JP2007533408A - 共有結合的に修飾された生体適合性表面を有する、埋込み可能、又は挿入可能な医用物品 - Google Patents

共有結合的に修飾された生体適合性表面を有する、埋込み可能、又は挿入可能な医用物品 Download PDF

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Abstract

【課題】 分子種（又は複数の分子種の組合せ）をそれに共有結合させることによって修飾された表面領域を含む、埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイスを提供すること。
【解決手段】 分子種は、得られる修飾された表面領域が（２０）〜（３０）ｄｙｎ／ｃｍの間の臨界表面エネルギーを有するように選択される。特定の実施態様では、共有結合される分子種は、１つ若しくは複数のメチル基を含む。本発明の利点は、血栓抵抗の向上を含め、他の表面に比べて向上した生体適合性を示すことが証明されている臨界表面エネルギー値をもつ表面を有する、新規の医用デバイスが提供されることである。

Description

本発明は、生体適合性表面を有する医用物品に関する。
（背景）
人体への埋込み若しくは挿入用に適合された、多種多様な医用デバイスが知られている。その例には、心臓、冠血管系、末梢血管系、肺、気管、食道、腸、胃、脳、肝臓、腎臓、膀胱、尿道、尿管、目、膵臓、卵巣、及び前立腺を含め、様々な身体の場所への埋込み若しくは挿入用に適合された、カテーテル、カニューレ、金属ワイヤ結紮糸、ステント、バルーン、フィルタ、足場デバイス、コイル、弁、グラフト、プレート、及び他の人工装具が含まれる。
多くの場合、このような医用デバイスは、治療剤の送達のために装着される。例えば、ステントやカテーテルなど、埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイスに、治療剤を含有するポリマーマトリックスを設けることができる。医用デバイスが患者の体内の所望の場所に設置されたら、治療剤がポリマーマトリックスから患者の内部に放出され、それによって所望の治療結果が達成される。
埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイスが治療剤の放出用に適合されているかどうかにかかわらず、身体と接触する医用デバイスの表面領域に配置される材料は、意図されるデバイスの用途について適度に生体適合性のあるものでなければならない。本発明は、そのような表面領域の生体適合性を高めることを指向する。
（本発明の要旨）
本発明の一態様によれば、分子種（又は複数の分子種の組合せ）をそれに共有結合させることによって修飾された表面領域を含む、埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイスが提供される。分子種は、得られる修飾された表面領域が２０〜３０ｄｙｎ／ｃｍの間の臨界表面エネルギーを有するように選択される。
本発明の利点は、血栓抵抗の向上を含め、他の表面に比べて向上した生体適合性を示すことが証明されている臨界表面エネルギー値を有する、新規の医用デバイスが提供されることである。
本発明の他の利点は、既存の医用デバイスを、該医用デバイスが生体適合性表面を備えるように修飾できることである。
本発明の他の利点は、表面エネルギーを変化させる分子種が共有結合によって表面領域に直接グラフトされるという事実により、ロバストな（例えば、加水分解安定性のある）修飾された表面領域が提供されることである。
本発明の前述及び他の実施形態並びに利点は、以下の発明を実施するための最良の形態及び冒頭の特許請求の範囲を検討すれば、当業者にはすぐに明らかであろう。
（詳細な記載）
本発明の一態様によれば、分子種（又は複数の分子種の組合せ）をそれに共有結合させることによって修飾された表面領域を含む、埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイスが提供される。分子種は、得られる修飾された表面領域が２０〜３０ｄｙｎ／ｃｍの間の臨界表面エネルギーを有するように選択される。
Dr.Robert Baierらの研究で、２０〜３０ｄｙｎ／ｃｍの間の臨界表面エネルギーを有する表面が、血栓抵抗の向上を含め、生体適合性の向上をもたらすことが示されている。例えば、Baier RE、Meenaghan MA、Hartman LC、Wirth JE、Flynn HE、Meyer AE、Natiella JR、Carter JMの論文「インプラント表面特性及び組織相互作用」（J Oral Implantol, 1988, 13(4), 594-606）、Robert Baier、Joseph Natiella、Anne Meyer、John Carterの論文「口腔顎顔面再建の際のティッシュインテグレーションにおける固有特性の異なる生体材料のためのインプラント表面調製の重要性」（Current Clinical Practice Series #29, 1986）、Robert Baier、Joseph Natiella、Anne Meyer、John Carter、Fornalik, M.S.、Turnbull, T.の論文「インビボ環境における表面現象。インプラント整形外科手術の実践への材料科学の応用」（NATO Advanced Study Institute, Costa Del Sol, Spain, 1984）、Baier RE、Meyer AE、Natiella JR、Natiella RR、Carter JMの論文「表面特性が生体接着効果を決定する：方法及び結果」（J Biomed Mater Res, 1984, 18(4), 327-355）、Joseph Natiella、Robert Baier、John Carter、Anne Meyer、Meenaghan, M. A.、Flynn, H. E.の論文「表面修飾された歯科インプラントに対するホスト組織の反応の違い」（185th ACS National Meeting, American Chemical Society, 1983）を参照のこと。
この点に関して、表面領域の臨界表面エネルギーを測定する方法が知られており、それらの方法には、次のいずれかを使用した２０〜３０ｄｙｎ／ｃｍの間の測定臨界表面エネルギーが含まれる：Zisman, W.A.の論文「液体及び固体構造に対する平衡接触角の関係」（Adv. Chem. Ser. 43, 1964, pp.1-51）、Baier R.E.、Shiafrin E.G.、Zisman, W.A.の論文「接着：それを助長又は妨害するメカニズム」（Science, 162: 1360-1368, 1968）、Fowkes, F.M.の論文「接触角、濡れ性、及び接着」（Washington DC, Advances in Chemistry, vol.43, 1964, p.1）、Souheng Wuの論文「ポリマー界面及び接着」（Marcel Dekker, 1982, Chapter 5, pp.169-212）に記載されている、臨界表面張力を計算するＺｉｓｍａｎ Ｐｌｏｔを作成するための接触角法の使用。
本発明による、医用デバイス表面領域への共有結合には、様々な分子種が利用可能である。共有結合される分子種は、得られる修飾された表面領域が２０〜３０ｄｙｎ／ｃｍの臨界表面エネルギーを有するように選択される。共有結合される分子種は、数ある中でも特に、後述する分子種から選択することができる。
例えば、共有結合的に付着される分子種は、１つ若しくは複数のメチル基を含む分子種、例えば、（ｉ）−ＣＨ３、（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（−ＣＨ３）２（式中、ｐは、典型的には０〜１０、より典型的には０〜５の範囲の整数）、及び（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（−ＣＨ３）３（式中、ｐは、典型的には０〜１０、より典型的には０〜５の範囲の整数）を含め、１〜１００個の炭素原子、より典型的には１〜２５個の炭素原子、さらに典型的には１〜１０個の炭素原子、さらに典型的には１〜５個の炭素原子を含有するメチル含有アルキル基を含む分子種から選択することができる。
そのようなアルキル基を基材に結合させるには、様々な化学反応が利用可能である。以下でさらに論じる技術のうちの有益な一群に従って、アルキル基が−Ｏ−Ｙ（−Ｏ−Ｒ）ｎ結合によって表面に結合される。式中、Ｒは、前の段落で示したようなアルキル基であり、Ｙは、Ｓｉ、Ｔｉ、Ｓｎ、Ｇｅ、Ｖ、Ｍｏ、Ｗ、Ｂ、及びＰから選択される原子であり、ｎは、１以上で、Ｙ原子の原子価から１を引いた数までの整数である。例えば、ＹがＳｉの場合、原子価は４であり、したがってｎを１、２、又は３とすることができるが、共有結合的に付着された分子種の最高密度をもたらすので、ｎを３とすることが有益である。
共有結合的に付着される他の分子種は、（ａ）ポリ（フッ化ビニル）を含む分子種、（ｂ）ポリ（フッ化ビニリデン）を含む分子種、（ｃ）ポリトリフルオロエチレンを含む分子種、（ｄ）ポリ（テトラフルオロエチレン／塩素化テトラフルオロエチレン）コポリマー（例えば、モル比６０／４０及び８０／２０）を含む分子種、（ｅ）ポリ（エチレン／テトラフルオロエチレン）コポリマー（例えば、モル比５０／５０）を含む分子種、（ｆ）ポリ（メタクリル酸ｎ−ヘキシル）を含む分子種、（ｇ）ポリ（メタクリル酸オクチル）を含む分子種、（ｈ）ポリ（メタクリル酸ラウリル）を含む分子種、（ｉ）ポリ（メタクリル酸ステアリル）を含む分子種、（ｊ）ポリ（ジメチルシロキサン）を含む分子種、（ｋ）ポリ（イソブチレン）を含む分子種、並びに（ｌ）ヘキサトリアコンタンを含む分子種から選択される。
共有結合的に付着される他の分子種は、共有結合的に付着されるトルイジンレッド、及び共有結合的に付着されるオクタデシルアミンラジカルから選択される。
以上及び他の様々な材料の多くの臨界表面エネルギーに関するさらなる情報については、例えば、Arthur W. Adamsonの論文「表面の物理化学」（3rd ed., John Wiley, 1976, pg.355）、並びにSouheng Wuの論文「高分子界面及び接着」（Marcel Dekker, 1982, pp.184-188）を参照のこと。
さらに、所望の表面エネルギーを生み出すために、複数の分子種の組合せを表面領域に共有結合的に付着させることができることも指摘されている。例えば、一実施形態では、所望の表面エネルギーを生み出すために、臨界表面エネルギーが比較的高いポリマー、例えば、ポリエチレンオキシドが、臨界表面エネルギーが比較的低いポリマー、例えば、ポリテトラフルオロエチレンと同時に表面にグラフトされる。
一部の実施形態では、また、表面特性を最適化するために、例えば、所望の表面エネルギーを維持しながら同時に表面粘着性を低減するために、複数の分子種の組合せを使用することも有益である。例えば、アクリル酸ブチル表面は、メチル基が高濃度であるので所望の臨界表面エネルギーを有するかもしれないが、かかる表面は、また、用途によっては望ましくない高い粘着性も示すことがある。しかし、この種を適切な表面エネルギーのフッ素含有化合物とともに共グラフトすると、表面粘着性が低減されると予想される。
本発明によって共有結合的に修飾される表面領域には、セラミック表面領域、金属表面領域、ポリマー表面領域、及びこれらの組合せが含まれる。
表面修飾するためのセラミック材料の例は、例えば、次の１つ若しくは複数を含むものから選択することができる：酸化アルミニウム及び遷移金属酸化物を含めた金属酸化物（例えば、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、モリブデン、タングステン、レニウム、及びイリジウムの酸化物）；窒化ケイ素、炭化ケイ素、及び酸化ケイ素を含有するようなケイ素系セラミック（ガラスセラミックとも呼ばれる）；リン酸カルシウムセラミック（例えば、ヒドロキシアパタイト）；並びに窒化炭素などの炭素系セラミック様材料。
表面修飾するための金属材料（天然又は人工の自然酸化表面の有無を問わない）は、例えば、次の１つ若しくは複数を含むものから選択することができる：コバルトクロム合金、ニッケルチタン合金（例えば、ニチノール）、コバルトクロム鉄合金（例えば、エルジロイ合金）、ニッケルクロム合金（例えば、インコネル合金）、鉄クロム合金（例えば、少なくとも５０％の鉄と少なくとも１１.５％のクロムとを含有するステンレス鋼）などの金属合金、並びに、銀、金、白金、パラジウム、イリジウム、オスミウム、ロジウム、チタン、タングステン、ルテニウムなどの貴金属である。
表面修飾するためのポリマー材料の例は、例えば、次の１つ若しくは複数を含むものから選択することができる：ポリアクリル酸を含めたポリカルボン酸ポリマー及びコポリマー；アセタールポリマー及びコポリマー；アクリル酸及びメタクリル酸ポリマー並びにコポリマー（例えば、メタクリル酸ｎ−ブチル）；酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、レーヨン、三酢酸レーヨン、及びカルボキシメチルセルロースやヒドロキシアルキルセルロースなどのセルロースエーテルを含めた、セルロースポリマー及びコポリマー；ポリオキシメチレンポリマー及びコポリマー；ポリエーテルブロックイミド、ポリアミドイミド、ポリエステルイミド、ポリエーテルイミドなど、ポリイミドポリマー及びコポリマー；ポリアリールスルホン及びポリエーテルスルホンを含めた、ポリスルホンポリマー及びコポリマー；ナイロン６，６、ナイロン１２、ポリカプロラクタム、及びポリアクリルアミドを含めた、ポリアミドポリマー及びコポリマー；アルキド樹脂、フェノール樹脂、ユリア樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂、及びエポキシド樹脂を含めた、樹脂；ポリカーボネート；ポリアクリロニトリル；ポリビニルピロリドン（架橋したもの、及びその他）；ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニルなどのポリハロゲン化ビニル、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリスチレン、スチレン無水マレイン酸コポリマー、スチレンブタジエンコポリマー、スチレンエチレンブチレンコポリマー（例えば、Kraton（登録商標）Ｇシリーズポリマーとして市販のポリスチレンポリエチレン／ブチレンポリスチレン（ＳＥＢＳ）コポリマー）、スチレンイソプレンコポリマー（例えば、ポリスチレンポリイソプレンポリスチレン）、アクリロニトリルスチレンコポリマー、アクリロニトリルブタジエンスチレンコポリマー、スチレンブタジエンコポリマー及びスチレンイソブチレンコポリマー（例えば、ＳＩＢＳなどのポリイソブチレンポリスチレンブロックコポリマー）、ポリビニルケトン、ポリビニルカルバゾール、並びにポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステルを含めた、ビニルモノマーのポリマー及びコポリマー；ポリベンゾイミダゾール；イオノマー；ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含めたポリアルキルオキシドポリマー及びコポリマー；グリコサミノグリカン；ラクチド（乳酸並びにｄ−、ｌ−、及びメソ−ラクチドを含める）、ε−カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含める）、ヒドロキシ酪酸エステル、ヒドロキシ吉草酸エステル（hydroxyvalerate）、パラジオキサノン、炭酸トリメチレン（及びそのアルキル誘導体）、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、及び６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オンのポリマー及びコポリマーなど、ポリエチレンテレフタラート及び脂肪族ポリエステルを含めたポリエステル（ポリ乳酸とポリカプロラクトンとのコポリマーが具体的な一例である）；ポリフェニレンエーテルなどのポリアリールエーテル、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトンを含めた、ポリエーテルポリマー及びコポリマー；ポリフェニレンスルフィド；ポリイソシアナート；ポリプロピレンなどのポリアルキレン、ポリエチレン（低密度及び高密度、低分子量及び高分子量）、ポリブチレン（ポリブト−１−エンやポリイソブチレンなど）、ポリオレフィンエラストマー（例えば、サントプレーン（santoprene））、エチレンプロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）ゴム、ポリ−４−メチル−ペン−１−エン、エチレンαオレフィンコポリマー、エチレンメタクリル酸メチルコポリマー、及びエチレン酢酸ビニルコポリマーを含めた、ポリオレフィンポリマー及びコポリマー；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）（ＦＥＰ）、変性エチレンテトラフルオロエチレンコポリマー（ＥＴＦＥ）、及びポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）を含めた、フッ化ポリマー及びコポリマー；シリコーンポリマー及びコポリマー；ポリウレタン；ｐ−キシリレンポリマー；ポリイミノカーボネート；ポリエチレンオキシドポリ乳酸コポリマーなどのコポリ（エーテルエステル）；ポリホスファジン；シュウ酸ポリアルキレン；ポリオキサアミド（polyoxaamides）及びポリオキサエステル（polyoxaesters）（アミン及び／又はアミド基を含有するものを含める）；ポリオルトエステル；フィブリン、フィブリノゲン、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ゼラチン、デンプン、ヒアルロン酸などのグリコサミノグリカンを含めた、ポリペプチド、タンパク質、多糖類、及び脂肪酸（並びにそれらのエステル）など、バイオポリマー；並びにそれらのブレンド及びコポリマー。
このようなポリマーは、環状、線状、及び分岐構成を含めた様々な構成で提供することができる。分岐構成には、星形構成（例えば、単一の分岐点から３つ若しくはそれ以上の鎖が出る構成）、櫛形構成（例えば、主鎖と複数の分岐側鎖とを有するグラフトポリマー）、並びに樹状構成（例えば、樹枝状（arborescent）及び超分岐ポリマー）が含まれる。ポリマーは、単一のモノマーから形成することができ（すなわち、ポリマーをホモポリマーとすることができ）、又は、例えば、ランダムに、規則正しい形で（例えば交互に）、若しくはまとまって分布可能な、多数のモノマーから形成することができる（すなわち、ポリマーをコポリマーとすることができる）。
一部の実施形態では、修飾するための表面領域は、医用デバイス基材のすべて又は一部分に広がるコーティングに相当する（例えば、ステントなどの金属基材がポリマー層でコーティングされ、次にその表面が本発明によって修飾される場合）。他の実施形態では、修飾するための表面領域は、医用デバイスのコンポーネントに相当する（例えば、バルーンカテーテルのポリマーバルーンの表面が本発明によって修飾される場合）。他の実施形態では、修飾するための表面領域は、医用デバイス表面全体に相当する（例えば、すべて金属製のステントの表面が本発明によって修飾される場合）。
一部の実施形態では、医用デバイスの表面全体、医用デバイスのコンポーネント、医用デバイスのコーティング、又は医用デバイスの他の領域が修飾される。他の実施形態では、表面の一部分だけが表面修飾される。例えば、表面領域の選択された部分だけを選択的に処理することによって（例えば、表面の一部分をマスキングすることによって）、又は、１つの組成は共有結合を受容するが、他の組成は共有結合を受容しない、２つ（若しくはそれ以上）の材料組成の表面を作り出すことによって、医用デバイス表面領域を予め選択されたパターンで修飾することができる。
一部の実施形態では、埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイスには、さらに治療剤が与えられる。例えば、場合によっては、本発明によって修飾される表面であるポリマーマトリックス内に治療剤が与えられる。これらの実施形態では、表面修飾は、生体適合性の向上をもたらすことに加えて、また、医用デバイスの放出プロファイルも調節する。
用いられる場合、治療剤は、医用デバイスの（１つ若しくは複数の）表面領域の共有結合的修飾の前又は後に、該医用デバイスに導入される。
例えば、特定の実施形態では、本発明による表面領域の修飾後に、溶解又は分散した治療剤を含有する流体が該表面領域と接触される。流体には、水、有機溶媒、及びそれらの混合物が含まれる。そのような接触を確立する有用な技術の例には、スプレーコーティング、アプリケータ（例えば、ローラ若しくはブラシ）によるコーティング、スピンコーティング、ディップコーティング、ウェブコーティング、エアサスペンションコーティングを含めた機械式サスペンションによるコーティング（例えば、流動コーティング）、転写コーティング、インクジェット／ソレノイドタイプのコーティング技術、及び静電技術などが含まれる。
治療剤は、あらゆる目的で、例えば、数ある目的の中でも特に、生物学的に活性な剤のインビボ放出（例えば即時放出でも持続放出でもよい）を達成するため、医用デバイスに対する組織の接着に影響を及ぼすため、血栓抵抗に影響を与えるため、抗過形成挙動（antihyperplastic behavior）に影響を与えるため、再細胞化（recellularizaton）を向上させるため、及び組織新生を促進するために、本発明に従ってロードされる。
「生物学的に活性な剤」、「薬物」、「治療剤」、「薬学的に活性な剤」、「薬学的に活性な物質」、及び他の関連用語は、本明細書では互換可能に使用されることがあり、それらには、遺伝生物学的活性剤、非遺伝生物学的活性剤、及び細胞が含まれる。生物学的に活性な剤は、単独で、又は組み合わせて使用することができる。
本発明と併せて使用するための例示的な非遺伝子治療剤には、（ａ）ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、ＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）などの抗血栓剤、（ｂ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、メサラミンなどの抗炎症剤、（ｃ）パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオペプチン、平滑筋細胞増殖を阻止可能なモノクローナル抗体、チミジンキナーゼ阻害剤などの抗悪性腫瘍剤／抗増殖剤／抗縮瞳剤（anti-miotic agents）、（ｄ）リドカイン、ブピバカイン、ロピバカインなどの麻酔剤、（ｅ）Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗剤、抗トロンビン抗体、抗血小板薬受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、マダニ抗血小板ペプチド（tick antiplatelet peptides）などの抗凝固剤、（ｆ）成長因子、転写活性化因子、翻訳促進因子などの血管細胞成長促進因子、（ｇ）成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗剤、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒素とから成る２機能性分子、抗体と細胞毒素とから成る２機能性分子などの血管細胞成長阻害剤、（ｈ）プロテインキナーゼ及びチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チロホスチン（tyrphostins）、ゲニステイン、キノキサリン）、（ｉ）プロスタサイクリン類似体、（ｊ）コレステロール降下剤、（ｋ）アンジオポエチン、（ｌ）トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、ニトロフラントインなどの抗菌剤、（ｍ）細胞毒性剤、細胞静止剤（cytostatic agents）、及び細胞増殖作用因子、（ｎ）血管拡張剤、（ｏ）内在性血管作動性機構に干渉する剤、（ｐ）モノクローナル抗体など、白血球動員の阻害剤、（ｑ）サイトカイン、並びに（ｒ）ホルモンが含まれる。
好ましい非遺伝生物学的活性剤には、パクリタキセル、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、ハロフジノン剤、臭化水素酸ハロフジノン、デキサメタゾン、エストラジオール、ＡＢＴ−５７８（Abbott Laboratories）、トラピジル、リプロスチン（liprostin）、Actinomcin D、Resten-NG、Ap-17、アブシキシマブ、クロピドグレル、及びRidogrelが含まれる。
本発明と併せて使用するための例示的な遺伝子治療剤には、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡ、並びに、（ａ）アンチセンスＲＮＡ、（ｂ）欠損若しくは不足内在性分子を置き換えるためのｔＲＮＡ又はｒＲＮＡ、（ｃ）酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子、上皮成長因子、トランスフォーミング成長因子α及びβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子、インスリン様成長因子などの成長因子を含めた血管新生因子、（ｄ）ＣＤ阻害剤を含めた細胞周期阻害剤、並びに（ｅ）細胞増殖に干渉するのに有用なチミジンキナーゼ（「ＴＫ」）及び他の剤、についてのＤＮＡコーディングが含まれる。やはり関心があるのは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、及びＢＭＰ−１６を含め、骨形成タンパク質（「ＢＭＰ：bone morphogenic proteins」）のファミリーについてのＤＮＡエンコーディングである。現時点で好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、及びＢＭＰ−７のいずれかである。これらの二量体タンパク質は、ホモ二量体、ヘテロ二量体、若しくはそれらの組合せとして、単独で、又は他の分子とともに提供することができる。代替的に、又は追加的に、ＢＭＰの上流若しくは下流効果を誘発可能な分子を提供することもできる。そのような分子には、「ヘッジホッグ（hedgehog）」タンパク質又はそれらをエンコードするＤＮＡのうちのいずれかが含まれる。
遺伝子治療剤の送達のためのベクターには、アデノウイルス、ガッテットアデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、αウイルス（セムリキ森林（Semliki Forest）、シンドビス（Sindbis）など）、レンチウイルス、単純疱疹ウイルス、増殖能のあるウイルス（replication competent viruses）（例えば、ＯＮＹＸ−０１５）、ハイブリッドベクターなどのウイルスベクター、並びに、人工染色体及びミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクター（例えば、ｐＣＯＲ）、カチオン性ポリマー（例えば、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ））、グラフトコポリマー（例えば、ポリエーテルＰＥＩ及びポリエチレンオキシドＰＥＩ）、中性ポリマーＰＶＰ、ＳＰ１０１７（ＳＵＰＲＡＴＥＫ）、カチオン性脂質などの脂質、リポソーム、リポプレックス、ナノ粒子、ミクロ粒子などの非ウイルスベクターが含まれ、タンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ：protein transduction domain）などの標的配列の有無を問わない。
本発明と併せて使用するための細胞には、全骨髄、骨髄由来の単核細胞、前駆細胞（例えば、内皮前駆細胞）、幹細胞（例えば、間葉、造血、神経）、多能性幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、若しくはマクロファージを含めたヒト由来（自己若しくは同種）の細胞、又は動物、細菌、若しくは菌源由来（異種）の細胞が含まれ、これらは、望むなら、関心タンパク質を供給するように遺伝子操作することもできる。
上記の列挙したものを必ずしも除くわけではないが、血管治療計画のための候補として、例えば、再狭窄を標的とする剤として、多数の生物学的に活性な剤が識別されている。そのような剤は、本発明を実施するのに有用であり、次の１つ若しくは複数が含まれる：（ａ）ジルチアゼムやクレンチアゼムなどのベンゾチアザピン（benzothiazapines）、ニフェジピン、アムロジピン、ニカルダピン（nicardapine）などのジヒドロピリジン、及びベラパミルなどのフェニルアルキルアミンを含めた、Ｃａチャネル遮断剤、（ｂ）ケタンセリンやナフチドロフリルなどの５−ＨＴ拮抗剤、及びフルオキセチンなどの５−ＨＴ取込み阻害剤を含めた、セロトニン経路調節因子、（ｃ）シロスタゾールやジピリダモールなどのホスホジエステラーゼ阻害剤、フォルスコリンなどのアデニレート／グアニル酸シクラーゼ刺激剤、及びアデノシン類似体を含めた、環状ヌクレオチド経路剤、（ｄ）プラゾシンやブナゾシンなどのα−拮抗剤、プロプラノロールなどのβ−拮抗剤、及びラベタロールやカルベジロールなどのα／β拮抗剤を含めたカテコールアミン調節因子、（ｅ）エンドセリン受容体拮抗剤、（ｆ）ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、亜硝酸アミルなどの有機硝酸エステル／亜硝酸エステル、ニトロプルシドナトリウムなどの無機ニトロソ化合物、モルシドミンやリンシドミンなどのシドノンイミン、ジアゼニウムジオラート（diazenium diolates）やアルカンジアミンのＮＯ付加体などのノノエート（nonoates）、低分子量化合物（例えば、カプトプリル、グルタチオン、及びＮ−アセチルペニシラミンのＳ−ニトロソ誘導体）、及び高分子量化合物（例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴ糖、多糖類、合成ポリマー／オリゴマー、及び天然ポリマー／オリゴマーのＳ−ニトロソ誘導体）、並びにＣ−ニトロソ化合物、Ｏ−ニトロソ化合物、Ｎ−ニトロソ化合物、及びＬ−アルギニンを含めたＳ−ニトロソ化合物を含め、酸化窒素供与体／放出分子、（ｇ）シラザプリル、フォシノプリル、エナラプリルなどのＡＣＥ阻害剤、（ｈ）サララシンやロサルチン（losartin）などのＡＴＩＩ−受容体拮抗剤、（ｉ）アルブミンやポリエチレンオキシドなどの血小板粘着阻害剤、（ｊ）アスピリン及びチエノピリジン（チクロピジン、クロピドグレル）を含めた血小板凝集阻害剤、並びにアブシキシマブ、エピチフィバチド（epitifibatide）、チロフィバンなどのＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、（ｋ）ヘパリン、低分子量ヘパリン、デキストラン硫酸、β−テトラデカ硫酸シクロデキストリン（β-cyclodextrin tetradecasulfate）などのヘパリノイド、ヒルジン、ヒルログ、ＰＰＡＣＫ（D-phe-L-プロピル-L-arg-クロロメチルケトン）、アルガトロバンなどのトロンビン阻害剤、アンチスタチン（antistatin）やＴＡＰ（マダニ抗凝固ペプチド：tick anticoagulant peptide）などのＦＸａ阻害剤、ワルファリンなどのビタミンＫ阻害剤、並びに活性化プロテインＣを含めた、凝固経路調節因子、（ｌ）アスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、スルフィンピラゾンなどのシクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｍ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、メトプレドニゾロン（methprednisolone）、ヒドロコルチゾンなどの天然及び合成コルチコステロイド、（ｎ）ノルジヒドログアヤレチン酸（nordihydroguairetic acid）やコーヒー酸などのリポキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｏ）ロイコトリエン受容体拮抗剤、（ｐ）Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチンの拮抗剤、（ｑ）ＶＣＡＭ−１及びＩＣＡＭ−１相互作用の阻害剤、（ｒ）ＰＧＥ１やＰＧＩ２などのプロスタグランジンを含めたプロスタグランジン及びそれらの類似体、並びにシプロステン、エポプロステロール、カルバサイクリン、イロプロスト、ベラプロストなどのプロスタサイクリン類似体、（ｓ）ビスホスホネートを含めたマクロファージ活性化防止剤、（ｔ）ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｕ）魚油及びω−３脂肪酸、（ｖ）プロブコール、ビタミンＣ及びＥ、エブセレン、トランス−レチノイン酸、ＳＯＤ模倣体などのフリーラジカル捕捉剤／酸化防止剤、（ｗ）ｂＦＧＦ抗体やキメラ融合タンパク質などのＦＧＦ経路剤、トラピジルなどのＰＤＧＦ受容体拮抗剤、アンギオペプチンやオクレオチド（ocreotide）などのソマトスタチン類似体を含めたＩＧＦ経路剤、ポリアニオン性剤（ヘパリン、フコイジン）、デコリン、ＴＧＦ−β抗体などのＴＧＦ−β経路剤、ＥＧＦ抗体、受容体拮抗剤、及びキメラ融合タンパク質などのＥＧＦ経路剤、サリドマイドやそれらの類似体などのＴＮＦ−α経路剤、スロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベン、リドグレルなどのトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）経路調節因子、並びにチロホスチン、ゲニステイン、及びキノキサリン誘導体などのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を含めた、様々な成長因子に影響を及ぼす剤、（ｘ）マリマスタット、イロマスタット、メタスタットなどのＭＭＰ経路阻害剤、（ｙ）サイトカラシンＢなどの細胞運動阻害剤、（ｚ）プリン類似体（例えば、塩素化プリンヌクレオシド類似体である、６−メルカプトプリン若しくはクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えば、シタラビン及び５−フルオロウラシル）、メトトレキセートなどの抗代謝剤、ナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、エチレンイミン、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン）、ニトロソ尿素、シスプラチン、微小管動態に影響を及ぼす剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、パクリタキセル、及びエポチロン）、カスパーゼ活性化剤、プロテアソーム阻害剤、血管形成阻害剤（例えば、エンドスタチン、アンギオスタチン、及びスクアラミン）、ラパマイシン、セリバスタチン、フラボピリドール、及びスラミンを含めた、抗増殖／抗悪性腫瘍剤、（ａａ）ハロフジノン若しくは他のキナゾリノン誘導体やトラニラストなど、マトリックス付着／形成経路阻害剤、（ｂｂ）ＶＥＧＦ及びＲＧＤペプチドなどの内皮化促進因子、並びに（ｃｃ）ペントキシフィリンなどの血液レオロジー調節因子である。
以上に列挙したものを必ずしも除くわけではないが、他の多数の生物学的に活性な剤は、また、NeoRx Corporationに譲渡された米国特許第5733925号に開示されており、その特許の開示全体を参照により本願に援用する。
本発明の医用デバイスが治療剤を含有する場合、広範な薬物ローディングレベルを使用することができ、そのローディング量は、例えば、処置されるべき状態、生物学的に活性な剤の性質、生物学的に活性な剤が意図される処置対象に投与される手段などに応じて、当業者には容易に決定される。
本発明と併せて使用するための医用デバイスには、身体に埋め込まれる若しくは挿入される医用デバイスが含まれ、例えば、骨移植片、骨プレート、人工関節などの整形外科人工装具、中心静脈カテーテル、血管アクセスポート、カニューレ、金属ワイヤ結紮糸、ステント（冠血管ステント、大脳、尿道、尿管、胆管、気管、胃腸、及び食道ステントを含める）、ステントグラフト（例えば、血管内ステントグラフト）、血管グラフト、カテーテル（例えば、バルーンカテーテルなど、腎カテーテル若しくは血管カテーテル）、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ（例えば、大静脈フィルタ）、組織足場デバイス、組織バルキングデバイス（tissue bulking devices）、脳動脈瘤フィラーコイルを含めた塞栓術デバイス（例えば、Guglilmi着脱式コイル、被コーティング金属コイル、及び他の様々な神経放射線学的動脈瘤コイル）、心臓弁、左心室補助心臓及びポンプ、人工心臓ハウジング、並びに完全人工心臓から選択することができる。
前述のように、本発明の医用デバイスは、全身的処置、又は任意の哺乳動物組織若しくは臓器の局所的処置を含め、基本的にいずれの治療目的にも使用することができる。その例には、腫瘍；これだけに限るものではないが、心臓、冠血管系と末梢血管系（総合的に「血管系」と呼ぶ）、肺、気管、食道、脳、肝臓、腎臓、膀胱、尿道と尿管、目、腸、胃、膵臓、卵巣、及び前立腺を含めた臓器；骨格筋；平滑筋；乳房；軟骨；並びに骨が含まれる。本明細書で使用する「処置」は、疾患若しくは状態の予防、疾患若しくは状態に随伴した症状の軽減若しくは排除、又は疾患若しくは状態の実質的若しくは完全な排除を指す。好ましい処置対象（「患者」とも呼ぶ）は、脊椎動物の処置対象であり、哺乳動物の処置対象がより好ましく、ヒトの処置対象がより好ましい。
本発明の他の態様は、２０〜３０ｄｙｎ／ｃｍの間の臨界表面エネルギーを有する修飾された表面領域を作り出すために、埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイスの表面領域に分子種がそれによって共有結合される方法を対象とする。この目的で使用される反応の例は、縮合反応、付加領域、及び置換反応である。
例えば、本発明の一部の実施形態では、分子種は、（ａ）医用デバイスの表面領域をハロゲン化するステップ（表面領域は、前述のように医用デバイスのすべて若しくは一部分に相当できる）と、（ｃ）ハロゲン化された表面領域を、塩素化された表面領域と共有結合的に反応する反応性分子と反応させるステップとを含む方法によって、医用デバイスの表面領域に共有結合される。
本発明の特定の有益な実施形態によれば、表面領域は、該表面領域を反応性塩化物、例えば、ＳｉＣｌ４（四塩化ケイ素）、ＴｉＣｌ４（四塩化チタン）、ＧｅＣｌ４（四塩化ゲルマニウム）、ＳｎＣｌ４（四塩化スズ）、ＶＣｌ４（四塩化バナジウム）、ＭｏＣｌ５（五塩化モリブデン）、ＷＣｌ６（六塩化タングステン）、ＢＣｌ３（三塩化ホウ素）、及びＰＣｌ５（五塩化リン）から選択される反応性塩化物にさらすことによってハロゲン化される。
特定の一実施形態によれば、表面領域（例えば、利用可能な水酸化物基（hydroxide groups）を備えた金属若しくはセラミック表面領域）を、ハロゲン化剤（この場合、クロロシラン化剤（chlorosilanization agent））として四塩化ケイ素と反応させる。この反応スキームは、例えば、
Ｍ−ＯＨ＋ＳｉＣｌ４ → Ｍ−Ｏ−ＳｉＣｌ３＋ＨＣｌ
として表すことができ、式中、Ｍは、金属若しくはセラミック表面に相当する。通常、水などの不純物が最小限に保たれることに留意する。例えば、水の存在は、望ましくない加水分解反応を引き起こす虞がある。
表面上に生成されたら、クロロシラン基は、クロロシラン基と反応性のある分子にさらされ、それによって共有結合した分子種を形成する。
例えば、特定の有益な実施形態では、反応性分子は、式Ｚ−Ｒの化合物であり、式中、Ｒは、前述したようなアルキル基であり、Ｚは、ヒドロキシル基である。その例には、数ある中でも特に、ＨＯ−ＣＨ３及びＨＯ−Ｃ−（ＣＨ３）３が含まれる。反応性分子がｔ−ブタノールである特定の事例では、前述の反応スキームは、次式のように続く：
Ｍ−Ｏ−ＳｉＣｌ３＋ＨＯＣ（ＣＨ３）３ → Ｍ−Ｏ−Ｓｉ［−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３］３。
前述のステップのように、水などの不純物が最小限に保たれることが好ましい。この時点で、−Ｃ（ＣＨ３）３基が表面に共有結合されており、それによってデバイス表面でｔｅｒｔ−ブチル基の加水分解安定性のある単層が提供されることに留意する。
前述のスキームは、表面のヒドロキシル基が反応に利用可能である限り、様々な金属及びセラミック表面を含めた多種多様な表面上で実施することができる。このスキームは、また、自然酸化物層を形成する様々な金属上で実施することもできる。この点に関して、医用デバイスで現在使用されているほとんどの金属の上に、制御された自然酸化物層を構築することができる。この技術は、当該技術分野で周知である。
前述の反応スキームは、また、ヒドロキシル基をその上に定着させるように前処理されている表面領域上で実施することもできる。例えば、一部の実施形態では、表面領域、例えば、ポリマー表面領域が、該表面領域にグロー放電ステップを施すことによって前処理される。例えば、ヒドロキシル基を含め、様々な基をポリマー基材表面に添着させるための酸素含有プラズマガスによる処理を記載している、Hostettlerらの米国特許第5849368号、名称「疎水性ポリマーの親水化処理のためのプロセス（Process for hydrophilicization of hydrophobic polymers）」を参照のこと。なお、その特許の開示を参照により本願に援用する。また、M-S Sheu、DM Hudson、及びI-H Lohの論文「プラズマガス放電プロセスを使用した生体材料の修飾」（Encyclopedic Handbook of Biomaterials, Donal Wise et al., Eds., Marcel Dekker, Inc., NY, pp.865-894, 1995）も参照のこと。これで、グロー放電ステップの間にヒドロキシル化された得られる表面領域が、前述のスキームによる反応に利用可能となる。
他の実施形態では、表面を塩素化する前に、表面酸化物を除去するために表面領域が酸（例えば、ＨＦ、ＨＣｌ、硝酸など）でエッチングされる。例えば、表面領域がケイ素原子を含有する場合、米国特許出願第2002/0171082号の記載に従って、基材を酸でエッチングし、続いて、例えば、ラジカル開始剤としてフリーラジカル開始剤（例えば過酸化ベンゾイル）が添加された、有機溶媒（例えばクロロベンゼン）にＰＣｌ５を溶解させた溶液を使用して、該基材をハロゲン化することができる。なお、その特許の開示を参照により本願に援用する。続いて、塩素化された表面がアルキル基含有試薬、例えば、Ｒ−Ｍ及びＲ−Ｍ−Ｘのタイプの試薬にさらされる。式中、Ｒは、前述したようなアルキル基であり、Ｍは、金属原子であり、Ｘは、ハロゲン原子である。具体例には、グリニャール試薬（すなわち、Ｍがマグネシウム、Ｘが塩素、臭素、若しくはヨウ素である場合）、及びアルキルリチウム試薬（すなわち、Ｍがリチウムである場合）が含まれる。
他の実施形態では、例えば、表面領域がケイ素原子を含有する場合、表面は、例えば米国特許出願第2002/0139975号の記載に従ってフッ化アンモニウムでエッチングすることによって、水素添加（すなわち、水素化物形成）を促す条件下でエッチングされる。なお、その特許の開示を参照により本願に援用する。続いて、水素化物表面は、前の段落に記載したようなアルキル化試薬にさらされる。
本発明の他の実施形態では、ビニル種が医用デバイス表面に付着される。ビニル種を表面領域に付着させる一方法は、フリーラジカルグラフトによる。具体例として、ポリオレフィン表面領域（例えば、アタクチックポリプロピレン表面領域若しくは低密度ポリエチレン表面領域）が、ポリマー表面上にヒドロキシ過酸化基（hydroxyperoxide groups）を生成するように、オゾンで（例えば、オゾン３８ｍｇ／リットルで、４０℃で１時間にわたって）前処理される。次いで、前処理されたこの表面が、関心ビニル種を該表面に付着させるために、関心ビニル種の存在下で加熱（例えば、１２０℃に）される（例えば、３０分間）。この反応は、E. M. Fettesの論文「ポリマーの化学反応」（Interscience Publishers, 1964, pp.1036-1040）に記載されている。例えば、この技術を使用して、式ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１）ＣＯＯＲのビニル種（式中、Ｒ１は、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒは、１つ若しくは複数のメチル基を含有するアルキル基、例えば、アクリル酸ｔ−ブチル若しくはメタクリル酸ｔ−ブチルである）を付着させることによって、−ＣＨ２Ｃ（Ｒ１）ＣＯＯＲ基の表面層が提供される。
本明細書で様々な実施態様を具体的に示し記載したが、本発明の精神及び意図される範囲から逸脱することなく、本発明の修正形態及び変形形態が、以上の教示の扱う対象内であり、また冒頭の特許請求の範囲内にあることが理解されよう。

Claims (27)

  1. 修飾された表面領域を含む、埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイスであって、２０〜３０ｄｙｎ／ｃｍの間の臨界表面エネルギーを有する修飾された表面領域が作り出されるように、分子種又は複数の分子種の組合せを前記表面領域に共有結合させることによって、前記表面領域が修飾される医用デバイス。
  2. 前記表面領域がセラミック表面領域である、請求項１記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  3. 前記表面領域が金属表面領域である、請求項１記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  4. 前記金属表面領域が自然酸化表面を含む、請求項３記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  5. 前記表面領域がポリマー表面領域である、請求項１記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  6. 前記ポリマー表面領域内に分散された治療剤をさらに含む、請求項５記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  7. 前記ポリマー表面領域がポリマーコーティングである、請求項５記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  8. 前記ポリマーコーティング内に分散された治療剤をさらに含む、請求項７記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  9. １つ若しくは複数のメチル基を含む分子種が前記表面領域に共有結合される、請求項１記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  10. 前記共有結合される分子種が、−Ｏ−Ｙ（−Ｏ−Ｒ）ｎ基を含んでおり、式中、Ｙが、Ｓｉ、Ｔｉ、Ｓｎ、Ｇｅ、Ｖ、Ｍｏ、Ｗ、Ｂ、及びＰから選択される原子であり、ｎが、１から、Ｙ原子の原子価から１を引いた数までの範囲の整数であり、Ｒが、１〜１００個の炭素原子を有し、１つ若しくは複数のメチル基を含むアルキル基である、請求項９記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  11. ｎが原子Ｙの原子価よりも１少ない、請求項１０記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  12. ＹがＳｉで、ｎ＝３である、請求項１１記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  13. ＹがＴｉで、ｎ＝３である、請求項１１記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  14. ｎが０、１、又は２である式−ＣＨｎ（ＣＨ３）３−ｎの複数の分子種が、前記表面領域に共有結合される、請求項１記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  15. トルイジンレッド及びオクタデシルアミンから選択される分子種が、前記表面領域に共有結合される、請求項１記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  16. （ａ）ポリ（フッ化ビニル）を含む分子種、（ｂ）ポリ（フッ化ビニリデン）を含む分子種、（ｃ）ポリトリフルオロエチレンを含む分子種、（ｄ）ポリ（テトラフルオロエチレン／塩素化テトラフルオロエチレン）コポリマーを含む分子種、（ｅ）ポリ（エチレン／テトラフルオロエチレン）コポリマーを含む分子種、（ｆ）ポリ（メタクリル酸ｎ−ヘキシル）を含む分子種、（ｇ）ポリ（メタクリル酸オクチル）を含む分子種、（ｈ）ポリ（メタクリル酸ラウリル）を含む分子種、（ｉ）ポリ（メタクリル酸ステアリル）を含む分子種、（ｊ）ポリ（ジメチルシロキサン）を含む分子種、（ｋ）ポリ（イソブチレン）を含む分子種、及び（ｌ）ヘキサトリアコンタンを含む分子種から選択される分子種が、前記表面領域に共有結合される、請求項１記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  17. （ａ）ポリエチレンオキシドを含む分子種と、（ｂ）ポリテトラフルオロエチレンを含む分子種との組合せが、前記表面領域に共有結合される、請求項１記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  18. −ＣＨ２Ｃ（Ｒ１）ＣＯＯＲ基を含む分子種が、前記表面領域に共有結合され、式中、Ｒ１が−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒが１つ若しくは複数のメチル基を含有するアルキル基である、請求項１記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  19. Ｒが−Ｃ−（ＣＨ３）３である、請求項１８記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  20. 前記表面領域の前記修飾が、前記医用デバイス表面領域の血栓抵抗を改善する、請求項１記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  21. 前記医用デバイスが、心臓血管ステント、心臓血管カテーテル、人工心臓弁、人工心臓ハウジング、血管グラフト、血管内ステントグラフト、及び神経放射線学的動脈瘤コイルから選択される、請求項１記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  22. 前記分子種が、（ａ）前記医用デバイスの前記表面領域を塩素化し、それによって、塩素化された表面領域を形成するステップと、（ｂ）前記塩素化された表面領域を反応性分子と反応させるステップとを含む方法によって、前記表面領域に共有結合される、請求項１記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  23. 前記塩素化された表面領域が、前記表面領域を、ＳｉＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ４、ＧｅＣｌ４、ＶＣｌ４、ＭｏＣｌ５、ＷＣｌ６、ＢＣｌ３、及びＰＣｌ５から選択される反応性塩化物にさらすことによって形成される、請求項２２記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  24. 前記反応性化合物が、式Ｚ−Ｒの化合物であり、式中、Ｒが、１つ若しくは複数のメチル基を含み、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｚがヒドロキシル基である、請求項２３記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  25. 前記反応性化合物がＨＯＣ（ＣＨ３）３である、請求項２４記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  26. 前記表面が、前記塩素化ステップの前にグロー放電によって処理される、請求項２２記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
  27. 前記分子種が、（ａ）前記表面領域をオゾンで前処理するステップと、（ｂ）前記前処理された表面領域をＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１）ＣＯＯＲと反応させるステップとを含む方法によって、前記表面領域に共有結合される、請求項１８記載の埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス。
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