2つは同じである。他の実施形態では、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも3つは同じである。他の実施形態では、R1、R2、R3、およびR4はすべて同じである。
式IIでは、R6は、H、またはCH3、または−CH3CH(OH)CH3であり、R5は、酢酸またはモノカルボン酸から誘導された部分、および(定義された割合で)トリメリット酸、またはトリメリット酸ヒドロキシプロピル、または表1に示されているような(限定はしないが)任意のジまたはトリ、または複数カルボン酸、スルホン酸、またはサルフェート誘導酸から誘導された部分であり、セルロースまたはアクリルポリマー骨格に共有付加した後、その結果得られる分子は、pHが約3から約14、より好ましくは約3から約5までの水溶液中に分子分散し、ほとんど解離したままになることが好ましい。
本発明は、宿主内の(への)ウイルス、細菌、または真菌感染症の治療または予防、または伝染の予防のための方法を提供し、この方法は、治療上有効な量のアニオン性セルロースまたはアクリル系ポリマー、またはいずれかのプロドラッグ、または前記アニオン性セルロース系ポリマーまたはアクリル系ポリマーまたはいずれかのプロドラッグの薬剤として許容される塩を宿主に投与することを含む。
本発明は、ウイルス感染症がヘルペスウイルス、レトロウイルス、乳頭腫ウイルスなどのウイルスにより引き起こされる場合の該方法を提供する。本発明のアニオン性セルロース系ポリマーおよびアクリル系ポリマーは、好ましくは、HIV−1、HIV−2、HPV、HSV1、HSV2、HSV7、HSV8、HCMV、VZV、EBV、HHV6、HSV7、HSV6、HSV8などのウイルスにより引き起こされるウイルス感染を治療または予防するために使用される。
本発明は、さらに、細菌感染症が、膣トリコモナス（Trichomonas vaginalis）、淋菌（Neisseris gonorrhea）、軟性下疳菌（Haemopholus ducreyl）、クラミジアトラコマチス（Chlamydia trachomatis）、ガードネラバジナリス（Gardnerella vaginalis）、マイコプラズマホミニス（Mycoplasma hominis）、マイコプラズマカプリコーラム（Mycoplasma capricolum）、モービランカスカーティシー（Mobiluncus curtisii）、プレボテラコルポリス（Prevotella corporis）、肉芽腫カリマトバクテリウム（Calymmatobacterium granulomatis）、およびトレポネーマーパリダム（Treponema pallidum）などを含む細菌により引き起こされる場合の該方法を提供する。
さらに、本発明は、真菌感染症が、カンジダアルビカンスなどを含む真菌により引き起こされる場合の該方法も提供する。
アニオン性セルロースまたはアクリル系ポリマー、そのプロドラッグ、または前記アニオン性セルロース系ポリマーまたはプロドラッグの薬剤として許容される塩は、約3から約14のpH範囲で水溶液中に分子分散し、ほとんど解離していることが好ましい。
本発明の一実施形態では、前記ウイルス感染症は、レトロウイルスにより引き起こされる。
本発明の好ましい一実施形態では、前記アニオン性セルロース系ポリマーは、式1の化合物である。
本発明の好ましい一実施形態では、前記アニオン性アクリル系ポリマーは、式IIの化合物である。
本発明の好ましい他の実施形態では、前記アニオン性セルロース系ポリマーは、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース(HPMC)系ポリマー、酢酸セルロース(CA)系ポリマー、トリメリット酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース(HPMCT)系ポリマー、酢酸マレイン酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース(HPMC−AM)系ポリマー、酢酸スルホ安息香酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース系ポリマー、酢酸トリメリット酸セルロース系ポリマー、および酢酸スルホ安息香酸セルロース系ポリマーである。
本発明の好ましい他の実施形態では、前記アニオン性アクリル系ポリマーは、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸(MVE/MA)系ポリマーである。
他の実施形態では、ウイルス、細菌、または真菌感染症は、宿主の眼、皮膚、鼻咽頭、または口腔解剖学的部位に感染を引き起こす可能性のある微生物を原因とする。
好ましい一実施形態では、宿主はヒトである。
本発明の化合物は、当業でよく知られている方法により調製することができる。アニオン性セルロース系化合物の合成は、Kokuboら(Kokubo H.、Obara,S.、Minemura,K.、およびTanaka,T.、「Development of Cellulose Derivatives as Novel Enteric Coating Agents Soluble at pH3.5 to 4.5 and Higher」Chem Pharm.Bull 45:1350〜1353頁(1997年))により説明されている、また参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,165,493号、米国特許第6,462,030号、米国特許第6,258,799号、および特開平8−301790号に説明されているような方法により調製することができる。MVE/MAなどのアニオン性アクリル共重合体および他のアクリル系物質は、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸などの出発物質から調製することができる。式IおよびIIの化合物を調製する多数の異なる経路が利用可能である。典型的には、これらの化合物は、無水物およびアルコール含有中間物質を使用してエステルまたはエーテル結合を形成することにより調製することができる。有機またはポリマー化学の当業者であれば、過度の実験を行うことなくこれらの化合物を製造する条件を確認するであろう。
以下のスキーム1は、ポリメチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸(MVE/MA)からなるアクリル共重合体の合成の一経路を例示する。MVE/MAの合成は、溶融（molten）無水マレイン酸およびメチルビニルエーテルを58℃で2時間かけてゆっくり加えて行くことを伴う。反応は、圧力下(例えば、65psi)で実行される。無水物環を開いて、適切なアルコール中間物質を使用して対応する半エステルを得ることができる。それとは別に、H2Oを加えてジカルボン酸にすることもできる。さらに、モノまたは混合塩変更形態も容易に調製できる。MVE/MAに対する式IIのR6は、以下のスキーム内のメチルであるが、これは、例示するためのものであり、R6の他の定義で反応スキームを実行することができる。
Figure 2007536237
本発明の式IまたはIIの化合物の治療上有効な量は、選択された特定の化合物とともに変わるが、さらに投与経路、治療を要する病気の性質、および患者の年齢および状態でも変わる。当業者であれば、本発明の式IまたはIIの化合物の治療上有効な量は、当業者により容易に定量されることを理解するであろう。もちろん、最終的には、担当医師または専門医の裁量である。しかし、好ましくは、細菌、真菌、またはウイルス感染症の治療に使用されることに関係なく、好適な用量は、全身投与については1日当たり体重の約0.01から約750mg/kgの範囲、より好ましくは約0.5から約60mg/kg/日の範囲、最も好ましくは約1から約20mg/kg/日の範囲であり、局所使用については、好ましい用量は、製剤物質の約0.001から約25%wt/volの範囲、より好ましくは約0.001から約5%wt/volの範囲である。それとは別に、本発明のポリマーは、溶液中に分子分散する代わりに微粒分散(微粉末化)することもできる。こうして使用される場合、これらの状況下、好ましい有効な用量は、微粉末化セルロースもしくはアクリル系ポリマーまたはオリゴマー誘導体の約0.01から約25重量パーセントの範囲である。
一実施形態による望ましい用量は、単一投薬で、または適切な間隔で投与される分割投薬、例えば、1日に2回、3回、4回、またはそれ以上の回数の投薬として与えると都合がよい。
治療での使用に関して、本発明の式IまたはIIの化合物は、水溶液中に分子分散された単一薬剤として投与されることが可能であるが、本発明の一実施形態によれば、活性成分を製剤として与えることが好ましい。従って、本発明の実施形態では、さらに、式IまたはIIの化合物、または薬剤として許容されるその塩を、1つまたは複数の薬剤として許容されるそのキャリア、希釈剤、またはビヒクル、および任意選択で他の治療および/または予防成分とともに含む製剤を提供する。キャリア（1種以上）は、製剤の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有毒でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
本発明の一実施形態によれば、製剤は、限定はしないが、経口、経直腸、経鼻、局所(頬および舌下を含む)、経皮、経膣、または非経口(筋肉内、皮下、および静脈を含む)投与に適した形態、または吸入（inhalation）もしくは吹送（insufflation）による投与に好適な形態を含む。製剤は、適宜、不連続（discrete）の用量単位で与えると都合がよく、薬学の分野でよく知られている方法のどれかにより調製することができる。この実施形態によるすべての方法は、活性化合物を液体キャリアもしくは微粉化固形キャリアまたはその両方と組み合わせ、ついで、必要ならば、生成物を所望の製剤に成形する工程を含む。
他の実施形態によれば、経口投与に適している製剤処方は、それぞれ所定の量の活性成分を粉末または顆粒として含むカプセル、カシェ、または錠剤などの不連続単位として与えると都合がよい。他の実施形態では、製剤は、溶液、懸濁液、またはエマルジョンとして与えられる。さらに他の実施形態では、活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして与えられる。経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、充填剤、滑沢剤、錠剤分解物質、または湿潤剤などの従来の賦形剤を含むことができる。錠剤は、当業でよく知られている方法によりコーティングすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシル剤の形態を取ることができるか、または乾燥製剤として提供し、使用前に水または他の適当なビヒクルとあわせることができる。このような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含む)、または防腐剤などの従来の添加剤を含むことができる。
本発明の一実施形態による式IまたはIIの化合物は、非経口投与(例えば、ボーラス注射または連続注入)用に製剤され、アンプル、充填済み注射器、少量の輸液、または防腐剤を加えた複数投薬容器の単位投薬形態で与えることができる。組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液、エマルジョンなどの形態を取ることができ、かつ懸濁化剤、安定剤、および/または分散剤などの製剤用薬剤を含むことができる。それとは別に、活性成分は殺菌固形物（sterile solid）の無菌分離または溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態を取り、使用する前に適したビヒクル、例えば、発熱物質なし（pyrogen−free）の滅菌水とあわせることができる。
表皮(粘膜または皮膚表面)への局所投与では、本発明の一実施形態による式IまたはIIの化合物は、軟膏、クリーム、またはローションとして、または経皮貼布として製剤される。このような経皮貼布は、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントール、およびt−アネトールなどの浸透促進剤を含むことができる。軟膏およびクリームは、例えば、好適な増粘剤および/またはゲル化剤を加えた水性または油性系で製剤することができる。ローションは、水性または油性系で製剤することができ、一般に、1つまたは複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含む。
口からの局所投与に適した製剤処方は、フレーバーベース、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントに活性成分を含めたロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性ベースに活性成分を含めた香錠（pastille）；および好適な液体キャリアに活性成分を含めたうがい薬を含む。
本発明の他の実施形態では、直腸投与に適した製剤処方は、活性成分とキャリアとからなり、ここでキャリアは固形物である。他の実施形態では、これらは、単位用量坐薬として与えられる。好適なキャリアは、ココアバターおよび一般に当分野で使用される他の物質を含み、坐薬は、軟らかくなっているまたは溶かされたキャリア（1種以上）と活性化合物とを混合し、それに続いて型に入れて冷やして成形することにより都合よく形成され得る。
一実施形態によれば、経膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当分野で適切であることが知られているようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム、またはスプレーとして与えられる。
他の実施形態によれば、経膣投与に適している製剤は、液体または固体投薬形態でデリバリーすることができ、かつコンドーム、ダイアフラム、または子宮頸管キャップなどのバリアデバイスに組み込まれ、STDの伝染を防ぐのに役立てることができる。
鼻内投与では、本発明の一実施形態における化合物は、液体スプレーまたは分散性粉末として、または点滴形態で使用される。点滴は、1つまたは複数の分散剤、可溶化剤、または懸濁化剤も含む水性または非水性ベースで製剤することができる。液体スプレーは、加圧型パックからデリバリーされると都合がよい。
吸入による投与では、本発明の一実施形態による、式IまたはIIの化合物は、吸入器、噴霧器、または加圧型パックまたはエアロゾルスプレーをデリバリーする他の従来の手段からデリバリーすると都合がよい。
他の実施形態では、加圧型パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスなどの適当な噴射剤を含む。
他の実施形態では、加圧型エアロゾルの投薬単位の定量は、計った量をデリバリーするための弁を備えることにより行われる。
それとは別に、他の実施形態では、吸入または吹送による投与の場合、本発明による、式IまたはIIの化合物は、乾燥粉末組成物の形態、例えば、化合物とラクトースまたはスターチなどの好適な粉末ベースの粉末混合物である。他の実施形態では、粉末組成物は、単位投薬形態、例えば、カプセルまたはカートリッジ、または例えば、ゼラチンまたはブリスターパック（吸入器または注入器（insufflator）の助けを借りて粉末を投与できるもの）で与えられる。
一実施形態では、上述の製剤は、活性成分の徐放を行うように適合される。
本発明は、さらに、式IまたはIIの化合物またはそれらの組合せを単独で使用するか、または他の治療薬と組み合わせて使用する、つまり併用療法で使用する方法も提供する。本明細書で使用されるような併用療法は、所望の治療成果を得ることを目的として、2つまたはそれ以上の薬剤を同時に、逐次的に、または他の定義されたパターンに従って使用することを表す。所望の治療成果は、性行為感染症などのウイルス、細菌、または真菌疾病の蔓延の危険性を低減すること、および/または併用療法の使用後にウイルス、細菌、または真菌感染症を低減することを含む。STDの治療または予防で使用する場合、本発明の併用療法は、本明細書で説明されているような1つまたは複数の治療薬を同時に、逐次的に、または他の定義されたパターンに従って投与することを含む。好ましくは、併用療法薬剤に関する治療方法は、局所投与によるものとする。さらに、併用療法は、投薬の異なる経路を有する(注射または経口投与経路などを介する)1つまたは複数の薬剤とともに1つまたは複数の局所治療薬を投与することを含む。例えば、式IまたはIIのポリマーまたはそれらの組合せは、本明細書で定義されているような治療上有効な量により互いの併用療法で使用される。それとは別に、式IまたはIIのポリマーまたはそれらの組合せは、本明細書で定義されているように、抗ウイルス剤、抗菌剤、または抗真菌剤の他のクラスとともに、治療上有効な量で存在する。これらの後者の抗ウイルス剤、抗菌剤、または抗真菌剤は、限定はしないが、アニオン性またはカチオン性ポリマーまたはオリゴマー、界面活性剤、プロテアーゼ阻害剤、DNAまたはRNAポリメラーゼ阻害剤(逆転写酵素阻害剤を含む)、融合阻害剤、細胞壁生合成阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、またはウイルスもしくは細菌付着阻害剤を含む類似の、または異なる作用機序を有しうる。
式IまたはIIの化合物またはそれらの組合せは、さらに、販売に関して当該政府規制機関によりすでに承認されている、または現在は実験的臨床試験プロトコルにある他の抗ウイルス薬と組み合わせて使用することができる。
一実施形態では、式IまたはIIの化合物またはそれらの組合せは、限定はしないが、抗ウイルスプロテアーゼ酵素阻害剤(PI)、ウイルスDNAまたはRNAまたは逆転写酵素(RT)ポリメラーゼ阻害剤、ウイルス/細胞融合阻害剤、ウイルスインテグラーゼ酵素阻害剤、ウイルス/細胞結合阻害剤、ウイルスまたは細胞ヘリカーゼ酵素阻害剤、細菌細胞壁阻害剤、またはウイルスもしくは細菌付着阻害剤を含む一覧から選ばれた少なくとも1つの他の抗ウイルス剤とともに使用される。
一実施形態では、式IまたはIIの化合物またはそれらの組合せは、政府規制機関によりヒトにおける使用について認可された薬剤のうちから選ばれた少なくとも1つの他の抗ウイルス剤とともに使用される。
一実施形態では、式IまたはIIの化合物またはそれらの組合せは、認可されたHIV−1 RT阻害剤(限定はしないが、テノフォビル、エピビル、ジドブジン、またはスタブジンなど)、HIV−1プロテアーゼ阻害剤(限定はしないが、サクイナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インディナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ティプラナビル、フォサンプレナビルなど)、HIV−1融合阻害剤(限定はしないが、フゼオン(T20)、またはPRO−542、SCH−Cなど)、および新しいクラス、またはポリビグアニド(PBG)と呼ばれるポリマーおよびオリゴマーのプラスに帯電したクラスなどの新たに開発されたクラスの薬剤のうちから選ばれた少なくとも1つの他の抗ウイルス剤とともに使用される。さらに、式IまたはIIのポリマーまたはそれらの組合せは、他のポリアニオン性化合物、特に硫酸基またはスルホン酸基を持つ化合物と組み合わせて使用される。
一実施形態では、本明細書で説明されているポリマーは、単独でまたは組み合わせて、ヘルペスウイルスDNAポリメラーゼ阻害剤(アシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビルなど)、ヘルペスウイルスプロテアーゼ阻害剤、ヘルペスウイルス融合阻害剤、ヘルペスウイルス結合阻害剤、および/またはリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のうちから選ばれた少なくとも1つの他の抗ウイルス剤とともに使用される。
一実施形態では、上で説明されている、または組み合わせたポリマーは、インターフェロン−αおよびリバビリンから選ばれた少なくとも1つの他の抗ウイルス剤とともに、またはリバビリンおよびインターフェロン−αと組み合わせて使用される。
さらに他の実施形態では、式IまたはIIのポリマーまたはそれらの組合せは、生物には有効であるが、限定はしないが、膣トリコモナス、淋菌、軟性下疳菌、またはクラミジアトラコマチス、ガードネラバジナリス、マイコプラズマホミニス、マイコプラズマカプリコーラム、モービランカスカーティシー、およびプレボテラコルポリス、肉芽腫カリマトバクテリウム、トレポネーマーパリダム、およびカンジダアルビカンスなどの細菌または真菌生物には有効でないことが知られている少なくとも1つの他の抗感染症薬とともに使用される。
上述の組合せは、製剤処方の形態で使用するように与えられると都合がよい。したがって、薬剤として許容されるそのキャリア、ビヒクル、または希釈剤とともに上で定義されているような組合せを含む製剤処方は、本発明の他の態様を含む。
このような組合せの個別の化合物は、逐次的に、または同時にかのいずれかで、別々の、または組み合わせた製剤処方で投与することができる。
式IまたはIIの化合物、または薬剤として許容されるその塩または製剤が、同じまたは異なるウイルス、細菌の同じまたは異なる株、または同じまたは異なる種類の真菌感染症に対し活性のある第2の治療薬と組み合わせて使用される場合、それぞれの化合物の用量は、その化合物が単独で使用される場合と同じであっても、異なっていてもよい。適切な用量は、当業者により、または担当医師により容易に決定される。
さらに、式Iおよび式IIの化合物および薬剤として許容されるその製剤は、治療および化粧用途に使用するためのビヒクル又はアジュバント、局所投与用の増粘剤、または抗感染症薬とすることができる。
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を例示するために示されており、いかなる形であっても本発明の範囲を制限するものとみなされないものとする。さらに、これらは、本発明の化合物を調製するための異なる合成手段を例示している。これらの合成手順は、本発明の化合物を調製する手順を代表し、また例示している。
(実施例)
(実施例1)
アクリル系ポリマー、共重合体、またはオリゴマーの合成。
アクリル系ポリマーおよび共重合体は、当業者には明らかである様々な技術を使用して得られる。例えば、MVE/MAを合成する合成スキームは、404.4部のシクロヘキサンおよび269.6部の酢酸エチルを1リットルの圧力反応器（pressure−reactor）に加えることを伴う。次に、0.3部のt−ブチルペルオキシピビレートを、58℃で、最初の添加から0分、60分、および120分のそれぞれの時間に、0.1部を3回で添加する。溶融無水マレイン酸（molten maleic anhydride）の75部およびメチルビニルエーテルの49.0部を一緒に混ぜ合わせ、2時間かけて、58℃および65psiで、反応槽に徐々に加える。ついで、反応混合物は、開始剤を最後に添加後2時間、58℃に保持される。(無水マレイン酸の存在は、トリフェニルホスフェンで試験し、反応の完了の程度を確認することにより決定される；その結果得られる錯体は溶液から析出する)。反応が完了した後、生成物を室温まで冷まし、濾過し、真空オーブンで乾燥させる。架橋共重合体が望ましい場合、1,7オクタジエン6部を反応槽に加えてから、t−ブチルペルオキシピビレートを加える。
(実施例2)
低pHで溶解度を高めるアクリル系ポリマー、共重合体、またはオリゴマーの誘導体化。当業者であれば、電荷密度または疎水性の変動を許容するアクリルポリマーまたは共重合体モチーフ内に多様性をもたらすいくつかの異なる機序を思い付くことができるであろう。機序の1つは、上の実施例1の無水マレイン酸を、限定はしないが表1に示されているような1つまたは複数のカルボン酸基を含む部分の無水物誘導体と交換することである。それとは別に、表1に示されている実施例から誘導される部分を含む2つまたはそれ以上の無水物の混合物を使用して、交互荷電部分（alternating charged moity）を持つポリマーを生成することができる。これらの部分は、脂肪族または芳香族とすることが可能であろう。
アクリル系ポリマーの疎水性または帯電を修飾する第2の機序は、上の実施例1で説明されているメチルビニルエーテルをスチレン、メタクリル酸メチル=フタル酸、トリメリット酸、酢酸ビニル、またはアクリル酸N−ブチルと置き換えることである。さらに、クマロン、インデン、およびカルバゾールを組み込んだポリマーまたは共重合体も調製することができる。カルボン酸、スルホネート、またはサルフェートを含む部分に共重合体として結合されている、これらの芳香族構造は、ポリマーまたは共重合体の疎水性および静電気プロファイル（electrostatic profile）に変化を加え、標準的な技術を使用して容易に合成される(例えば、Brydson,J.A.「Plastics Materials」第二版、Van Nostrand Reinhold Company、New York(1970年)を参照)。
式IIおよびスキーム1で示されているような共重合体の疎水性または静電気的性質を変えるために使用できる第3の機序は、共重合体の無水中間物質を修飾して、半エステルを形成することである。そうするために、スキーム1に示されているように加えられる所望の部分のアルコール中間物質の存在下で無水物環を開く。ポリマー骨格に追加するための所望の官能基を有する化合物のいくつかの実施例が、表1に示されている。
(実施例3)
セルロース系ポリマー、共重合体、およびオリゴマーの合成。トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCT)の合成では、700グラムのHMPCを、70℃の5リットルニーダー内で酢酸(試薬グレード)2100グラムに溶解させる。トリメリット酸無水物(Wako Pure Chemical Industries)、および酢酸ナトリウム(試薬グレード)275グラムを触媒として加え、反応を5時間、85から90℃で進行させる。反応後、精製水1200グラムを反応混合物内に注ぎ込み、その結果得られた混合物を過剰な量の精製水に注ぎ込み、ポリマーを沈殿させる。原料(crude)ポリマーを水でよく洗浄し、その後、乾燥させてHPMCTを得る。酢酸マレイン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC−AM)は、トリメリット酸無水物の代わりに酢酸および無水マレイン酸の混合物を使用して同様に合成される。他の方法を使用して、本発明のカルボン酸置換ポリマーを生成することができる。
カルボン酸置換度は、使用される条件、および反応物質の純度に依存する。例えば、Kokuboら(「Development of cellulose derivatives as novel enteric coating agents soluble at pH3.5−4.5 and higher」Chem.Pharm.Bull.45:1350〜1353頁(1997年))は、メトキシル、ヒドロキシプロポキシル、およびトリメリチルのグルコース単位当たり置換度が、その結果得られるHPMCTポリマーのpH溶解度にどれだけ大きな違いをもたらすかを示している。したがって、従来技術では、置換をフタレートのようなジカルボン酸部分からトリメリテートのようなトリカルボン酸部分に単純に変更することで、低pHで優れた溶解度およびカルボン酸基解離度を持つ化合物を生成し、それと同時に、複数の感染性生物に対する有効な薬剤となることは明らかではなかった。溶解度およびカルボン酸解離プロファイルについて実験的に試験される必要のある、それぞれの化合物およびグルコース1モル当たりの置換に関するそれぞれの変更形態と同様に、それぞれが、本出願で説明されている異なる感染物質に影響をどのように及ぼすかを示すアプリオリな予測指標もなかった。
以下のアッセイで使用されるHPMCTポリマーの置換度は、約35モルパーセントのトリメリテート、つまり、グルコース1モル当たりトリメリチル0.35モルを含んでいた。本出願で与えている35%トリメリテート置換のHPMCTの有効性は、抗ウイルス薬としての本発明の化合物の有効性を表している。モルパーセント置換に違いを有する他のHPMCTも合成することができる。
トリメリテート基によりセルロース骨格にもたらされる静電増強に加えて、ポリマーがウイルス糖タンパク質と相互作用する能力も、本明細書で説明されている置換基、例えば、フェニル環の存在により高められる。特異的疎水性力は、本発明のポリマー、共重合体、およびオリゴマーとHIV−1 gp120およびgp41との相互作用を安定化するのを助けることができる。したがって、束縛されることを望むことなく、式IおよびIIのポリマーは、静電および疎水性相互作用能力の間のバランスを取り、ウイルスおよび/または細胞表面上の標的糖タンパク質との前記化合物の分子結合を増強するという点で効果があると信じられている。束縛されることを望むことなく、gp120およびgp41を含むHIV−1ウイルス表面タンパク質との相互作用は、静電および疎水性相互作用の両方において、CD4などの細胞表面レセプターまたはCCR5およびCXCR4のようなコレセプターとのウイルス相互作用を防止する強力結合をもたらすことを特異的に必要とすると信じられる。細胞の感染を遮断する強力結合を達成するために、ポリマーは、分子分散状態で存在することが好ましい。したがって、トリメリット酸修飾の場合のようにフェニル基などの上述の置換基の存在は、分子の疎水性機能を修正し所望の生物活性に影響を与えるために望ましい。本発明によれば、疎水性は、例えば、知られている疎水性を持つフェニル、ナフチルなどを含む、1つまたは複数の芳香環を持つものなどの強い疎水基を持つ、無水中間物質、または同等の修飾試薬を選択することにより、与えることができる。したがって、ナフチルのような強い疎水基のさらに少数、またはフェニルのような疎水性の弱い基のさらに多数で分子を修正することが可能である。当業者であれば、所望の性能に達するために修飾および置換度のパラメータを操作することにより、疎水性、溶解性、および解離性の上記のバランスをうまく取ることができる。本発明による修飾は、無水物との反応に限定されず、式IのR1、R2、R3、およびR4、および式IIのR5、またはセルロース骨格内の任意のヒドロキシル基に任意の置換基を含む。したがって、本発明の範囲は、本明細書の対象となっている個別の式または実施例により制限されるべきではない。
本出願の多様性を示すために、表1は、上述の手順、または当業者であれば理解できる類似の手順を使用して、セルロースまたはアクリルポリマー骨格に共有結合されている部分の代表的な集まりをまとめたものである。
Figure 2007536237
Figure 2007536237
表1の実施例では、マレイン酸およびコハク酸を除いて、R1、R2、R3、R4、およびR5による酸素原子へ結合は、カルボン酸または無水物のアシル基を通じたエステルを介して行われる。しかし、アクリルポリマーに関しては、マレイン酸およびコハク酸のR5による結合は、コハク酸中のCH2の水素原子またはマレイン酸中のCH=CHの水素原子をポリマー中の酸素原子への結合で置き換えることにより得られる。しかし、セルロース系ポリマー中のR1、R2、R3、およびR4のマレイン酸およびコハク酸の酸素原子への結合は、アシル基を通じてのものである。
有機合成化学の技術者であれば、表1は、好適な置換基の一部のリストでしかないこと、また置換されたセルロースまたはアクリル系ポリマーまたはオリゴマーを形成する所望の一次反応と競合する他の反応性官能基が存在しないならば、さらに多くの実施例が可能であることを理解するであろう。当業者であれば、モノカルボン酸部分、あるいはジまたはトリカルボン酸部分、あるいはカルボン酸基と硫酸またはスルホン酸基の両方を含む混合された部分、あるいは硫酸基またはスルホン酸基を含む部分を変えることにより組合せ合成または同等のスキームを使用する上の合成または類似の方法を実行することにより、このクラス内の1つまたは複数の活性化合物を調製することができる。さらに、追加の疎水性も、結果として得られた分子に対し、当技術分野で知られている技術を使用して加えることができる。これは、表1に示されているものなどのナフタレン基(ナフタレンテトラカルボン酸二無水物またはナフタルイミド)をセルロース骨格に加えることを含む様々な方法で達成可能である。
式IのR1、R2、R3、R4または式IIのR5は、ここでまたは表1で識別または示唆されている部分の混合物を使用して得られる。酢酸マレイン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC−AM)は、ちょうどそのような化合物であり、酢酸と無水マレイン酸との混合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース骨格の誘導体化に使用されており、本発明の化合物を例示している。
酢酸トリメリット酸セルロース(CAT)は、ピリジンなどの第三級有機塩基の存在下で、セルロースの部分的酢酸エステルをトリメリット酸無水物と反応させることにより調製される。いずれの無水物も、トリメリテートが対応する酢酸セルロース誘導体を生成するように置換することができることに留意されたい。官能基の混合物を持つ分子を生産する他の方法は、合成手順において異なる無水物の混合物を単に使用するだけである。例えば、CAPまたはCATを生産する方法を使用することで、無水フタル酸またはトリメリット酸無水物を2−スルホ安息香酸環状無水物と様々な比で混合して、フタレートまたはトリメリテートと2−スルホベンゾアートの両方を持つポリマーまたはポリゴマーを生成することが可能である。2−スルホベンゾアートをフタレートとともに加えると、CAPについて明記されているものよりも広いpH範囲にわたって、水溶液中に分子分散し、部分的解離したままにできるポリマーを生成する。
(実施例4)
硫酸基またはスルホン酸基を持つセルロース系ポリマーおよび共重合体またはオリゴマー。上の実施例3で説明されているように、硫酸基またはスルホン酸基をセルロース骨格上に導入するために使用される一機序では、2−スルホ安息香酸無水物または4−スルホ−1,8−ナフタル酸無水物などの部分を使用する。位置R1、R2、R3、R4、またはR5の置換は、硫酸基またはスルホン酸基を持つ部分とカルボン酸基などの他の官能基を持つ部分の混合を使用することにより得ることができることに留意されたい。
それとは別に、セルロース骨格に直接化学結合することにより硫酸化を実行できる。例えば、穏やかな条件の下で、非プロトン性溶媒中のピリジン−三酸化硫黄などの三酸化硫黄(SO3)の付加化合物が、DMF内で調製されるセルロース系ポリマーまたは共重合体またはオリゴマーに加えられる。40℃で1時間後、反応は、水1.6mlを加えることにより中断され、無水酢酸ナトリウムで飽和された3倍量（体積）の冷エタノールで沈殿され、その後遠心分離機にかけて回収される(参照により本明細書に組み込まれている、Maruyama,T.、Tioda,T、Imanari,T.、Yu,G.、Lindhardt,R.J.、「Conformational changes and anticoagulant activity of chondroitin sulfate following its O−sulfonation」Carbohydrate Research 306:35〜43頁(1998年)を参照。)
(実施例5)
セルロースおよびアクリルポリマーの細胞毒性分析。すべての化合物は、薬物候補へのHeLaまたはP4−CCR5標的細胞の標準的な2時間曝露を使用して細胞毒性について評価された。P4−CCR5細胞(NIH AIDS Reagent Program)は、CD4およびCCR5を発現するように処理されたHeLa細胞であり、本明細書で説明されているポリマーの抗ウイルス活性を評価する実験において使用された。ポリマーへの曝露後の細胞生存のこれらおよびその後の評価は、細胞生存が、MTT(3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)を紫色のホルマザン生成物に転化することにより分光光度法で測定される、MTT細胞生死判別試験を使用して実施された(参照により本明細書に組み込まれている、Pauwels,R.、Balzarini,J.、Baba,M.、Snoeck,R.、Schols,D.、Herdewijn,P.、Desmyter,J.、およびDe Clercq,E.「Rapid and automated tetrazolium−based colorimetric assay for the detection of anti−HIV compounds」J Virol.Methods 20:309〜321頁(1988年)を参照)。典型的な試験では、P4−CCR5細胞は、0.00001%から2%までの範囲の濃度で2時間、対照化合物硫酸デキストラン(DS)および様々なセルロースまたはアクリル系ポリマーに曝された。通常、10分から6時間までの間の細胞毒性評価が使用されるのは、HIV−1曝露が局所殺菌剤を施した後、この期間に発生する可能性が最も高いからである。
トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCT)、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP)を含む、ヒドロキシプロピルメチルセルロース系化合物、および酢酸フタル酸セルロース(CAP)、および酢酸トリメリット酸セルロース(CAT)などのセルロース系化合物は、上で説明されているMTTアッセイを使用してP4−CCR5細胞代謝に対する効果について突き合わせ（head-to-head fashion）で試験された(図1および表2)。このアッセイシステムで試験されたそれぞれの化合物について細胞代謝を50%(CC50)阻害する濃度必要条件は、表2に示されている。
さらに、曝露レベルおよび曝露時間が図2および3に示されているVBIアッセイの効果研究によく似たものとなるように毒性実験が計画された。これらの実験では、P4−CCR5細胞を、指示された化合物の存在下で2時間インキュベートし、その後、薬物を洗い流し、細胞をさらに5%のCO2雰囲気、37℃でさらに48時間、培養基だけでインキュベートした。Randoら(参照により本明細書に組み込まれている「Suppression of human immunodeficiency virus type 1 activity in vitro by oligonucleotides which form intramolecular tetrads」、J Biol.Chem.270:1754〜1760頁(1995年))により説明されているように、このときに、MTTテトラゾリウム染色アッセイを使用しエネルギー発生をモニターすることにより、細胞の存続可能性を評価した。細胞毒性濃度は、CC50、つまり細胞生存を50%下げるのに必要な化合物の濃度として、多くの場合示されている。この毒性値は、50%阻害濃度(IC50)、つまり無細胞HIV−1IIIBウイルス感染性を50%低くするのに必要な濃度とともに取られときに、治療係数、つまりTIを表にするために使用される。TIをプロットするために使用されるCC50およびIC50は、ウイルスおよび/または細胞の薬物への曝露に関して類似の形式のものである必要があり、したがって試験化合物への細胞の曝露時間は、後述の細胞毒性およびVBIアッセイでは同じである。図1では、ただ1つの化合物(CAT)が、使用される最高濃度で50%を超える細胞代謝阻害を示した。したがって、本文で説明されているTIはいずれも、数式内の分子がCATを除くすべての化合物について>1%であるため、より大きい値として与えられる。
さらに表2に示されているのは、メチルビニルエーテル/無水マレイン酸(両方とも216,000ダルトン平均分子量および198万ダルトン平均分子量のポリマー)およびポリスチレン/無水マレイン酸(120,000平均分子量のポリマー)の交互共重合体をP4−CCR5細胞に対する効果について分析したときに得られたCC50値である。
(実施例6)
in vitroの抗HIV−1効果実験。a.抗HIV−1培養アッセイフォーマット。ウイルス細胞をセルロースまたはアクリルポリマーに曝露した後の感染のin vitro検出は、主に、HIV−1感染の結果としてβ−ガラクトシダーゼ(β−gal)を生成する指標細胞の使用、およびTropix Northstar(商標)HTSワークステーションまたはTR717(商標)マイクロプレート照度計などの化学照度計（chemiluminometer）を使用してβ−gal発現のレベルを定量する化学発光法を利用する。P4−CCR5 MAGI(ガラクトシダーゼ指標の多核活性化)細胞は、HIV−1のX4およびR5の両方の株(それぞれ、CXCR4およびCCR5ケモカインレセプターを使用する株)を検出するために使用される。この細胞系は、後続の細胞計数でβ−gal発現を視覚化するために処理することができるが、この実施例で説明されているアッセイでは、化学照度計を使用して、β−gal産生を測定する。この手順は、ウェブサイトhttp://www.blossombro.com.tw/PDF/Products/Galacto−Star.pdfで説明されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれている。より具体的には、37℃で感染後48時間で、細胞をリン酸緩衝生理食塩液(PBS)で2回洗浄し、100mMリン酸カリウム(pH7.8)および0.2% Triton X−100などの標準溶解緩衝液125μlを使用して溶解させた。HIV−1の感染性は、100mMリン酸ナトリウム(pH7.5)、1mM MgCl2、および5% Sapphire II(商標)エンハンサーからなる反応緩衝希釈液を有する、Galacton−Star(登録商標)基質5OX濃縮物(1:50)からなる反応緩衝液と遠心分離溶解物2〜20μlを混合し、その混合物を室温で1時間インキュベートし、照度計を使用して、β−ガラクトシダーゼ活性をアッセイした後の後続発光を測定することにより測定される。このシステムでは、細胞溶解物中のβ−galの化学発光検出を容易にする。メーカーによれば、細胞染色および計数よりも優れるこのシステムの利点は、感度が高く、広い範囲のβ−gal発現を検出できる高速で使いやすいアッセイであるという点にある。このシステムは、P4−CCR5 MAGI細胞と組み合わせて、殺菌化合物に感染後24から48時間曝露した後、感染性ウイルスの高感度の再現性の高い検出を行える。
ウイルス結合阻害(VBI)アッセイは、以下のように実施される。1日目に、ウイルス(X4−、R5−、またはX4R5−局所；1ml当たり約107TCID50で8μl)を、10% FBSおよび1%から1/3対数増分（third log increments）で減少する濃度の試験化合物を補充したRPMI 1640と混合する。この混合物の一定量を直ちに、P4−R5細胞上に置き、37℃で2時間インキュベートする。2時間後、細胞をPBSで2回洗浄し、新鮮な培地2mlを供給する。37℃で46時間後、細胞をPBSで2回洗浄し、溶解緩衝液125μlを使用してウェル内で溶解する。活性ついては、上で説明されている通りに評価される。
無細胞ウイルス阻害(CFI)アッセイでは、HPMCTおよび他のセルロース系ポリマーを、無細胞ウイルス（cell-free virus）を不活性化する能力について評価する。アッセイでは、1/3対数増分で減少する一定範囲の濃度を使用する。簡単に言うと、8×104個のP4−CCR5細胞を、アッセイの24時間前に12ウェルプレートに播種する。アッセイの日、連続希釈化合物5μlを、同体積のウイルス(1μl当たり約104〜105組織培養感染用量50(TCID50))と混合し、10分間、37℃でインキュベートする。インキュベートした後、混合物を希釈し(10% FBSを含むRPMI 1640培地内で100倍)、一定量を1ウェル当たり450μlで2連（duplicate）のウェルに加えた。37℃で2時間インキュベートした後、新しい培地をさらに2ml、細胞に加える。37℃で感染後46時間に、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で2回洗浄し、上で説明された溶解緩衝液125μlを使用して溶解する。HIV−1感染性は、遠心分離した溶解物2〜20μlを上で説明したような反応緩衝液と混合し、その混合物をRTで1時間インキュベートし、後の発光を定量することにより測定される。
感染細胞系の薬物候補処理に類似の実験プロトコルを使用することができる(細胞関連ウイルス阻害(CAI)アッセイ)。例えば、RPMI培地(30μl)内でSupT1細胞(3×106)にHIV−1IIIB(ウイルスストックの1:10希釈の30μl)を感染させ、48時間インキュベートする。感染したSupT1細胞をペレット状にし、再懸濁させる(8×105細胞数/ml)。異なる濃度の薬物候補(5μl)を、感染したSupT1細胞(95μl)に加え、インキュベートする(37℃で10分間)。インキュベートした後、細胞および殺菌剤混合物をRPMI培地(1:10)で希釈し、300μlを3連で適切なウェルに加える。ウェル内には、標的P4−CCR5細胞が存在している。感染ウイルスが産生されると、P4−CCR5標的内にβ−galが誘導される。プレートをインキュベートし(37℃、2時間)、PBSで洗浄し(2X)、次いで、培地(2ml)を加えてから、さらにインキュベートする(22〜46時間)。次に、細胞を吸引し、洗浄し(2X)、さらに溶解緩衝液(125μl)でインキュベートする(室温で10分間)。Galacto−Star(商標)キット(Tropix、マサチューセッツ州ベッドフォード)を使用して、細胞溶解物をアッセイする。
連続（continuous）曝露実験において、C−8166細胞(4×104細胞/ウェル)を、HIV−1感染の標的として使用する(CXCR4またはCCR5局所ウイルス株)。HIV−1を感染多重度0.01で細胞培養物に加え、薬物候補を指示された最終濃度で同時に加える。3つのすべてを、細胞を洗浄することなく5日間で、いっしょにインキュベートする。融合細胞形成は、第3日と第5日にモニターされる。ウイルスなしで薬物だけを加える場合、実施例5で説明されている同じMTTプロトコルを使用して細胞生存をモニターする。
図2および表2には、VBIアッセイにおけるHIV−1IIIBを阻害するために使用したときのDS、HPMCT、HPMCP、CAT、およびCAPに対する用量反応曲線およびIC50値がまとめられている。これらの実験の結果から、すべての化合物がこのアッセイシステムではHIV−1の効果的阻害剤であり、総活性はかなり類似しており、活性最大(HPMCT IC50=0.00009%)と活性最小(CAT IC50=0.0005%)のセルロース系化合物に対する計算されたIC50の差は、10倍未満であることがわかる(表2を参照)。
図3および表2には、VBIアッセイにおけるHIV−1BaLに対するHPMCTの効果を示す用量反応曲線およびIC50値が示されている。HIV−1BaLに対する総活性は、HPMCTとDSの両方のCXCR4局所ウイルス株に対して観察された活性よりも約10倍低いことに留意すべきである。
図4および表2には、無細胞ウイルス阻害(CFI)アッセイにおけるHIV−1IIIBに対するHPMCTの効果に関する用量反応曲線およびIC50値が示されている。HPMCTはそれでも強力な活性を示しているが、このアッセイではVBIアッセイほどは効果がないが、対照薬物DSは、VBIアッセイで示されているのと似た活性のレベルを有する。束縛されることを望むことなく、抗ウイルス剤としての本発明の分子の作用機序は、細胞表面上でのウイルスgp120とのコレセプター相互作用に干渉することを介していると信じられている。この活性は、主細胞レセプターCD4との結合後にgp120が構造変化（conformational change）を受けた後に生じうる。したがって、HPMCTへのこのような短い間の曝露において、gp120のコレセプター結合表面は、セルロースポリマーにアクセスできなくなることがある。DSの作用機序は、HIV−1 gp120のV3ループとの直接的相互作用を介することが知られている(Este,J.A.、Schols,D.、De Vreese,K.、Cherepanov,P.、Witvrouw,M.、Pannecouque,C.、Debyser,Z.、Desmyter,J.、Rando,R.F.、およびDe Clercq,E.、「Human immunodeficiency virus glycoprotein gp120 as the primary target for the antiviral action of AR177(Zintevir)」Mol.Pharm.53:340〜345頁(1998年))。ウイルス糖タンパク質のV3ループに結合することにより、DSはgp120−CD4相互作用に干渉する。したがって、DSは、短いCFIアッセイ持続時間内に効力を維持するが、それは、アッセイの後続の工程において、gp120の曝露されたV3ループに結合し、ウイルスがCD4に接触することを防ぐからである。対照的に、HPMCTは、束縛されること望むことなく、ウイルス糖タンパク質の、一般にウイルスが細胞に結合した後(gp120−CD4)曝露される部分に結合すると信じられており、CFIアッセイシステムでは、HPMCTの大半は、ウイルスが標的細胞に曝露される前にシステムから希釈されて出されると信じられている。
図6および表2は、細胞関連ウイルス阻害(CAI)アッセイを使用してHPMCTについて計算された用量反応曲線およびIC50値を示している。このアッセイでは、細胞関連ウイルスは、希釈および2時間の未感染レポーター細胞への曝露の前に10分間、HPMCTまたはDSでインキュベートされた。次いで、レポーター細胞を洗浄して、培地内の薬物および残留ウイルスを取り除き、さらに、5% CO2雰囲気中、37℃で48時間、インキュベートした。表2および図6に示されているような、この実験のデータは、HPMCTがCFIアッセイの場合と比べて、ウイルス伝染を阻害する効果がかなり高いことを示している。束縛されることを望むことなく、このアッセイでは、薬物が培地から取り除かれる前にgp120とのCD4相互作用が生じることが可能であり、それにより、HPMCTは細胞コレセプターCXCR4またはCCR5との相互作用の基盤をなすgp120の曝露表面にアクセスすることができる。
表2には、連続曝露実験を使用して得られた結果が一覧として示されている。この実験では、HIV−1株IIIB(0.01の感染多重度)の存在下でHPMCT(式Iにおいて、糖1モル当たり35または41モルパーセントのトリメリット酸置換により修飾されたヒドロキシプロピルメチルセルロース)をC−8166細胞に加えた。細胞、ウイルス、および薬物候補を5日間いっしょにインキュベートしたが、そのときに、培養物を融合細胞形成についてモニターした。この実験では、C−1866細胞への同じ曝露期間にわたってそれぞれの試料の細胞毒性をモニターし、さらに表2にそれらの結果をまとめた。
メチルビニルエーテルと無水マレイン酸(MVE/MA)またはポリスチレンと無水マレイン酸(ポリスチレン/MA)のいずれかの交互アクリル共重合体も、薬物候補の存在下で、ウイルスへの細胞の2時間曝露を使用し、VBIアッセイにおいてHIV−1IIIBに対する効果について試験した。MVE/MAは、様々な分子サイズ範囲のものが市販されている。これらの研究では、平均モル重量が216,000ダルトンの範囲内である低分子量のMVE/MA、および平均分子量が1.98×106(1.98MM)ダルトンの高分子量MVE/MAが使用された。ポリスチレン/MAも市販されており、これらの研究で使用されるロットの平均分子量は120,000ダルトンであった。ウイルス(0.01から0.1moi)の存在下で2時間、交互共重合体を組織培養物中のP4−CCR5細胞に加えた。次いで、細胞を新鮮な培地で3回洗浄し、さらに、5% CO2雰囲気中、37℃で48時間インキュベートし、その後、β−gal生成レベルをモニターした。これらの実験の結果は、表2に示されている。0.1%未満の濃度で2時間曝露した後、MVE/MA自体は細胞に対し毒性はないことが明らかであるが、VBI中のHIV−1IIIBに対するIC50は、2.3μg/ml(低分子量MVE/MA)と決定され、それぞれ0.00023および0.00028に対応する高分子量種については2.8μg/mlと決定された。ポリスチレン/MAは、>3.0%と計算されたCC50、および0.0009%の範囲内のIC50を有し、なおいっそう毒性が低い。
Figure 2007536237
b.カチオン性ポリビグアニドPEHMBと組み合わせたHPMCTの抗HIV−1の有効性。効果のあるHIV−1療法のパラダイム(全身感染の場合)は、併用投薬計画の利用である。併用療法は、ウイルス血症を低減し、AIDS発症を遅らせ、薬物耐性ウイルスの出現を遅らせる効果を有することが実証されている。この時点では、最も効果的な殺菌剤投薬計画は、当業で確立されていなかった。HIV−1の性感染を遮断するために、異なる作用機序を有する複数の薬物を同じ製剤で施す必要がある場合がある。したがって、HPMCT活性を強化するか、またはその範囲を広げるために、HIV−1に対する異なる作用機序を持つ他の化合物と組み合わされた。例えば、以下の実験では、HPMCTと組み合わせたポリエチレンヘキサメチレンビグアニドまたはPEHMB(Catalone,B.J.ら「Mouse model of cervicovaginal toxicity and inflammation for the preclinical evaluation of topical vaginal microbicides」Antimicrob.Agents and Chemother.48:1837〜1847頁(2004年))の使用を調査した。PEHMBは、ビグアニドコアの周りに交互に並ぶエチレンおよびヘキサメチレン単位で構成されるカチオン性ポリマーである。これらのアッセイでは、pH5.0の20mMクエン酸ナトリウム緩衝液に溶解されたHPMCTの1.0%wt/vol原液、および生理食塩水中に作られた5% PEHMB wt/vol溶液が原液として使用された。
予備的組合せin vitro細胞毒性実験から、一方の構成要素(PEHMBまたはHPMCT)の濃度が変動し、他方が一定に保たれたアッセイでは、試験された濃度で、試験細胞への化合物の2時間曝露の後、細胞毒性がないことが示された。この結果は、PEHMBおよびHPMCTの単独試験の場合に得られたのと類似していた(図1)。VBIアッセイおよびHIV−1株IIIBを使用すると、HPMCTは、0.01%のPEHMBが同じアッセイで組み合わされたときに、HPMCTだけを使用したときと比べて、同様に、またはより効果的であった(図5A)。類似の結果は、HPMCTの濃度が0.0002%に一定に保たれ、PEHMBの濃度が可変であった場合に観察された(図5B)。これらのデータは、マイナスに帯電した薬剤は、プラスに帯電した薬剤とうまく組み合わせることができることを示している。
論理的に、HPMCTのようにマイナスに帯電したポリマーは、プラスに帯電したPEHMBとの組合せに含める場合にはよくない選択であるように見えるが、束縛されることを望むことなく、PEHMB、およびPEHMB由来分子の抗ウイルス活性は、プラス電荷だけでなく、三次元形状にも依存すると信じられている。したがって、混合による悪影響を示すことなく、個々の構成要素の抗ウイルス特性の完全発現を許容する定義された比率のポリアニオン性化合物とPEHMBとの混合を得ることが可能である場合がある。図5からわかるように、少なくとも試験されるPEHMBおよびHPMCTの濃度範囲内では、これら2分子が組み合わされたときに拮抗作用が観察されない。これらのデータは、HPMCTを少なくとも相加作用を生み出す他の薬剤と組み合わせて使用することができることを強く示唆している。さらに、適切な条件の下で、完全に異なる化学的特徴を有する低コストのポリマーを混合することが可能である。
(実施例7)
単純ヘルペスウイルス感染症に対するHPMCTの効果。単純ヘルペスウイルスプラーク減少アッセイは、Fennewaldら(「Inhibition of Herpes Simplex Virus in culture by oligonucleotides composed entirely of deoxyguanosine and thymidine」Antiviral Research 26:37〜54頁(1995年)、参照により本明細書に組み込まれている)により説明されているように実行された。このアッセイは、Ehrlichら(Ehrlich,J.、Sloan,B.J.、Miller,F.A.、およびMachamer,H.E.、「Searching for antiviral materials from microbial fermentations」Ann N.Y.Acad.Sci 130:5〜16頁(1965年)、参照により本明細書に組み込まれている)により説明されている細胞変性効果アッセイに対する変更形態である。基本的に、VeroまたはCV−1細胞などの細胞を、10%加熱不活性化ウシ胎仔血清(FBS)およびPennStrep(100U/mlペニシリンG、100ug/mlストレプトマイシン)を補ったEarle塩とともに0.1mlの最小必須培地において、約1×104細胞/ウェルで96ウェル培養プレート上に播種し、5% CO2雰囲気中、37℃で一晩インキュベートする。次いで、培地を取り除き、試験培地で希釈された、30〜50プラーク形成単位(PFU)のHSV1またはHSV2を含む培地50ulおよび様々な濃度の試験化合物をウェルに加えた。このアッセイの出発物質は、pH5.0の20mMクエン酸ナトリウム緩衝液に溶解されたHPMCTの0.6%wt/vol原液であった。試験培地は、2% FBSおよびPennStrepを補ったMEMからなる。試験化合物の存在下で、37℃で60分間、ウイルスを細胞上に吸着させた。次いで、試験培地を取り除き、細胞を新鮮な培地で3回すすぐ。最終の100ulの試験培地を細胞に加え、プレートを37℃に戻した。細胞変性効果は、対照ウェル(薬物なし)が細胞変性効果の最大効果を示したときに感染後40から48時間で得られた。
これらの実験では、HPMCTを10分間HSV2原液に加えてから、混合物を上述のように60分間細胞に施した。培地から薬物を除去してから40から48時間後、薬物処理を受けなかった対照ウェルには、1ウェル当たり500を超えるプラークがあった。指示された時間の間に、0.0001%のHPMCTで処理されたウェルは、1ウェル当たり400未満のプラークを有していたが、0.25%のHPMCTで処理されたウェルには、プラークが見あたらず、このアッセイシステムにおけるHPMCTに対するIC50は、0.001%未満であった(図7)。この結果から、抗単純ヘルペスウイルス薬剤としてのHPMCTの効力が示される。
(実施例8)
細菌病原体に対するHPMCTの効果。細菌病原体に対するHPMCTの効果を試験するために、セルロース系ポリマーはpH5.0の20mMクエン酸ナトリウム緩衝液(原液0.6%最終濃度)中に溶解され、次いで、後述のように細菌懸濁液とともに等しい部で混合された。第1の細菌は、トリプチケースソイ寒天培地などの好適な寒天プレート上に培養物を面線接種することによりアッセイの1〜2日前に二次培養しておく。このプロトコルのすべての態様において、無菌法が使用される。次に、新鮮な細菌コロニーを使用して、2X培地15mlに接種する。96ウェルプレートの最初の9つ（9）のカラムに対し、マルチチャネルピペットを使用して接種された2X培養ブロス100μlをウェル内に移す。残り3つ(3)のカラム(通常は、10〜12の番号が振られている)を無菌対照として使用する。これらのカラムに対し、無菌2X培養ブロス100μlをそれぞれのウェルに加える。滅菌水80μlをこれらのウェルに加えて、2番目から8番目までのロー(row)の培地(通常は、B〜Hと指定されている)を希釈する。ウェルBからHの体積は、この時点では180μlである。抗菌溶液を水で希釈して、一番上の出発濃度の所望の濃度の2倍にする。例えば、最高試験濃度が1%の場合、溶液は、2%で調製される。いくつかの化合物については、希釈が不要である。第1のロー(通常は、「A」と指定される)に対し、ウェル毎に2X試験溶液100μlを加える。溶液は、ピペットで5回繰り返し取って完全に混合する。ウェルの全体積は、これで、200μlになる。そこで、マルチチャネルピペットを使用して高い濃度から後の行へ20μlを移すことにより、1:10の連続希釈をローAからローGまで実行する。この結果、試験化合物の濃度の対数減少は6となる。ローGでは、20μlを取り除いて捨てる。ローH(増殖用の陽性対照)には試験化合物を加えない。96ウェルプレートをインキュベータ内のシェーカー上に置き、選択した生物用に温度を設定する(通常は、30℃または37℃)。24時間後、培養物の光学密度を96ウェルプレートリーダーで測定する。ローHは、増殖の陽性対照として使用される。カラム10から12は、陰性対照として使用され、また異なる濃度の試験溶液の光学密度の測定としても使用される。試験溶液は、接種ウェルの光学密度が陰性対照ウェルと統計的に同じである場合に所定の濃度で有効であるとみなされた。
上述のHPMCT製剤は、以下の細菌病原体の緑膿菌および大腸菌に対する不活性化効果について試験された。両方の株を最小培地(M9培地)で培養した。表3に示されている結果は、両方の細菌株は、HPMCTへの曝露後に複製する能力を失ったことを示している。バントシル(Vantocil)(ポリヘキサメチレンビグアニド)は、市販の殺菌薬であり、これらの実験における陽性対照として使用された。PEHMBは、バントシルの一変更形態であり、これも、これらの実験の対象として使用された。指示された種に対するHPMCTの活性は、この化合物が、限定はしないが、膣トリコモナス（Trichomonas vaginalis）、淋菌(Neisseris gonorrhoeae)、軟性下疳菌(Haemopholus ducreyi)、クラミジアトラコマチス(Chlamydia trachomatis)、ガードネラバジナリス(Gardnerella vaginalis)、マイコプラズマホミニス(Mycoplasma hominis)、マイコプラズマカプリコーラム(Mycoplasma capricolum)、モービランカスカーティシー(Mobiluncus curtisii)、プレボテラコルポリス(Prevotella corporis)、肉芽腫カリマトバクテリウム(Calymmatobacterium granulomatis)、およびトレポネーマーパリダム(Treponema pallidum)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ストレプトコッカスゴルドニー(Streptococcus gordonii)、または歯垢のストレプトコッカスオラリス(S. oralis for dental plaque)、アクチノミセスspp(Actinomyces spp)、およびベイヨネラspp(Veillonella spp)を含む様々な細菌株に対し使用することができることを示している。
Figure 2007536237
さらに、アクリル共重合体およびHPMCTは、淋菌(NG)の増殖を阻害する能力について試験された。化合物は、NGのF62(血清感受性)株に対する殺菌活性についてin vitro評価を行った。簡単に言うと、一晩たったプレートの複数のNGコロニーを集めて、〜0.5 OD600のGC培地中に再懸濁した。Shellら(Shell,D.M.、Chiles,L.、Judd,R.C.、Seal,S.、およびRest.R.「The Neisseria Lipooliogosaccharide−specific Alpha−2,3−sialyltransferase is a surface−exposed outer membrane protein」Infect.Immun.70:3744〜3751頁(2002年)、参照により本明細書に組み込まれている)により説明されているように、温めたGC培地内で1:10,000に希釈した後、96ウェルプレート内で細胞(90μl)を化合物(10マイクロリットル)と組み合わせて、最終化合物濃度を得た。シェーカーインキュベータ内で30から90分間、37℃でインキュベートした後、それぞれのウェルから一定量を取り除き、培地内で1:10に希釈し、プレート上に2連で点状にまいた（spotted）。一晩インキュベートした後、コロニーを計数した。
これらのアッセイで、対照化合物ポリヘキサメチレンビスビグアニド(PHMBまたはバントシル)およびポリスチレンと無水マレイン酸との交互共重合体の0.1%溶液は、30分と短い曝露時間であってもNG F62の増殖を完全に阻害できた(図8)。メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸(MVE/MA)からなるアクリル共重合体は、90分間薬物を細菌に曝露した後、最良の阻害効果(〜75%、図8)が生じるこれらの条件の下でNG増殖を阻害する中程度の効果を持っていた。HPMCTは、効果が低いが、薬物をNG F62に90分間曝露した後、細菌増殖の阻害は有意であった(〜55%、図8)。
(実施例9)
セルロース系ポリマーの溶解度に対するpHの効果。
Kokuboら(Kokubo H.、Obara,S.、Minemura,K.、およびTanaka,T.、「Development of Cellulose Derivatives as Novel Enteric Coating Agents Soluble at pH3.5 to 4.5 and Higher」Chem Pharm.Bull 45:1350〜1353頁(1997年))は、セルロースポリマー骨格と連結するために使用される部分を含むカルボン酸を慎重に選択することにより、セルロース系ポリマーの総pKaを修飾できることを実証した。さらに、2000年に、Neurathは、CAPおよびHMPCPは、性行為感染症に対し有効な薬剤であることを報告した(Neurath A.R.ら「Methods and compositions for decreasing the frequency of HIV,herpesvirus and sexually transmitted bacterial infections」米国特許第6,165,493号)。Neurathの研究の中で、研究者らは、CAPおよびHPMCPのカルボン酸基は、膣内pHで完全には解離しないという事実を評価し、実際、化合物溶解度問題をうまく回避できるように、識別された化合物のミクロンサイズ微粒子製剤を使用することを提案している(Neurath A.R.ら、米国特許第6,165,493号、Manson,K.H.ら「Effect of a Cellulose Acetate Phthalate Topical Cream on Vaginal Transmission of Simian Immunodeficiency Virus in Rhesus Monkeys」Antimicrobial Agents and Chemotherapy 44:3199〜3202頁(2000年))。したがって、セルロース系、または他のポリマーのイオン性官能基の低pH溶解度および有意な解離を高めるために化学部分を使用し、さらに、抗感染症薬としてそれらのポリマーを使用することは、殺菌剤の抗感染症特性全体にきわめて有用である。Kokuboら(Kokubo H.、Obara,S.、Minemura,K.、およびTanaka,T.、「Development of Cellulose Derivatives as Novel Enteric Coating Agents Soluble at pH3.5 to 4.5 and Higher」Chem Pharm.Bull 45:1350〜1353頁(1997年))は、溶解時間対pH曲線（dissolution time versus pH curves）を使用して、低pH溶液中のHPMCTおよび酢酸マレイン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAM)などの化合物の溶解度を示し(これら2つの化合物に対する溶解pH（dissolution pH）は、3.5から4.5の間であると決定された)、またこれらの測定値とCAP(pH6.2)およびHPMCP(pH〜5.0から5.5)の溶解pHに関する過去の（historical）データと比較した。これらのデータは、トリメリテート(3.84)およびフタレート(5.28)上の第2のカルボン酸基について報告されているpKaと一致している。
実施例5〜7で説明されている毒性および効果のアッセイでは、緩衝化され、実験の時間的経過全体を通してpHを中性範囲内に維持した真核細胞培地内でルーチン的に実行される。これらの実施例では、試験された4つのセルロース系ポリマー(HPMCT、CAT、HPMCP、およびCAP)のIC50およびCC50は、おおよそ等しかった。しかし、トリメリテート含有化合物がフタレート含有化合物から区別され、したがってそれよりも優れるという点を示すために、単純な実験を行って、HPMCTおよびCATのみが、膣腔内で遭遇するpHの範囲にわたって、分子分散し、ほとんど解離したままになれることを示した。この実験では、Kokuboら(Kokubo H.、Obara,S.、Minemura,K.、およびTanaka,T.、「Development of Cellulose Derivatives as Novel Enteric Coating Agents Soluble at pH3.5 to 4.5 and Higher」Chem Pharm.Bull 45:1350〜1353頁(1997年))により報告されたpH溶解データも確認した。
この実験では、HPMCT、CAP、CAT、およびHPMCP(すべて、100mMクエン酸ナトリウムpH6.0に溶解)の1%溶液を1滴ずつ0.5N HClに曝露した。HClを少量ずつ加える毎に、試料をかき混ぜて、安定させ(settle)、透明さについて観察し、pHを測定した。このほとんど定性的な実験の結果は、表4に示されている。トリメリット酸部分を含む溶液が、フタル酸基を含むものよりもかなり低いpH値で透明のままであることは容易に観察された。さらに、低いpHでは、HPMCTおよびCATは、より多くの物質がこのpH範囲にわたって分子分散したままであることを示すのと同程度まで「ゲル化」しなかった。
Figure 2007536237
この実験に加えて、ポリマー溶解度を決定するために目視検査が用いられた。U.V.吸収分光法を使用すると、セルロース系ポリマーCAPおよびHPMCTの溶解度に対するpHの効果をうまくモニターできた。この実験(図9)では、溶液中のHPMCT(1mMクエン酸ナトリウム緩衝液(pH7)中0.038%)またはCAP(1mMクエン酸ナトリウム緩衝液(pH7)中0.052%)溶解度を、282nm(CAP)または288nm(HPMCT)のいずれかの紫外吸光度を用いてモニターした。0.5N HClを徐々に加えて、化合物サンプルをゆっくり酸性にした。加える毎に、pHを定量し、サンプルを5秒間ボルテックスし、その後、5分間、3000rpmで卓上遠心分離機を使用して遠心分離した。次いで、上清を回収して、上述の吸収条件を用いてポリマーの存在をモニターした。この実験の結果は、セルロース骨格上のトリメリチル(3.84)およびフタレート(5.28)部分の残留解離性カルボン酸基のpKa値に基づき、予測通り、HPMCTはCAPよりも低いpH値で溶液中に留まることを示している。
(実施例10)
併用療法投薬計画。現在、少なくとも3つの抗HIV薬を含む併用療法が、HIV感染患者の標準的全身療法となっている。この治療パラダイムは、単一およびさらには二薬物療法が末期のエイズへのHIV−1感染の進行を遅くすることについては効果がないことが証明されているという点で不可避的にもたらされた。したがって、STDの伝染を予防する局所薬剤の開発および適用に際して、それぞれ異なるまたは相補的作用機序を有する薬物の組合せが想定できる可能性もある。
HIV−1に使用できる組合せを見つける際に使用される方法は、全身適用用の抗HIV−1薬物の同定および開発のときに何回も報告されている(Bedard,J.、May,S.、Stefanac,T.、Chan,L.、Stamminger,T.、Tyms,S.、L'Heureux,L.、Drach,J.、Sidwell,R.、およびRando,R.F.「Antiviral properties of a series of 1,6−naphthyridine and dihydroisoquinoline derivatives exhibiting potent activity against human cytomegalovirus」Antimicrobial Agents and Chemotherapy.44:929〜937頁(2000年)、Taylor,D.、Ahmed,P.、Tyms,S.、Wood,L.、Kelly,L.、Chambers,P.、Clarke,J.、Bedard,J.、Bowlin,T.、およびRando,R.「Drug resistance and drug combination features of the human immunodeficiency virus inhibitor,BCH−10652[(+/−)−2' deoxy−3' oxa−4' thiocytidine,dOTC]」Antimicrobial Chemistry and Chemotherapy 11:291〜301頁(2000年)、deMuys,J.M.、Gourdeau,H.、Nguyen−Ba,N.、Taylor,D.L.、Ahmed,P.S.、Mansour,T.、Locas,C.、Richard,N.、Wainberg,M.A.、およびRando,R.F.「Anti−HIV−1 activity,intracellular metabolism and pharmacokinetic evaluation of dOTC(2'−deoxy−3'−oxa−4'−thiocytidine)」Antimicrobial Agents and Chemotherapy 43:1835〜1844頁(1999年)、Gu,Z.、Wainberg,M.A.、Nguyen−Ba,P.L'Heureux,L.、de Muys,J.−M.、およびRando,R.F.、「Mechanism of action and in vitro activity of 1',3'−dioxolanylpurine nucleoside analogues against sensitive and drug− resistant human immunodeficiency virus type 1 variants」Antimicrobial Agents and Chemotherapy 43:2376〜2382頁(1999年))。すべての場合において、データに対する1つまたは複数の統計分析法を使用して相乗作用、拮抗作用、または厳格な相加作用の程度を判別すべきである(Chou,T.−CおよびP.Talalay「Quantitative analysis of dose−effect relationships:the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors」Adv.Enzyme Regul.22:27〜55頁(1984年)、Prichard,M.N.およびC.Shipman「A Three−Dimensional Model to Analyze Drug−Drug Interactions」Antiviral Research 14:181〜206頁(1990年))。
また、併用される2つまたはそれ以上の成分の薬物がそれぞれ独自の作用機序を有する場合に、HIVの伝染を防止することに対し最適な効果を得る可能性が最も高い。この最後の陳述は、図5において例示されており、そこでは、HPMCTは、カチオン性ポリマーPEHMBと併用された。論理的に、HPMCTまたはポリスルホネートのようにマイナスに帯電したポリマーは、PEHMB(ポリエチレンヘキサメチレンビグアニド)などのカチオン性化合物とともに含める場合にはよくない選択であるように見えるが、束縛されることを望むことなく、PEHMB、およびPEHMB由来分子の抗ウイルス活性は、電荷だけでなく、その三次元形状にも依存すると信じられている。したがって、図5に示されているように、定義された比率での、ポリアニオン性化合物とPEHMBとの混合物を得ることが可能な場合がある。50mMクエン酸ナトリウム(pH6.0)中に0.25%のPEHMBおよび0.25%のHPMCTを含む溶液を単純に観察しても、溶液中の適切でない（undo）粘性、曇り、または沈殿のいずれも全く検出されず、プラスおよびマイナスに帯電した種が溶解をもたらす形で相互作用していないことを示していた（図には示していない）。さらに、図5に示されている抗ウイルス活性により、これらの種の生物活性は、2つの薬物が反応混合物に同時に加えられたときにいかなる形でも弱められないことがわかった。
2つまたはそれ以上の異なるマイナスに帯電したポリマー、共重合体、またはオリゴマーを溶液中に混ぜ合わせることも可能である。この戦略の有用性は、成分の作用機序が、DSなどのポリスルホン化化合物とともにHPMCTを加えた場合のように異なるときに顕著である。CAPのようなセルロース系化合物は、ウイルスのコレセプター認識を遮断することにより標的細胞へのウイルス融合に干渉することが報告されているが、DSは、一次レセプターCD4を介して細胞へのウイルス付着を直接阻害することが知られている。HPMCTおよびCATは、CAPと類似の作用機序を有する可能性がきわめて高い。
大半の併用研究の実験計画は、2つ一組の化合物毎に、一方の化合物の濃度が様々なポイントにおいて一定に保たれるが(例えば、化合物のIC25、IC50、IC75、またはIC90値)、他方の化合物は全範囲の用量にわたって反応に加えられるという点でほぼ似ている。次に、この実験を逆に実行し、第1の化合物を全用量範囲にわたって試験し、第2の化合物を複数の濃度のうちの1つで定常状態に保つ。
様々なクラスの化学的薬剤が、全身療法用途では使用できないSTDに対する有効な局所療法として提案されており、またこれらの薬剤は、HIV−1用の既存の全身療法とともに有効に使用することができるため、局所適用に使用できる潜在的組み合わせ置換は、全身投薬計画の場合よりも多い。例えば、上述のように、HPMCTポリマーは、PEHMBなどのカチオン性ポリマーまたはオリゴマーとともに、DSなどの全身適用のための臨床試験を試行済みの(および失敗した)他のアニオン性化合物とともに、SDSまたはN−9などの界面活性剤とともに、知られている抗生物質とともに、およびHIV−1の全身治療についてすでに認可されている異なるクラスの薬物とともに、使用することも可能である。利用可能な、または研究中の異なるクラスの薬物のいくつかの例が表5に示されている。これらの実験はすべて、本発明のセルロースまたはアクリル系ポリマー、共重合体、またはオリゴマーと組み合わせて使用することが可能である。
Figure 2007536237
本明細書で使用されているように、異なることが指示されていない限り、%は、重量パーセントを表す。異なることが指示されていない限り、単数は複数を、複数は単数を意味する。
上の実施形態および実施例は、本発明の範囲および精神を例示するために与えられている。これらの実施形態および実施例から、他の実施形態および実施例は当業者にとって明白なものとなる。これら他の実施形態および実施例は、本発明の考察範囲内にある。したがって、本発明は、添付の請求項によってのみ限定されなければならない。
HeLa由来P4−CCR5細胞内の様々なアニオン性セルロース系ポリマーの細胞毒性評価を示すグラフである。未感染P4−CCR5細胞上の様々な用量のHPMCT(トリメリット酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース)、HPMCP(フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、CAP(酢酸フタル酸セルロース)、およびCAT(酢酸トリメリット酸セルロース)が図1に示されている。この実験では、組織培地内において、5% CO2雰囲気、37℃で、2時間、試験細胞をHPMCT、HPMCP、CAP、またはCAT、あるいは対照化合物硫酸デキストラン(DS)に曝した。これは、以下の図2および3に示されているものと同じように、ウイルス結合阻害(VBI)有効性アッセイで細胞が受ける標準的曝露量である。薬物曝露後、細胞を洗浄し、新鮮な、無薬物の培地内において、5% CO2雰囲気、37℃で、48時間インキュベートし、そのときに、Randoら(「Suppression of Human Immunodeficiency virus type 1 activity in vitro by oligonucleotides which form intramolecular tetrads」、J Biol.Chem.270:1754〜1760頁(1995年))により説明されているようなMTTテトラゾリウム染色を使用して細胞の存続可能性が評価され、それらの内容は参照により本明細書に組み込まれている。 HIV−1のCXCR4局所株であるHIV−1IIIBに対するHPMCT、HPMCP、CAP、CAT、および対照化合物DSの阻害効果を示すグラフである。ウイルス結合阻害(VBI)アッセイは、異なる濃度のセルロース系アニオン性ポリマー、または対照化合物DSで処理されたP4−CCR5細胞を使用して、CXCR4局所HIV−1IIIBの存在下、2時間、実行された。次いで、細胞を洗浄し、薬物−およびウイルス−フリー培地において、37℃で、48時間、インキュベートした。48時間の培養の終了時に、βガラクトシダーゼ(β−gal)の細胞内産生が、Ojwangら(「T30177,an oligonucleotide stabilized by an intramolecular guanosine octet,is a potent inhibitor of laboratory strains and clinical isolates of human immunodeficiency virus type 1」Antimicrobial Agents and Chemotherapy 39:2426〜2435頁(1995年))により説明されているように測定されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれている。β−gal産生の減少は、対照の感染しているが未処理の細胞に対して測定された。 CCR5局所HIV−1株BaLに対するHPMCTの効果を示すグラフである。このVBIアッセイでは、P4−CCR5標的細胞は、CCR5局所HIV−1BaLの存在下、2時間、異なる濃度のHPMCT、または対照化合物DSで処理された。次いで、細胞を洗浄し、薬物−およびウイルス−フリー培地において、37℃で、48時間、インキュベートした。48時間の培養の終了時に、β−galの細胞内産生が、Ojwangら(「T30177,an oligonucleotide stabilized by an intramolecular guanosine octet,is a potent inhibitor of laboratory strains and clinical isolates of human immunodeficiency virus type 1」Antimicrobial Agents and Chemotherapy 39:2426〜2435頁(1995年))により説明されているように測定されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれている。β−gal産生の減少は、対照の感染しているが未処理の細胞に対して測定された。 無細胞ウイルス阻害(CFI)アッセイでHPMCTを使用して得られる結果のグラフである。このCFIアッセイでは、8×104個のP4−CCR5細胞を、アッセイの24時間前に12ウェルプレートにまいた。アッセイの日、5μlの連続希釈化合物、対照(DS)またはHPMCTのいずれかを、同体積のHIV−1IIIB(1ml当たり約104〜105組織培養感染用量50(TCID50))と混合し、10分間、37℃でインキュベートした。インキュベートした後、混合物を希釈し(10% FBSを含むRPMI 1640培地内で100倍)、一定量を1ウェル当たり450μlで2連のウェルに加えた。37℃で2時間インキュベートした後、新しい培地をさらに2ml、細胞に加えた。37℃で感染後46時間で、細胞をリン酸緩衝生理食塩液(PBS)で2回洗浄し、100mMリン酸カリウム(pH7.8)および0.2% Triton X−100からなる溶解緩衝液125μlを使用して溶解させた。HIV−1の感染性(β−gal産生をアッセイすることによりモニターする)は、遠心分離溶解物2〜20μlをリン酸ナトリウム(pH7.5)中のTropix 1,2−ジオキセタン基質、1mM MgCl2、および5% Sapphire II(商標)エンハンサーからなる反応緩衝液と混合し、その混合物をRT(室温)で1時間インキュベートし、照度計を使用してその後の発光を定量することにより測定された。 HPMCTおよびPEHMB(ポリエチレンヘキサメチレンビグアニド)を使用する併用調査を示すグラフである。HPMCTは、様々な範囲の濃度において0.01% PEHMBと組み合わせて(Catalone,B.J.ら「Mouse model of cervicovaginal toxicity and inflammation for the preclinical evaluation of topical vaginal microbicides」Antimicrob.Agents and Chemother.2004年、印刷中)、VBIアッセイにおけるP4−CCR5細胞に加えられた(図5A)。0.0002% HPMCTが様々な濃度のPEHMBと組み合わせて使用される逆の実験も実行された(図5B)。これらのアッセイでは、pH5.0の20mMクエン酸ナトリウム緩衝液に溶解されたHPMCTの1.0%wt/vol原液、および生理食塩水中に作られた5% PEHMB wt/vol原液が使用された。 細胞関連ウイルス阻害(CAI)アッセイにおけるHPMCTの効果を示すグラフである。このアッセイでは、RPMI培地(30μl)内でSupT1細胞(3×106)にHIV−1IIIBを感染させ、48時間インキュベートした。感染したSupT1細胞をペレット状にし、次に、組織培地内に再懸濁した(8×105細胞数/ml)。異なる濃度のHPMCT(5μl)を、感染したSupT1細胞(95μl)に加え、37℃で10分間インキュベートした。インキュベートした後、混合物をRPMI培地(1:10)で希釈し、希釈混合液300μlを3連で適切なウェルに加えた。ウェル内には、標的P4−CCR5細胞が存在していた。感染ウイルスが産生されると、P4−CCR5標的細胞内にβ−galが誘導された。プレートをインキュベートし(37℃、2時間)、PBSで洗浄し(2X)、次いで、薬物およびウイルス−フリー培地(2ml)を加えてから、さらにインキュベートした(22〜46時間)。次に、細胞を吸引し、洗浄し(2X)、さらに溶解緩衝液(125μl)でインキュベートした(室温で10分間)。Galacto−Star(商標)キット(Tropix、マサチューセッツ州ベッドフォード)を使用して、細胞溶解物をβ−gal産生についてアッセイした。 HSV−2プラーク減少アッセイを示すグラフである。アフリカミドリザルの腎臓(CV−1)細胞を使用してHSV−2(株333)ウイルスストックを低感染多重度で調製し、その後、細胞溶解感染培養物の凍結解凍調製物から無細胞上清を調製した。CV−1細胞を、Earls塩および10%加熱不活性化ウシ胎仔血清およびPennStrep(100U/mlペニシリンG、100mg/ml硫酸ストレプトマイシン)を補充した0.1mlの最小必須培地(MEM)を入れた96ウェル培養プレート上にまき(4×104細胞/ウェル)、5% CO2雰囲気中、37℃で一晩インキュベートした。次いで、培地を取り除き、試験培地内で希釈された、30〜50プラーク形成単位(PFU)のウイルスを含む培地50mlおよび様々な濃度のHPMCTをウェルに加えた。試験培地は、2% FBSおよびPennStrepを補充したMEMで構成されていた。HPMCTの存在下で、1時間、ウイルスを細胞上に吸着させた。次いで、試験培地を取り除き、細胞を新鮮な培地で3回すすいだ。最終の100mlの量の試験培地を細胞に加え、次に、それらの細胞をさらに、37℃で培養した。細胞変性効果は、対照ウェルがウイルス感染の最大効果を示したときに感染後24から48時間で得られた。図7のそれぞれのデータは、少なくとも2つのプレートについての平均を表している。 アクリル共重合体およびHPMCTが淋菌(NG)の増殖を阻害する能力を示すグラフである。化合物は、NGのF62(血清感受性)株に対する殺菌活性についてin vitro評価を行った。一晩たったプレートのNGコロニーを集めて、〜0.5 OD600のGC培地内に再懸濁させた。1:10,000希釈の後、温めたGC培地を96ウェルプレート内の化合物(10マイクロリットル)と組み合わせて、最終化合物濃度を得た。シェーカーインキュベータ内で30から90分間、37℃でインキュベートした後、それぞれのウェルから一定量を取り除き、培地内で1:10に希釈し、プレート上に2連で点状にまいた。一晩インキュベートした後、コロニーを計数した。これらのアッセイで、対照化合物ポリヘキサメチレンビスビグアニド(PHMBまたはバントシル)およびポリスチレンと無水マレイン酸との交互共重合体の0.1%溶液は、30分と短い曝露時間であってもNG F62の増殖を完全に阻害できた。メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸(MVE/MA)からなるアクリル共重合体は、90分間薬物を細菌に曝露した後、最良の阻害効果(〜75%)が生じるこれらの条件の下でNG増殖を阻害する中程度の効果を持っていた。HPMCTは、効果が低いが、薬物をNG F62に90分間曝露した後、細菌増殖の阻害は有意であった(〜55%)。 セルロース系ポリマーCAPおよびHPMCTの溶解度に対するpHの効果を示すグラフである。この実験では、溶液中のHPMCT(1mMクエン酸ナトリウム緩衝液(pH7)中0.038%)またはCAP(1mMクエン酸ナトリウム緩衝液(pH7)中0.052%)溶解度を、紫外吸光度を用いてモニターした。CAPは、282nm紫外線光でモニターされ、HPMCTは、288nm紫外線光を使用してモニターされた。0.5N HClを徐々に加えて、サンプルをゆっくり酸性にしていった。加える毎に、pHを定量し、サンプルを5秒間ボルテックスし、その後、5分間、3000rpmで卓上遠心分離機を使用して遠心分離した。次いで、上清を回収して、上述の吸収条件を用いてポリマーが存在するかどうかモニターした。この実験からの結果は、HPMCTはCAPよりも低いpHで溶液中に留まるという点で、セルロース骨格上のトリメリチルおよびフタレート部分の残留解離性カルボン酸基のpKa値による予測通りである。

Claims (40)

  1. 治療上有効な量のアニオン性セルロース系ポリマー、またはそのプロドラッグ、または前記アニオン性セルロース系ポリマーもしくはプロドラッグの薬剤として許容される塩を宿主に投与することを含み、前記アニオン性セルロース系ポリマーが、約3から約5の範囲のpHの水溶液中に分子分散され、かつほとんど解離される、宿主におけるウイルス、細菌、または真菌感染症の治療または予防のための方法。
  2. 治療上有効な量のアニオン性セルロース系ポリマー、またはそのプロドラッグ、または前記アニオン性セルロース系ポリマーもしくはプロドラッグの薬剤として許容される塩を宿主に投与することを含み、前記アニオン性セルロース系ポリマーが、下記式：
    Figure 2007536237
     ［式中、R1、R2、R3、およびR4は、同じであるか、または異なり、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、脂肪族基、脂環式基、アリール基、またはヘテロリング基であり；
    式中、前記脂肪族基、脂環式基、アリール基、およびヘテロリング基のそれぞれは、カルボン酸、硫酸、スルホン酸、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、および酸性無水物からなる群から選ばれた1つまたは複数の置換基により置換され；
    ただし、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ヒドロキシルアルキルではない］
    の繰り返し単位またはその薬剤として許容される塩を含む、宿主におけるウイルス、細菌、または真菌感染症の治療または予防のための方法。
  3. 式Iの前記脂肪族基、脂環式基、アリール基、またはヘテロリング基が、1つまたは複数のヒドロキシル基でさらに置換される、請求項2に記載の方法。
  4. 式Iの前記酸性無水物が、酢酸、スルホ安息香酸、フタル酸、トリメリット酸、および他のカルボン酸からなる群から選ばれた同じまたは異なる酸に由来する、請求項2に記載の方法。
  5. 式IのR1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つが、トリメリット酸、トリメシン酸、ヘミメリト酸、マレイン酸、コハク酸、ジエチルマロン酸、trans−アコニット酸、1,8−ナフタル酸無水物、1,4,5,8−ナフタレンテトラカルボン酸二無水物、2−スルホ安息香酸環状無水物、4−スルホ−1,8−ナフタル酸無水物、酒石酸、D−リンゴ酸、L−リンゴ酸、およびビニル酢酸からなる群から選ばれる、請求項2に記載の方法。
  6. 前記繰り返し単位が、n（nは3以上の整数である）回繰り返される、請求項2に記載の方法。
  7. 治療上有効な量のアニオン性アクリル系ポリマー、またはそのプロドラッグ、または前記アニオン性アクリル系ポリマーもしくはプロドラッグの薬剤として許容される塩を宿主に投与することを含む、宿主におけるウイルス、細菌、または真菌感染症の治療または予防のための方法。
  8. 前記アニオン性アクリル系ポリマーが、約3から約5の範囲のpHの水溶液中に分子分散され、ほとんど解離される、請求項7に記載の方法。
  9. 前記アニオン性アクリル系ポリマーが、下記式：
    Figure 2007536237
     ［式中、R5は、脂肪族基、脂環式基、アリール基、またはヘテロリング基であり；
    式中、前記脂肪族基、脂環式基、アリール基、およびヘテロリング基のそれぞれは、カルボン酸、硫酸、スルホン酸、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、および酸性無水物からなる群から選ばれた1つまたは複数の置換基により置換され；
    R6は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ヒドロキシアルキル基である］
    の繰り返し単位または薬剤として許容されるその塩を含む、請求項7に記載の方法。
  10. 式IIの前記脂肪族基、脂環式基、アリール基、またはヘテロリング基が、1つまたは複数のヒドロキシル基でさらに置換される、請求項9に記載の方法。
  11. 式IIの前記R5が、トリメリット酸、トリメシン酸、ヘミメリト酸、マレイン酸、コハク酸、ジエチルマロン酸、trans−アコニット酸、1,8−ナフタル酸無水物、1,4,5,8−ナフタレンテトラカルボン酸二無水物、2−スルホ安息香酸環状無水物、4−スルホ−1,8−ナフタル酸無水物、酒石酸、D−リンゴ酸、L−リンゴ酸、およびビニル酢酸からなる群から選ばれる、請求項9に記載の方法。
  12. 式IIの前記R6が、メチルである請求項9に記載の方法。
  13. 前記繰り返し単位が、n（nは4またはそれ以上の整数）回繰り返される、請求項2または9に記載の方法。
  14. 前記nが、10またはそれ以上の整数である、請求項13に記載の方法。
  15. 前記ウイルス感染症が、HIV−1、HIV−2、HPV、HSV1、HSV2、HSV7、HSV8、HCMV、VZV、EBV、およびHHV6からなる群から選択されるウイルスにより引き起こされる、請求項1または請求項7に記載の方法。
  16. 前記細菌感染症が、膣トリコモナス、淋菌、軟性下疳菌、クラミジアトラコマチス、ガードネラバジナリス、マイコプラズマホミニス、マイコプラズマカプリコーラム、モービランカスカーティシー、プレボテラコルポリス、肉芽腫カリマトバクテリウム、およびトレポネーマーパリダムからなる群から選択される細菌により引き起こされる、請求項1または請求項7に記載の方法。
  17. 前記真菌感染症が、カンジダアルビカンスにより引き起こされる、請求項1または請求項7に記載の方法。
  18. 1つまたは複数の抗感染症薬と組み合わせて、治療上有効な量のアニオン性セルロース系ポリマー、またはそのプロドラッグ、または前記アニオン性セルロース系ポリマーもしくはプロドラッグの薬剤として許容される塩を宿主に投与することを含む、宿主におけるウイルス、細菌、または真菌感染症の治療または予防のための方法。
  19. 前記1つまたは複数の抗感染症薬が、抗ウイルス薬、抗菌剤、抗真菌剤、またはその組合せである、請求項18に記載の方法。
  20. 前記アニオン性セルロース系ポリマーおよび前記1つまたは複数の抗感染症薬が、同時に、または逐次投与される、請求項18に記載の方法。
  21. 前記1つまたは複数の抗感染症薬が、抗ウイルスプロテアーゼ酵素阻害剤(PI)、ウイルスDNAまたはRNAまたは逆転写酵素(RT)ポリメラーゼ阻害剤、ウイルス/細胞融合阻害剤、ウイルスインテグラーゼ酵素阻害剤、ウイルス/細胞結合阻害剤、および/またはウイルスもしくは細胞ヘリカーゼ酵素阻害剤、細菌細胞壁生合成阻害剤、ウイルスまたは細菌付着阻害剤、HIV−1 RT阻害剤、HIV−1プロテアーゼ阻害剤、HIV−1融合阻害剤、ポリビグアニド(PBGs)、ヘルペスウイルスDNAポリメラーゼ阻害剤、ヘルペスウイルスプロテアーゼ阻害剤、ヘルペスウイルス融合阻害剤、ヘルペスウイルス結合阻害剤、およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤からなる群から選ばれる、請求項18に記載の方法。
  22. 1つまたは複数の抗感染症薬と組み合わせて、治療上有効な量のアニオン性アクリル系ポリマー、またはそのプロドラッグ、または前記アニオン性アクリル系ポリマーもしくはプロドラッグの薬剤として許容される塩を宿主に投与することを含む、宿主におけるウイルス、細菌、または真菌感染症の治療または予防のための方法。
  23. 前記1つまたは複数の抗感染症薬が、抗ウイルス薬、抗菌剤、抗真菌剤、またはその組合せである、請求項22に記載の方法。
  24. 前記アニオン性アクリル系ポリマーおよび前記1つまたは複数の抗感染症薬が、同時に、または逐次投与される、請求項22に記載の方法。
  25. 前記1つまたは複数の抗感染症薬が、抗ウイルスプロテアーゼ酵素阻害剤(PI)、ウイルスDNAまたはRNAまたは逆転写酵素(RT)ポリメラーゼ阻害剤、ウイルス/細胞融合阻害剤、ウイルスインテグラーゼ酵素阻害剤、ウイルス/細胞結合阻害剤、ウイルスまたは細胞ヘリカーゼ酵素阻害剤、細菌細胞壁生合成阻害剤、ウイルスまたは細菌付着阻害剤、HIV−1 RT阻害剤、HIV−1プロテアーゼ阻害剤、HIV−1融合阻害剤、ポリビグアニド(PBGs)、ヘルペスウイルスDNAポリメラーゼ阻害剤、ヘルペスウイルスプロテアーゼ阻害剤、ヘルペスウイルス融合阻害剤、ヘルペスウイルス結合阻害剤、およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤からなる群から選ばれる、請求項22に記載の方法。
  26. アニオン性セルロース系ポリマー、前記アニオン性セルロース系ポリマーのプロドラッグ、または前記アニオン性セルロース系ポリマーもしくはプロドラッグの薬剤として許容される塩と、1つまたは複数の抗感染症薬との治療上有効な量の組合せ；および薬剤として許容されるそのキャリアを含む薬剤組成物。
  27. 前記1つまたは複数の抗感染症薬が、抗ウイルスプロテアーゼ酵素阻害剤(PI)、ウイルスDNAまたはRNAまたは逆転写酵素(RT)ポリメラーゼ阻害剤、ウイルス/細胞融合阻害剤、ウイルスインテグラーゼ酵素阻害剤、ウイルス/細胞結合阻害剤、ウイルスまたは細胞ヘリカーゼ酵素阻害剤、細菌細胞壁生合成阻害剤、ウイルスまたは細菌付着阻害剤、HIV−1 RT阻害剤、HIV−1プロテアーゼ阻害剤、HIV−1融合阻害剤、ポリビグアニド(PBGs)、ヘルペスウイルスDNAポリメラーゼ阻害剤、ヘルペスウイルスプロテアーゼ阻害剤、ヘルペスウイルス融合阻害剤、ヘルペスウイルス結合阻害剤、およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤からなる群から選ばれる、請求項26に記載の薬剤併用組成物。
  28. アニオン性アクリル系ポリマー、前記アニオン性アクリル系ポリマーのプロドラッグ、または前記アニオン性アクリル系ポリマーもしくはプロドラッグの薬剤として許容される塩と、1つまたは複数の抗感染症薬との治療上有効な量の組合せ；および薬剤として許容されるそのキャリアを含む薬剤組成物。
  29. 前記1つまたは複数の抗感染症薬が、抗ウイルスプロテアーゼ酵素阻害剤(PI)、ウイルスDNAまたはRNAまたは逆転写酵素(RT)ポリメラーゼ阻害剤、ウイルス/細胞融合阻害剤、ウイルスインテグラーゼ酵素阻害剤、ウイルス/細胞結合阻害剤、および/またはウイルスもしくは細胞ヘリカーゼ酵素阻害剤、細菌細胞壁生合成阻害剤、ウイルスまたは細菌付着阻害剤、HIV−1 RT阻害剤、HIV−1プロテアーゼ阻害剤、HIV−1融合阻害剤、ポリビグアニド(PBGs)、ヘルペスウイルスDNAポリメラーゼ阻害剤、ヘルペスウイルスプロテアーゼ阻害剤、ヘルペスウイルス融合阻害剤、ヘルペスウイルス結合阻害剤、およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤からなる群から選ばれる、請求項28に記載の薬剤併用組成物。
  30. 前記HIV−1 RT阻害剤が、テノフォビル、エピビル、ジドブジン、およびスタブジンからなる群から選択される、請求項21、25、27、または請求項29のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記HIV−1プロテアーゼ阻害剤が、サクイナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インディナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ティプラナビル、およびフォサンプレナビルからなる群から選択される、請求項21、25、27、または請求項29のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記ヘルペスウイルスDNAポリメラーゼ阻害剤が、アシクロビル、ガンシクロビル、およびシドフォビルからなる群から選択される、請求項21、25、27、または請求項29のいずれか一項に記載の方法。
  33. (a)アニオン性セルロース系ポリマー、前記アニオン性セルロース系ポリマーのプロドラッグ、または前記アニオン性セルロース系ポリマーもしくはプロドラッグの薬剤として許容される塩と、
    (b)1つまたは複数の抗感染症薬と、
    (c)薬剤として許容されるキャリア、ビヒクル、または希釈剤と、
    (d)(a)および(b)に記載の前記化合物を入れるための容器、
    とを含み、ここで、前記ポリマーおよび抗感染症薬が治療効果をもたらす有効な量で存在する、キット。
  34. 前記1つまたは複数の抗感染症薬が、抗ウイルス薬、抗菌剤、抗真菌剤、またはその組合せである、請求項33に記載のキット。
  35. (a)アクリル系ポリマー、前記アニオン性アクリル系ポリマーのプロドラッグ、または前記アニオン性アクリル系ポリマーもしくはプロドラッグの薬剤として許容される塩と、
    (b)1つまたは複数の抗感染症薬と、
    (c)薬剤として許容されるキャリア、ビヒクル、または希釈剤と、
    (d)(a)および(b)に記載の前記ポリマーおよび抗感染症薬を入れるための容器、
    とを含み、ここで、前記ポリマーおよび抗感染症薬が治療効果をもたらす有効な量で存在する、キット。
  36. 前記1つまたは複数の抗感染症薬が、抗ウイルス薬、抗菌剤、抗真菌剤、またはその組合せである、請求項35に記載のキット。
  37. 下記式：
    Figure 2007536237
     ［式中、R1、R2、R3、およびR4は、同じであるか、または異なり、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、脂肪族基、脂環式基、アリール基、またはヘテロリング基であり；
    式中、前記脂肪族基、脂環式基、アリール基、およびヘテロリング基のそれぞれは、カルボン酸、硫酸、スルホン酸、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、および酸性無水物からなる群から選ばれた1つまたは複数の置換基により置換され；
    ただし、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ヒドロキシルアルキルではない］
    の繰り返し単位を有するポリマーまたは薬剤として許容されるその塩を含む、治療用組成物または化粧品組成物のビヒクルまたはアジュバント。
  38. 下記式：
    Figure 2007536237
     ［式中、R1、R2、R3、およびR4は、同じであるか、または異なり、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、脂肪族基、脂環式基、アリール基、またはヘテロリング基であり；
    式中、前記脂肪族基、脂環式基、アリール基、およびヘテロリング基のそれぞれは、カルボン酸、硫酸、スルホン酸、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、および酸性無水物からなる群から選ばれた1つまたは複数の置換基により置換され；
    ただし、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ヒドロキシルアルキルではない］
    の繰り返し単位を有するポリマーまたは薬剤として許容されるその塩を含む、治療用組成物または化粧品組成物の局所投与のための増粘剤。
  39. 下記式：
    Figure 2007536237
     ［式中、R5は、脂肪族基、脂環式基、アリール基、またはヘテロリング基であり；
    式中、前記脂肪族基、脂環式基、アリール基、およびヘテロリング基のそれぞれは、カルボン酸、硫酸、スルホン酸、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、および酸性無水物からなる群から選ばれた1つまたは複数の置換基により置換され；
    R6は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ヒドロキシアルキルである］
    の繰り返し単位を有するポリマーまたは薬剤として許容されるその塩を含む、治療用組成物または化粧品組成物のビヒクルまたはアジュバント。
  40. 下記式：
    Figure 2007536237
     ［式中、R5は、脂肪族基、脂環式基、アリール基、またはヘテロリング基であり；
    式中、前記脂肪族基、脂環式基、アリール基、およびヘテロリング基のそれぞれは、カルボン酸、硫酸、スルホン酸、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、および酸性無水物からなる群から選ばれた1つまたは複数の置換基により置換され；
    R6は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ヒドロキシアルキルである］
    の繰り返し単位を有するポリマーまたは薬剤として許容されるその塩を含む、治療用組成物または化粧品組成物の局所投与用の増粘剤。
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