JP2007535500A - 新規tat複合体及びそれらを含むワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
gp120V3ループとHIV−1Tatの分子相互作用
分子ドッキングモデルを用いてHIV−1 gp120V3ループに対するHIV−1Tatの結合を調査し、ここでTat(BH10 HIV株)をEnvタンパク質(Ba−L HIV株)のV3ループと相互作用させた。2003年7月付けでタンパク質データバンク(Protein Data Bank)(ベルマン(Berman)H.M.ら、Nucl.Acids Res.第28号、235〜242頁、2000年)に寄託されたEnvタンパク質及びTatタンパク質の入手可能な構造全てを鋳型として用いて、全ての構造モデルを計算した。ClustalW(トンプソン(Thompson)、J.D.ら、Nucl.Acids Res.第22号、4673〜4680頁、1994年)を用いてさまざまなタンパク質の配列を整列させ、Modeller6v2(サリ(Sali)、A.及びブランデル(Blundell)、T.L.、J.Mol.Biol.第234号、779〜815頁、1993年)で構造モデルを生成した。計算された構造モデル全てをAMBER−5(パールマン(Pearlman)D.A.ら、AMBER5.0中、University of California、サンフランシスコ、1997年)でのエネルギー最少化を通して最適化した。次にこれらの構造モデルを用いて、プログラムBIGGER(パルマ(Palma)、P.N.ら、Proteins Struct.Funct.Genet.第39号、372〜384頁、2000年)でタンパク質−タンパク質アダクツを計算した。後者のプログラムは、タンパク質−タンパク質複合体を生成し、形状相補的でかつ無結合の(静電気及びファンデルワールス)相互作用に基づいてそれらを格付けする。
TatはELISA検定内でgp120V3ループを結合させる。
Tatが実際にインビトロでgp120V3ループを結合するか否かを判定するため、酵素免疫吸着測定(ELISA)試験を実施した。この目的のために、ELISA平板を、V3ループ全体を包含するペプチドでコーティングした後、担体ウシ血清アルブミン(BSA)での大規模な遮断、多数回の洗浄ステップ及び生物活性Tatタンパク質又は対照としてのその緩衝液(PBS−BSA0.1%)での付加的なインキュベーションを行なった。(カファーロ(Cafaro)ら、Nat Med 1999年;ファナーレス−ベラッシオら、Immunology 2001年)。結合タンパク質の検出のための一次抗体としてモノクローナル抗−V3及びポリクローナル抗−Tat抗体を使用した。
TatはCCR5 HIV共受容体に対して導かれた抗体により認識される。
gp120V3ループは、共受容体の選択及びHIV株による利用にとっての主要な決定因子であると思われることから、V3ペプチドを結合させるTatの能力が共受容体分子のTatによる模倣に起因するものであるか否かを判定するために実験が行なわれた。この目的で、ELISA検定において、Tat又は特定のTat配列及び/又は構造的及び機能的ドメインから成るTatペプチドを認識するか否かを判定するために、主要HIV−1共受容体(CCR5及びCXCR4)(ファーミンゲン(Pharmingen))に対して導かれたモノクローナル抗体を使用した。これらのモノクローナル抗体は、HIV−1共受容体上に存在する、立体配座エピトープを認識するものとして知られている(リー(Lee)、B.ら、J Biol.Chem.、1999年;バリボー(Baribaud)F.ら、J Virol.2001年)。従って、これらの抗体にするTatのあらゆる認識が、Tatが関連する共受容体と構造的類似性を共有しているということを表わすことになる。
Tat(1〜20)(N末端ドメイン);
Tat(21〜40)(システイン富有領域−転写活性化ドメイン);
Tat(36〜50)(コア領域);
Tat(46〜60)(塩基性領域−核内保留シグナル);
Tat(56〜70)(グルタミン富有領域)
Tat(65〜80)(RGD配列);
Tat(73〜86)(RGD配列);
Tat(83〜102)(C末端ドメイン);及び
Tat(21〜58)(システイン、コア及び塩基性領域)。
抗−CCR5抗体によるCCR5の認識には、未変性で生物活性を有するTatが必要である。
以上の実施例3に記述されているデータは、ペプチド21〜58内に存在するTat配列が、CCR5共受容体の立体配座エピトープを模倣するべく折畳み能力を有する。Tatの特定的立体配座が抗−CCR5抗体による認識のために必要とされるか否かを判定するために、抗−CCR5抗体により認識される未変性で生物活性あるTatの能力を、その生物活性の大部分を排除するべく既知の手順に従って空気及び直射光にタンパク質を暴露することにより得られる酸化されたTat調製物と比較した(ファナーレス−ベァラッシオ、Immunology、2001年)。この手順の結果、−SH基は酸化され、Tat転写活性化ドメインの中に存在するシステイン残基により媒介されて分子内及び分子間ジスルフィド結合が形成されることになる。Tatの転写活性化特性はそれ自体、HIV共受容体を含めた宿主遺伝子の発現を活性化するものとして知られている(ホアン、1998年;セッキエーロ、1999年)。しかしながら、Tat転写活性化特性は、システイン22がグリシンで置換されている転写活性化突然変異体(Tat−cys22)内では完全に破壊されている(カプート(Caputo)、A.ら、Gene Ther.1996年)。それでも、このTat突然変異体はその免疫原性特性は無傷の状態に維持している(カッセーリ(Caselli)、E.ら、J Immunol.1999年)。かくして、Tat−cys22も同様にこの実験セットの中に含み入れられた。
細胞外Tatは、HIV−1によるCD4+感受性細胞の感染を増大させ、CCR5低発現細胞系内でのHIV−1トロピズムを拡大させる。
TatがCCR5を模倣することによってHIV−1の進入を媒介し得るか否かを判定するため、TatがCCR5非依存型系の中へのHIVの進入に対するTatの効果を判定することが必要であった。この目的のため、CXCR4−トロピックHXBc2HIV分離株又はCCR5−トロピックADA又はYU2HIV分離株の外被糖タンパク質でシュードタイプ化された、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)レポータ遺伝子をコードする複製欠損組換え型HIV−1を用いて単一サイクル検定で、感染実験を実施した。これらの複製欠損ウイルス(ここでは、R4−トロピックHXBc2/HIV−CAT又はR5トロピックADA/又はYU2/HIV−CATウィルスと呼ばれる)は、CD4/CXCR4又はCD4/CCR5を通して感受性細胞内に進入し、細胞ゲノム内にそのcDNAを組込み、レポータ遺伝子CATを発現するが、後代を産生できない、すなわち、これらはウイルス産生の後続サイクルを通して細胞のさらなる感染を支援できない(ヘルセト(Helseth)、E.J Virol 1990年)。かくして、HIV−CATウイルスは、標的細胞の1ラウンド感染サイクルを生成し、CATアセチル化レベルの定量化がHIV感染の効率の定量的評価を可能にする。
抗−CCR5抗体は低CCR5発現細胞系のTat補助型感染を遮断するが、抗−CXCR4抗体は遮断しない。
固定化TatがCCR5を模倣することによってR5−トロピックHIV−1株の細胞トロピズムを拡張させるということをさらに実証するため、CCR5を遮断する能力をもつ活性分子が同様にCCR5−陰性細胞のTat補助型感染を遮断する能力をも有するか否かを判定するべく実験を行なった。この目的で、R5−トロピックADA/HIV−CAT単一感染ラウンド組換えウイルスを含有する細胞上清と共に予めインキュベートさせたTatコーティング済みウェル上にCCR5、CXCR4又はCCR3に対して導かれた抗体の存在下で、CD4+/CCR5−(CCR5RT−PCR−陽性)CEMss細胞を平板固定させた。Tat補助型感染は抗−CCR5抗体によってほぼ完全に破壊されたが、一方、対照と比べて抗−CXCR4又はCCR3抗体では感染力の減少は全く見られなかった。CEMss細胞はタンパク質レベルでCCR5−陰性であることから、これらのデータは、抗体の遮断活性が、実施例3及び実施例4に詳述されているように、CCR5立体配座エピトープを模倣するTat構造モチーフを認識するそれらの能力に起因するものであるということを表わしている。さらにこれらのデータは、TatによるCCR5の分子模倣がCCR5−陰性細胞内へのCCR5−トロピックHIV−1株の進入にとって必要である、ということを確認した。
TatとEnvの間の複合体は新規の免疫原である。
Tat/Env複合体が新規の免疫原を表わしているか否かすなわち潜在エピトープが暴露されつつあったことを判定するため、V3ループを暴露するものとして知られているTat及びEnvタンパク質の混合物;TatとV3ループペプチドの混合物;又は対照としての単一抗原でマウスを免疫化した。組合わせた状態の2つの抗原のB細胞エピトープ決定基レパートリは、新しいエピトープが生成され、潜在エピトープが暴露されかつ/又は予め存在するエピトープが複合体形成時点で隠されているために、単一の抗原についてのものと比べて異なるものになる、という予測に、これらの実験の論理的根拠は基づいている。従って一部の複合体は、生成された、暴露された又は隠されたB細胞エピトープ及び複合体の性質に応じて、Tat及び/又はEnvに対する液性応答の強度を広げるかつ/又は増大させるものと予測され、その他はその少なくとも一部分を狭くする/減少させるものと予測される。
Tat及びEnvの複合体形成は、Env上に存在する個々のエピトープの抗体認識を変更する。
Tat/Env複合体が、Env分子単独での免疫化の時点で認識されるものと異なるEnvエピトープに対して導かれた液性応答を誘発するか否かを判定するために、特異的線形Env B細胞エピトープに対する反応性を分析するべく、実施例7で記述された第1の免疫化プロトコルからの同じマウス由来の血清を使用した。このために、野生型Env又はΔV2Envにかかる15量体ペプチド(SHIV−1 SF162.P3)を混合して、3つの隣接する15量体(すなわちEnv又はΔV2Envの45個のアミノ酸を網羅するもの及び2つの隣接するペプチドの間の接合部に各々重複する3つの15量体から成るペプチドプールを形成させた。
Tat/ΔV2Env又はV3ループペプチド複合体での免疫化の時点での抗−Env抗体力価の増大は、Envに対するTh2応答の増大ではなく複合体中に存在する新しくより強力なB細胞エピトープの形成に起因する。
T細胞によるインターロイキン4(IL−4)の産生といったようなTヘルパー2型(Th2)応答が抗原に対する液性応答を生成するための鍵であるというのは、当該技術分野において周知のことである。かくして、ΔV2Env又はV3ループペプチドと組合わされたTatでの免疫化により惹起された抗−Env抗体力価の増大の少なくとも一部分は、複合体上の新しいエピトープの生成に加えて、Envに対するTh2応答の増加及び/又は広がりによって説明がつくと思われる。従って我々は、Th2応答に対するTat/ΔV2Env複合体での免疫の効果について調査した。
Tatは、両方の抗原で同時免疫化されたマウスにおけるEnvに対する細胞応答を広げる。
Tatがアジュバンドとして機能し抗原に対する細胞媒介免疫応答を増大させることができ、かつTh1表現型に向かっての免疫応答を二極化する、ということがわかっている(ファナーレス−ベァラッシオら、J Immunol 2002年;エンソリ、B.、国際公開第03/009867号パンフレット)。さらにTatは、プロテアソームによるそのプロセシングを改変することにより、抗原に対するTh1応答を広げる(エンソリら、PCT/EP2004/11950号明細書)。この結果として、通常亜優性である抗原性細胞毒性T細胞(CTL)エピトープに対する応答が誘発されることになる(エンソリら、PCT/EP2004/11950号明細書)。
Claims (34)
- 第1及び第2のペプチドを含む複合体において、前記第1のペプチドがgp120のV3ループを含み、前記V3ループは前記第2のペプチド上の結合領域に連携するために利用でき、前記結合領域が配列番号1に記載の少なくとも残基21〜40及び46〜60、又は配列番号2に記載の残基301〜419と結合する能力をもつそれらのフラグメント、突然変異体若しくは変異体を含む、複合体。
- 第1及び第2のペプチドを含む複合体において、前記第1のペプチドがgp120のV3ループを含み、前記V3ループは前記第2のペプチド上の結合領域に連携するために利用でき、前記結合領域が配列番号1に記載の少なくとも残基21〜40及び46〜60を含む、複合体。
- 第1及び第2のペプチドを含む複合体において、前記第1のペプチドがgp120のV3ループを含み、前記V3ループは前記第2のペプチド上の結合領域に連携するために利用可能であり、前記結合領域はTatに由来し、リー(Lee)、B.ら、J.Biol.Chem.、1999年、第274号、9617〜9626頁に記載されたCCR5第2細胞外ループに対するモノクローナル抗体によって認識可能である、複合体。
- 前記Tat結合領域が、配列番号1に記載の少なくとも残基21〜60、又は配列番号2に記載の残基301〜419と結合する能力をもつそのフラグメント、突然変異体若しくは変異体を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の複合体。
- 生物学的に活性なTatを用いて調製される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記V3ループを含む前記ペプチドが、V3ループに加えてEnvの一部又は全部を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記V3ループを含む前記ペプチドが、配列番号2に記載の配列全て、又は配列番号1に記載の残基21〜60からなるペプチドと結合する能力をもつそのフラグメント、変異体若しくは突然変異体を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記V3ループを含む前記ペプチドが、本質的にgp120の前記V3ループ領域からなる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記V3ループを含む前記ペプチドが、配列番号2に記載の少なくとも残基301〜419、又は配列番号1に記載の残基21〜60から成るペプチドと結合する能力をもつそのフラグメント、変異体若しくは突然変異体を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の複合体。
- 一構成要素として、gp160の全部又は一部を有し、前記gp160がgp120の少なくともV3ループを含みかつ少なくともgp120のV2ループの大部分が欠失している、請求項1〜9のいずれか一項に記載の複合体。
- 一構成要素として、ΔV2Envを有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記V3ループを含む前記ペプチドが、配列番号2で示されている少なくとも残基301〜419を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の複合体。
- 機能的V3ループを暴露するべくEnvと相互作用する能力をもつ分子又は物質をさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記分子又は物質がCD4又はそのフラグメント、突然変異体若しくは変異体である、請求項13に記載の複合体。
- さらにヘパラン硫酸を含み、さらに前記ヘパラン硫酸を結合する能力をもつ少なくとも1つの他の分子を任意に含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の複合体。
- インテグリン、塩基性線維芽細胞成長因子、CD26、VEGF受容体及びケモカイン受容体から選択された物質をさらに含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記Tat結合領域が、ヒト細胞のプロテアソームをTatに暴露することで生成可能なTatのフラグメントに含まれている、請求項1〜16のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記Tatフラグメントが、Tatのシステイン、塩基性及びRGD領域を含むフラグメント;Tatのシステイン及び塩基性領域を含むフラグメント;Tatの塩基性及びRGD領域を含むフラグメント;及びTatの塩基性領域を単独で含むフラグメントから選択される、請求項17に記載の複合体。
- 前記ペプチドが架橋されている、請求項1〜18のいずれか一項に記載の複合体。
- それに対する抗体を産生するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の複合体の使用。
- モノクローナル細胞系を得るためのプロセスにおける、請求項20に記載の使用。
- 前記抗体が、未変性Tat、gp160、CD4若しくはgp120、CCR5及びgp120のV3ループ領域からなる群のいずれかを、前記群のその他のもののいずれかから単離する際に提示されたときに認識しないように選択され、但し請求項1〜19のいずれか一項に記載の複合体と結合する能力は有している、請求項21又は22に記載の使用。
- 請求項20〜22のいずれか一項に従って得られた抗体。
- ヒトに注射したときの有害な免疫反応を防止又は削減するようにヒト化されている、請求項23に記載の抗体。
- Tatを発現するウイルスの感染に対する予防的又は治療的受動免疫法における、請求項23又は24に記載の抗体の使用。
- 前記ウイルスがHIVである、請求項25に記載の使用。
- レシピエントが妊婦又は授乳期間中の母親である、請求項25又は26に記載の使用。
- ワクチン接種のための免疫原としての請求項1〜19のいずれか一項に記載の複合体の使用。
- 前記ウイルスがHIVである、請求項28に記載の使用。
- 注射に適したビヒクル内のペプチドの組合せとして提供される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の複合体。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の複合体の構成要素の少なくとも2つの別々の調製物を含むキット。
- 治療法における請求項1〜19のいずれか一項に記載の複合体の使用。
- ウイルス感染の治療又は予防のための薬剤の調整における請求項1〜19のいずれか一項に記載の複合体の使用であって、感染性ウイルスがある分子を発現させ、該分子が該分子、CD4及びCCR5の間で三重複合体を形成する能力を有する、使用。
- 患者からの試料が前記複合体に対する抗体を含有するか否かを立証するための請求項1〜19のいずれか一項に記載の複合体の使用。
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