JP2007532481A - 置換チオフェン - Google Patents

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Abstract

本発明は、特に抗ウイルス剤として、とりわけC型肝炎ウイルスに対して使用するための、置換チオフェンおよびその製造方法、疾患の処置および/または予防のためのその使用、および疾患を処置および/または予防する薬剤を製造するためのその使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、特に抗ウイルス剤として、とりわけC型肝炎ウイルスのために使用するための、置換チオフェンおよびその製造方法、疾患の処置および/または予防のための使用、および疾患を処置および/または予防する薬剤を製造するためのその使用に関する。
C型肝炎ウイルス(HCV)による感染症は、世界中における非A/非B型肝炎疾患の主な原因である。世界で約1億7千万人がこのウイルスに感染していると推定される。このことはウイルス保有者を高比率で慢性C型肝炎疾患に至らしめている。こうした感染者群は、肝硬変、肝細胞癌または末期の肝不全のような生命を脅かす肝疾患が原因で後に死に至る危険性が高い状態にある。C型肝炎感染症は肝移植のための最も普通の理由の一つである。ウイルス感染が持続し、それから生ずる高比率の重大な肝臓疾患に繋がるメカニズムは、まだ完全には解明されているわけではない。このウイルスがどのようにしてヒトの免疫システムに相互作用し、免疫防御に打ち勝つのかわかっていない。HCV感染に対する防御における細胞および液性免疫応答によって演じられる役割については、まだ判明していない。免疫グロブリンが輸血関連のウイルス性肝炎を予防する防御に使用されてきたという報告がある;しかしながら、この目的のために免疫グロブリンを使用することは、疾患制御センター(the Center for Disease Control)によって現在推奨されていない。効率のよい免疫応答がないために、今日までウイルスとの接触後に使用されるワクチンおよび更に予防法の確立が妨げられてきた。それ故、近い将来、主として抗ウイルス効果がC型肝炎ウイルスを制御するのに役割を演じることになるであろう。
様々な臨床的研究によって、慢性肝炎に罹患している患者のHCV感染症の有効な治療を目的とする薬剤が検討されてきた。そうした研究で、インターフェロンアルファ(IFN−α)が単独あるいは他の抗ウイルス薬と組み合わせて使用された。こうした検討によって、かなりの数の患者はこの治療に応答しないこと、およびインターフェロンアルファが効果を示すヒトの多くが薬剤を中止した後に再発に苦しむということが示されてきた。
今日まで、インターフェロン(IFN)による処置は慢性C型肝炎疾患に臨床的に有効とされた唯一の治療方式である。しかしながら、この治療法が永続的にうまくいく患者の割合は低い。インターフェロンによる治療は、常に患者の生活の質をかなり悪化させる重篤な副作用(たとえば、白血球減少症、血小板減少、網膜障害、甲状腺炎、急性膵炎、うつ病)を伴う。インターフェロンとリバビリンの併用が最近承認された。この併用療法によれば有効性は改善されるが、IFNに伴う副作用プロファイルは改善されないし、その上、リバビリンに伴う副作用(たとえば、溶血性貧血)も存在する。こうした有害な副作用は、PEG−Intron(登録商標)またはPegasys(登録商標)のようなペグ化形態IFNを使用することによって少なくとも一部改善することができる。これとは無関係に、現在確立されている治療形態が制限されていることを解消することができる経口的に利用できる抗ウイルス活性剤の大きなニーズがある(S. -L. Tan et al., Nature Rev. Drug Discov. 2002, 1, 867-881)。
C型肝炎ウイルス(HCV)は、フラビウイルス科ファミリー内のヘパシウイルス属の唯一の例である。少なくとも6種類のジェノタイプと多数のサブタイプで特徴付けられる。このウイルスは、エンベロープによって取り囲まれており、ゲノムとしてポジティブ一本鎖 (positive single strand)のウイルスRNAを有している。ウイルスRNAゲノムの全長は、約9500ヌクレオチドである。ウイルスゲノムの複製とタンパク質への翻訳は、ゲノムの開始と末端(5'非翻訳領域、3'非翻訳領域)に位置するRNA構造を使用して起こる。このゲノムは、ポリタンパク質(約3000アミノ酸)をコードしているシングルリーディングフレーム(single reading frame)(オープンリーディングフレーム(open reading frame)、ORF)を有している。構造および非構造(NS)タンパク質は、感染細胞中でウイルスまたは宿主細胞の酵素によってここから切断される。HCVは、カプシドタンパク質(c)と二つのエンベロープタンパク質(E1およびE2)をコードしている。小タンパク質(small protein)(p7)は、成熟したウイルス粒子の感染に必須であるいわゆるビロポリン(viroporin)でありうる。この成熟したNSタンパク質には、タンパク質NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5AおよびNS5Bが含まれる。二つのウイルスプロテアーゼによって、ポリタンパク質からそれらを分離することができる。NS2/3プロテアーゼと呼ばれるこの酵素は、このNS2−NS3切断部位を切断するが、この方法はいままでのところ十分には特徴付けられてさえいない。二番目のプロテアーゼ(NS3プロテアーゼ)は、このNS3タンパク質のN末端部分に存在するセリンプロテアーゼである。これによって、NS3のポリタンパク質の下流の切断、すなわち、NS3−NS4Aタンパク質分解、およびNS4A−NS4B、NS4B−NS5A、NS5A−NS5B部位での切断のすべてが触媒される。
このNS4Aタンパク質は、おそらく多様な機能、たとえば、NS3プロテアーゼの補因子(cofactor)としての機能、および、ことによるとNS3および他のNSタンパク質の膜局在化(membrane localization)の機能を有している。NS3とNS4Aの間の複合体(complex)の形成は、明らかにタンパク質プロセシング(protein processing)の基本的要件であり、この形成によって切断部位のすべてに関するタンパク質分解活性が増加する。このNS3タンパク質は、更にNTPaseおよびヘリカーゼ活性を有する。NS5Bは、HCV複製に極めて重大に関与しているRNA依存性RNAポリメラーゼである。NS4BとNS5Aタンパク質の機能については、ほとんど知られていない。NS5Aは、インターフェロンに対する臨床上の耐性に関与していると示唆されている。
たとえば、新世界ザルを感染させるGBV BウイルスまたはBVDV(ウシウイルス性下痢ウイルス)のようなC型肝炎に密接に関連しているウイルス類は、ウイルスライフサイクルのある局面を検討するために頻繁にモデルウイルスとして使用される。
それ故、本発明の目的の一つは、ヒトおよび動物のウイルス感染疾患、特にC型肝炎およびその続発症、の処置および/または予防のための同一または改善された抗ウイルス作用を有する新規な化合物を提供することである。
構造的に類似の化合物は、たとえば、WO 02/100851、WO 04/052879およびWO 04/052885中に、たとえば、C型肝炎のようなフラビウイルス感染症の処置および/または予防のために、WO 00/027823中に、癌および中枢神経系疾患の処置のためのガストリンおよび/またはコレシストキニン受容体として、WO 92/010094中に、除草剤としてアリールオキシ酢酸誘導体と組み合わせて、そして、EP−A 423523中に除草剤として述べられている。
Laval Chan, et al., Bioorg. Med. Chem.Lett. 2004, 14, 793-796 および Laval Chan, et al., Bioorg. Med. Chem.Lett. 2004, 14, 797-800には、置換チオフェン−2−カルボン酸が効力のあるHCV阻害剤として述べられている。
驚くべきことに、本発明中に述べられている置換チオフェンが高い抗ウイルス活性を有していることが見出された。
この発明は、式:
Figure 2007532481
式中、
は、(C−C)−アルキル、(C−C)−シクロアルキル、5員〜7員のヘテロシクリル、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールを表し
[ここで、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ヒドロキシメチル、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルチオ、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルキルスルホキシル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニル、(C−C)−アルキルアミノチオカルボニルおよび(C−C)−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される]、
は、(C−C)−アルキル、(C−C)−シクロアルキル、5員〜7員のヘテロシクリルまたはベンジルを表し
{ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびベンジルは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルチオ、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルキルスルホキシル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニル、(C−C)−アルキルカルボニルアミノ、5員〜7員のヘテロシクリル、所望により、アルキルによって置換されていることもある(C−C)−シクロアルキルアミノカルボニルおよび所望により、アルキルによって置換されていることもある5員〜7員のヘテロシクリルカルボニルから成る群より互いに独立して選択される[上記において、アルキルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ヒドロキシ、アミノ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルスルホキシルおよび(C−C)−アルコキシカルボニルから成る群より互いに独立して選択される]}、
は、(C−C)−シクロアルキル、5員〜7員のヘテロシクリル、(C−C10)−アリール、5員〜7員のヘテロアリール、−CH−Rまたは−CH−CH−Rを表す
〈ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルキルチオ、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C10)−アリールオキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニル、(C−C)−アルキルカルボニルアミノ、−ORおよび−NRから成る群より互いに独立して選択され
{上記において、アルキルは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルチオ、フェニル、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニルおよび(C−C)−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択され[上記において、フェニルは、更に、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルチオ、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニルおよび(C−C)−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される]、
およびRは、互いに独立して、(C−C)−アルキル、(C−C)−シクロアルキル、5員〜7員のヘテロシクリル、ベンジル、(C−C10)−アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールを表し[ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルチオ、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニルおよび(C−C)−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される]、
は、水素、(C−C)−アルキルまたは(C−C)−シクロアルキルを表すか、または、
およびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員〜7員のヘテロ環を形成する}、
およびRは、互いに独立して、(C−C)−シクロアルキル、5員〜7員のヘテロシクリル、(C−C10)−アリールまたは5員〜7員のヘテロアリールを表す
[ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルチオ、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニルおよび(C−C)−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される]〉
の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物に関する。
式(I)に包含され、下記に言及される化合物が、塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物ではない限り、本発明による化合物は、式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物、代表的な実施態様として下記に言及される化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
本発明による化合物は、その構造によっては、立体異性体形態(エナンチオマー、ジアステレオマー)で存在しうる。それゆえ、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物に関する。立体異性的に純粋な代替物は、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーのかかる混合物から、公知の方法で単離されうる。
本発明による化合物が、互変異性体形態で存在しうる場合は、本発明は、互変異性体形態をすべて包含する。
本発明の目的のために好ましい塩は、本発明化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、それ自身、薬剤に適用するには適切ではないが、たとえば、本発明化合物を単離するかまたは精製するために使用されうる塩もまた包含される。
本発明化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
本発明化合物の生理的に許容される塩にはまた、例示として且つ好ましくは、アルカリ金属塩(たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(たとえば、カルシウム塩およびマグネシウム塩)、および例示として且つ好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンのようなアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩のような通例の塩基の塩が含まれる。
本発明で溶媒和物とは、溶媒分子と配位することによって、固体または液体状態の複合体を形成する本発明化合物の形態である。水和物は、配位が水とおこなわれる特別な形態の溶媒和物である。
本発明では、別途述べない限り、置換基は次の意味を有する:
アルキル自体およびアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニル中の“アルコ(alk)”および“アルキル(alkyl)”は、通常、1〜6個(“C−C−アルキル”)、好ましくは、1〜4個、特に好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基を表し、例示として且つ好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを表す。
アルコキシは、例示として且つ好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシおよびn−ヘキソキシを表す。
アルキルチオは、例示として且つ好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、tert−ブチルチオ、n−ペンチルチオおよびn−ヘキシルチオを表す。
アルキルカルボニルは、例示として且つ好ましくは、アセチルおよびプロパノイルを表す。
アルキルアミノは、一つまたは二つのアルキル置換基(互いに独立して選択される)を有するアルキルアミノ基を表し、例示として且つ好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、n−ヘキシルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−n−プロピルアミノ、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノ、N−t−ブチル−N−メチルアミノ、N−エチル−N−n−ペンチルアミノおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノを表す。C−C−アルキルアミノは、たとえば、1〜3個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を表すか、またはそれぞれのアルキル置換基中に1〜3個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基を表す。
アルコキシカルボニルは、例示として且つ好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、n−ペントキシカルボニルおよびn−ヘキソキシカルボニルを表す。
アルキルアミノカルボニルは、一つまたは二つのアルキル置換基(互いに独立して選択される)を有するアルキルアミノカルボニル基を表し、例示として且つ好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、n−ペンチルアミノカルボニル、n−ヘキシルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、N,N−ジエチルアミノカルボニル、N−エチル−N−メチルアミノカルボニル、N−メチル−N−n−プロピルアミノカルボニル、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノカルボニル、N−t−ブチル−N−メチルアミノカルボニル、N−エチル−N−n−ペンチルアミノカルボニルおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノカルボニルを表す。C−C−アルキルアミノカルボニルは、たとえば、1〜3個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニル基を表すか、またはそれぞれのアルキル置換基中に1〜3個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニル基を表す。
アルキルカルボニルアミノは、例示として且つ好ましくは、アセチルアミノおよびプロパノイルアミノを表す。
アルキルスルホニルは、例示として且つ好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、n−ペンチルスルホニルおよびn−ヘキシルスルホニルを表す。
アルキルスルホキシル(Alkylsulfoxyl)は、例示として且つ好ましくは、メチルスルホキシル、エチルスルホキシル、n−プロピルスルホキシル、イソプロピルスルホキシル、tert−ブチルスルホキシル、n−ペンチルスルホキシルおよびn−ヘキシルスルホキシルを表す。
シクロアルキルは、通常、3〜7個、好ましくは5〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、例示として且つ好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
アリールは、通常、6〜10個の炭素原子を有する単環または二環の芳香族炭素環基を表す;例示として且つ好ましくは、フェニルおよびナフチル。
アリールオキシカルボニルは、例示として且つ好ましくは、フェニルオキシカルボニルおよびナフチルオキシカルボニルを表す。
本発明において5員〜7員のヘテロシクリルおよび5員〜7員のヘテロ環(heterocycle)は、N、Oおよび/またはS系から3個までのヘテロ原子を有している、ヘテロ環の環の炭素原子または窒素原子を介して結合し、そして所望によりオキソ置換されていることもある、単環または二環式の飽和または一部不飽和のヘテロ環を表す。例示として且つ好ましくは、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、イミダゾリジニル、チオラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニル、テトラヒドロチエニルおよび1,4−ジアゼパニルを言及することができる。
本発明において5員〜7員のヘテロアリールは、通例、5〜7個の環原子を有し、且つS、Oおよび/またはN系から4個までのヘテロ原子を有している、芳香族の単環または二環式ラジカルを表す。4個までのヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールが好ましい。このヘテロアリールラジカルは、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる。例示として且つ好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチオフェニルを言及することができる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
本発明では、式(I)において、
が、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジルまたはチエニルを表し
[ここで、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジルおよびチエニルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルカルボニル、メチルスルホニル、(C−C)−アルコキシカルボニルおよび(C−C)−アルキルアミノチオカルボニルから成る群より互いに独立して選択される]、
が、分枝状の(C−C)−アルキル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニルまたは1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニルを表し
[ここで、アルキルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシルまたはメトキシカルボニルから成る群より互いに独立して選択される]、
が、シクロヘキシルまたはフェニルを表す
[ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C−C)−アルキルおよび−OR(ここで、Rは、(C−C)−アルキルを表す)から成る群より互いに独立して選択される]、
式(I)の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物が優先される。
本発明では、式(I)において、
が、ピペリジニル、フェニルまたはピリジルを表し
[ここで、フェニルおよびピリジルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシおよびメチルスルホニルから成る群より互いに独立して選択され、そして、
ここで、ピペリジニルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシおよびメチルスルホニルから成る群より互いに独立して選択される]、
が、分枝状の(C−C)−アルキル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニルまたは1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニルを表し
[ここで、アルキルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシルまたはメトキシカルボニルから成る群より互いに独立して選択される]、
が、シクロヘキシルを表す
[ここで、シクロヘキシルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ヒドロキシおよびメチルから成る群より互いに独立して選択される]、
式(I)の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
本発明では、式(I)において、
は、(C−C)−アルキル、(C−C)−シクロアルキル、5員〜7員のヘテロシクリル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
[ここで、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルチオ、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニルおよび(C−C)−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される]、
は、(C−C)−アルキル、(C−C)−シクロアルキル、5員〜7員のヘテロシクリルまたはベンジルを表し
[ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびベンジルは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルチオ、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニルおよび(C−C)−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される]、
は、(C−C)−シクロアルキル、5員〜7員のヘテロシクリル、(C−C10)−アリール、5員〜7員のヘテロアリール、−CH−Rまたは−CH−CH−Rを表す
〈ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルキルチオ、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C10)−アリールオキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニル、(C−C)−アルキルカルボニルアミノ、−ORおよび−NRから成る群より互いに独立して選択され
{上記において、アルキルは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルチオ、フェニル、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニルおよび(C−C)−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択され[上記において、フェニルは、更に、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルチオ、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニルおよび(C−C)−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される]、
およびRは、互いに独立して、(C−C)−アルキル、(C−C)−シクロアルキル、5員〜7員のヘテロシクリル、ベンジル、(C−C10)−アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールを表し[ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルチオ、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニルおよび(C−C)−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される]、
は、水素、(C−C)−アルキルまたは(C−C)−シクロアルキルを表す}、
およびRは、互いに独立して、(C−C)−シクロアルキル、5員〜7員のヘテロシクリル、(C−C10)−アリールまたは5員〜7員のヘテロアリールを表す
[ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルチオ、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニルおよび(C−C)−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される]〉、
式(I)の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
本発明では、式(I)において、
は、tert−ブチル、フェニル、チオフェニルまたはピリジルを表し
[ここで、フェニル、チオフェニルおよびピリジルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシおよびメチルスルホニルから成る群より互いに独立して選択される]、
は、イソプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを表し、
は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、−CH−Rまたは−CH−CH−Rを表す
{ここで、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C−C)−アルキルおよび−OR[ここで、Rは、(C−C)−アルキルを表す]から成る群より互いに独立して選択され、
およびRは、互いに独立して、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表す[ここで、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシおよび(C−C)−アルキルから成る群より互いに独立して選択される]}、
式(I)の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
本発明では、式(I)において、
は、フェニルを表し
[ここで、フェニルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシおよびメチルスルホニルから成る群より互いに独立して選択される]、
は、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルを表し、
は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表す
[ここで、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシおよび(C−C)−アルキルから成る群より互いに独立して選択される]、
式(I)の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、フェニルを表す[ここで、フェニルは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルチオ、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニルおよび(C−C)−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される]、式(I)の化合物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、フェニル[ここで、フェニルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシおよびメチルスルホニルから成る群より互いに独立して選択される]を表す、式(I)の化合物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、フェニル(ここで、フェニルは、1〜2個のフッ素置換基で置換されていてもよい)を表す、式(I)の化合物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、4−フルオロフェニルを表す、式(I)の化合物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、フェニルを表す、式(I)の化合物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、(C−C)−シクロアルキルを表す、式(I)の化合物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す、式(I)の化合物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、5員〜7員のヘテロシクリルを表す、式(I)の化合物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを表す、式(I)の化合物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニルまたは1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニルを表す、式(I)の化合物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、(C−C)−アルキル[ここで、アルキルは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニルおよび(C−C)−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される]を表す、式(I)の化合物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、(C−C)−アルキル[ここで、アルキルは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルチオ、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルキルスルホキシルおよび(C−C)−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される]を表す、式(I)の化合物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、分枝状の(C−C)−アルキル[ここで、アルキルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシルまたはメトキシカルボニルから成る群より互いに独立して選択される]を表す、式(I)の化合物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、1−メトキシプロパン−2−イル、1−メチルスルホニルプロパン−2−イルまたは1−メチルスルホキシルプロパン−2−イルを表す、式(I)の化合物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、イソプロピルを表す、式(I)の化合物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、シクロヘキシル[ここで、シクロヘキシルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ヒドロキシおよびメチルから成る群より互いに独立して選択される]を表す、式(I)の化合物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、2−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルを表す、式(I)の化合物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、2−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル(ここで、メチル基と、シクロヘキシルのカルボニル基への結合は、互いにトランスの位置にある)を表す、式(I)の化合物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、トランス−4−メチルシクロヘキシルを表す、式(I)の化合物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、フェニル[ここで、フェニルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲンおよび(C−C)−アルキルから成る群より互いに独立して選択される]を表す、式(I)の化合物も優先される。
本発明では、式(I)において、Rが、フェニル[ここで、フェニルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、塩素およびメチルから成る群より互いに独立して選択される]を表す、式(I)の化合物も優先される。
本発明は、更に、
式:
Figure 2007532481
(式中、R、RおよびRは、上記に示される意味を有し、そして、
は、アルキル、好ましくは、メチル、エチルまたはtert−ブチルを表す)
の化合物を塩基または酸と反応させる、式(I)の化合物の製造方法に関する。
がメチルまたはエチルを表す場合は、通例、不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で、大気圧のもとでこの反応を塩基と共に行う。
塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物類、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩類(所望により、水溶液中で)があるが、水中の水酸化リチウムが好ましい。
不活性溶媒の例としては、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、またはメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールのようなアルコール類、または溶媒の混合物があるが、ジオキサンまたはテトラヒドロフランが好ましい。
がtert−ブチルを表す場合は、通例、不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で、大気圧のもとでこの反応を酸と共に行う。
メチレンクロリド中でのトリフルオロ酢酸との反応、ジオキサン中での塩化水素との反応またはジオキサン中での塩酸との反応が好ましい。
式(II)の化合物のR、RおよびRラジカルのヘテロ環中の窒素原子は、所望により、加水分解前に更に置換して、たとえば、実験部分中の実施例に述べられているように式(I)の化合物を生成することができる。
式(II)の化合物は、公知であるかあるいは式:
Figure 2007532481
(式中、R、RおよびRは、上記に示される意味を有する)
の化合物を式:
Figure 2007532481
(式中、Rは、上記に示される意味を有し、そして
は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表す)
の化合物と反応させることによって製造することができる。
アシル化剤と共に、不活性溶媒中またはインサイツで(in situ)、所望により、塩基の存在下で、好ましくは0℃〜120℃の温度範囲で、大気圧のもとでこの反応を行う。
不活性溶媒の例としては、メチレンクロリド、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水素類、またはN,N−ジメチルホルムアミド若しくはN,N−ジメチルアセトアミドのようなカルボキサミド類、アセトニトリルのようなアルキルニトリル類、またはピリジンのようなヘテロ芳香族化合物類、または酢酸エチルがあるが、ピリジンまたはアセトニトリルが好ましい。
塩基の例としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、酢酸ナトリウムのようなアルカリ金属酢酸塩類またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンのような他の塩基があるが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンが好ましい。
このラジカルRが、たとえば、ヒドロキシまたはアミノのような官能基から構成されている場合は、こうした基には、反応後は除去され式(I)の化合物を生成する、たとえば、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルのような文献から公知の適切な保護基が提供される(Lit: P. J. Kocienski:“保護基”, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1994, ISBN 3-13-135601-4)。
式(IV)の化合物は、公知であるか、あるいは公知の方法によってしかるべき前駆物質から合成することができる。
式(III)の化合物は、公知であるか、あるいは式:
Figure 2007532481
(式中、RおよびRは、上記に示される意味を有する)
の化合物を、還元的アミノ化の条件のもとで、ラジカルRを含んでなるアルデヒド、ケトン、オルトエステルまたはエノールエーテルと反応させることによって製造することができる。
通例、還元剤および酢酸の存在下、不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で、大気圧のもとでこの反応を行う。
不活性溶媒の例としては、メチレンクロリドまたは1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル類、メタノールまたはエタノールのようなアルコール類、またはN,N−ジメチルホルムアミドがあるが、メチレンクロリドまたは1,2−ジクロロエタンが好ましい。
還元剤の例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ソディウムトリスアセトキシボロハイドライド(sodium trisacetoxyborohydride)または水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム(tetrabutylammonium borohydride)があるが、ソディウムトリスアセトキシボロハイドライドが好ましい。
式(V)の化合物は、公知であるか、あるいは公知の方法によってしかるべき前駆物質から合成することができる(K. Gewald et al., Chem. Ber. 1966, 94-100)。
この反応は、所望により、たとえば、四塩化チタンのようなルイス酸の存在下で行われる(J. F. Parlow, M. S. South, Tetrahedron 2003, 59, 7695-7701に準じる)。
ラジカルRを含んでなるアルデヒド、ケトン、オルトエステルおよびエノールエーテルは公知であるか、あるいは公知の方法によってしかるべき前駆物質から合成することができる。
別の方法では、式(II)の化合物は、式:
Figure 2007532481
(式中、R、RおよびRは、上記に示される意味を有する)
の化合物を、式:
Figure 2007532481
(式中、Rは、上記に示される意味を有し、そして、
Rは、水素または(C−C)−アルキルを表す)
の化合物と反応させることによって製造することができる。
この反応は、通例、触媒の存在下で、所望により別の試薬を存在させて、好ましくは、大気圧下で室温から130℃の温度範囲で、不活性溶媒中、Suzuki反応の条件のもとで行われる(S. Kotha, K. Lahiri, D. Kashinath, Tetrahedron 2002, 58(48), 9633-9695 および N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483)。
触媒の例としては、Suzuki反応の条件に通常使用されるパラジウム触媒があり、たとえば、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、1,1'−ビス[(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド(1:1)錯体・ジクロロメタンのような触媒が好ましい。
実施される別の試薬の例としては、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、水酸化バリウム、カリウムtert−ブトキシド、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムがあり、たとえば、酢酸カリウムおよび/または炭酸ナトリウム水溶液のような別の試薬が好ましい。
不活性溶媒の例としては、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは1,2−ジメトキシエタンのようなエーテル類、ベンゼン、キシレンまたはトルエンのような炭化水素類、またはニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはN−メチルピロリドンのような他の溶媒があるが、たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたは1,2−ジメトキシエタンのような溶媒が好ましい。
式(VII)の化合物は、公知であるか、あるいは公知の方法によってしかるべき前駆物質から合成することができる。
式(VI)の化合物は、公知であるか、または式:
Figure 2007532481
(式中、R、RおよびRは、上述の意味を有する)
の化合物をジクロロメタン、クロロホルムまたはテトラクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素およびその混合物(クロロホルムとテトラクロロメタンの混合物が好ましい)中のN−ブロモスクシンイミドと反応させることによって製造することができる。
式(VIII)の化合物は、公知であるか、または式:
Figure 2007532481
(式中、RおよびRは、上述の意味を有する)
の化合物を、式(III)の化合物を式(IV)の化合物と反応させる場合に示した反応条件のもとで、式(IV)の化合物と反応させることによって製造することができる。
式(IX)の化合物は、公知であるか、あるいは公知の方法によってしかるべき前駆物質から合成するか、または式(III)の化合物と類似の方法で製造することができる。
別の方法では、式(II)の化合物は、式:
Figure 2007532481
(式中、R、RおよびRは、上述の意味を有する)
の化合物を、式:
−X (XI)
(式中、Rは、上述の意味を有し、そして、
は、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素または臭素、またはスルホン酸エステルを表す)
の化合物と反応させることによって製造することができる。
通例、この反応を、塩基の存在下で、不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で、大気圧のもとで行う。
塩基の例としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩類、またはナトリウムメタノラート(sodium methanolate)若しくはカリウムメタノラート、またはナトリウムエタノラート若しくはカリウムエタノラートまたはカリウムtert−ブトキシド、またはナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド類、またはブチルリチウム若しくはフェニルリチウムのような有機金属化合物、または水素化ナトリウム、DBUのような他の塩基があるが、カリウムtert−ブトキシド、炭酸セシウム、DBU、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムが好ましい。
不活性溶媒の例としては、メチレンクロリド、トリクロロメタンまたは1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは1,2−ジメトキシエタンのようなエーテル類、またはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、2−ブタノンまたはアセトニトリルのような他の溶媒があるが、テトラヒドロフラン、メチレンクロリド、アセトン、2−ブタノン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたは1,2−ジメトキシエタンが好ましい。
式(XI)の化合物は、公知であるか、あるいは公知の方法によってしかるべき前駆物質から合成することができる。
式(X)の化合物は、公知であるか、または式(V)の化合物を、式(III)の化合物を式(IV)の化合物と反応させる場合に示した反応条件のもとで、式(IV)の化合物と反応させることによって製造することができる。
本発明化合物の製造については、次の合成スキームによって図解することができる。
合成スキーム1:
Figure 2007532481
合成スキーム2:
Figure 2007532481
合成スキーム3:
Figure 2007532481
本発明化合物は、予測できない有益な範囲の作用を示す。フラビウイルス科の群に属する例、特にC型肝炎ウイルスに抗ウイルス作用を示す。
本発明の別の局面は、疾患、殊にウイルス、特に上述のウイルス感染、およびそれによって引き起こされる感染症疾患の処置および/または予防のための本発明化合物の使用である。以下でいうウイルス感染症は、ウイルス感染およびウイルス感染によって引き起こされる疾患の両方を意味する。
言及しうる適応症の例としては、以下のものがある:
1.急性および慢性C型肝炎感染症の処置、および、たとえば、肝線維症、肝硬変、肝癌(肝細胞癌)のような付随する現象および続発症の予防、緩和または除去および/または患者のウイルスゲノムコピー数の減少;
2.特に臓器提供者または臓器受容者がC型肝炎感染症の場合の臓器移植を受ける患者の処置および予防;
3.AIDS患者およびHIV(ヒト免疫不全ウイルス)感染患者のHCV感染症の処置(HIVとC型肝炎の共感染は、臨床的条件の急速な悪化に繋がる);
4.HBV(B型肝炎ウイルス)または他のヘパトトロフィック(hepatotrophic)ウイルス(たとえば、A型肝炎ウイルス、G型肝炎ウイルス)感染患者のHCV感染症の処置;
5.たとえば、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、西ナイルウイルス、春夏脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルスのようなHCV関連ウイルスによる疾患の処置;
6.たとえば、ペスチウイルスのような関連動物ウイルスを有する哺乳類の処置;
7.C型肝炎の伝染を予防し、こうしたリスクを低下させるための材料または生物学的薬剤の処置(たとえば、血液および血液製品、血液提供器具または手術器具用)。
本発明は、更に、疾患、特に上述の疾患の処置および/または予防する薬剤の製造のための本発明化合物の使用に関する。
本発明化合物は、C型肝炎ウイルスまたはフラビウイルス科の群に属する別の例によるウイルス感染症の予防および/または処置に適切な薬剤を製造するために使用するのが好ましい。
本発明は、更に、疾患、特に上述の疾患の処置および/または予防のための、本発明化合物単独または他の活性成分と組み合わせての使用に関する。
本発明は、更に、少なくとも一つの本発明化合物を、好ましくは、インターフェロン(ペグ化または非ペグ化)と共に、またはリバビリンと共にまたは一つまたはそれ以上の抗HCV剤と共にまたはその組み合わせと共に含んでなる薬剤、および上述の目的のためのその使用に関する。
本発明は、更に、抗ウイルス的に有効な量の本発明化合物を用いて、疾患、特に上述の疾患を処置および/または予防する方法に関する。
本発明では、有効な量の少なくとも一つの本発明化合物、薬理学的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物または上述した薬剤を、単独またはインターフェロン(ペグ化または非ペグ化)と共に、またはリバビリンと共にまたは一つまたはそれ以上の抗HCV剤と共にまたはその組み合わせ(一緒または別々に投与することができる)と共に投与することによって、HCV感染症を処置する方法が優先される。
本発明では、有効な量の少なくとも一つの本発明化合物、薬理学的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物または上述した薬剤を、単独またはインターフェロン(ペグ化または非ペグ化)と共に、またはリバビリンと共にまたは一つまたはそれ以上の抗HCV剤と共にまたはその組み合わせ(一緒または別々に投与することができる)と共に投与することによって、HCV感染症を予防する方法も優先される。
本発明の薬剤は、好ましくは、抗ウイルス剤、免疫調節剤、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVライフサイクル中の他の標的の阻害剤、HIV阻害剤、HAV阻害剤およびHBV阻害剤の群から選択される、一つまたはそれ以上の別の活性薬剤を含んでなることができる。こうした薬剤の例は、下記に列挙され説明されている。
いくつかのこうした薬剤の好ましい例としては、リバビリンおよびアマンタジン(抗ウイルス剤)、クラスIインターフェロン、クラスIIインターフェロンおよびペグ化インターフェロン(免疫調節剤)、HCV NS5Bポリメラーゼ、HCV NS3ヘリカーゼ、HCVプロテアーゼまたはIRESの阻害剤(HCVライフサイクル中の他の標的の阻害剤)、ヌクレオシド阻害剤、非ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、HIVの融合阻害剤およびインテグラーゼ阻害剤(HIV阻害剤)またはHBV DNAポリメラーゼを阻害する薬剤、またはB型肝炎ワクチン(HBV阻害剤)がある。
したがって本発明は、また、少なくとも一つの本発明化合物または薬理学的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物を、抗ウイルス剤、免疫調節剤、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVライフサイクル中の他の標的の阻害剤、HIV阻害剤、HAV阻害剤およびHBV阻害剤の群から選択される少なくとも一つの別の薬剤と一緒に投与する、併用治療も包含する。この別の薬剤は、本発明化合物と組み合わせて単一の薬剤服用形態を提供することができる。また、こうした別の薬剤は、別々に投与することができる。こうした別の薬剤は、本発明化合物または薬理学的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物の投与前、投与の間または投与後に投与することができる。
定義
“抗ウイルス剤”という用語は、ウイルスの形成および/または複製を阻害する薬剤を意味する。これには、ウイルスの形成および/または複製に必要である宿主またはウイルスのメカニズムを邪魔する薬剤が含まれる。抗ウイルス剤の例としては、リバビリン、アマンタジン、VX−497(merimepodib, Vertex Pharmaceuticals)、レボビリン、ビラミジン、セプレン(Maxamine)、XTL−001およびXTL−002(XTL-Biopharmaceuticals)がある。
“抗−HCV剤”という用語は、C型肝炎関連疾患症状を減じるかまたは妨げる薬剤を意味する。こうした薬剤は、抗ウイルス剤、免疫調節剤、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤またはHCVライフサイクル中の別の標的の阻害剤でありうる。
“免疫調節剤”という用語は、免疫応答を強めるかまたは有害な免疫作用を制御する薬剤を意味する。免疫調節剤の例には、クラスIインターフェロン(たとえば、アルファ−、ベータ−、デルタ−およびオメガ−インターフェロン、タウ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロンおよびアシアロ−インターフェロン(asialo-interferons))、クラスIIインターフェロン(たとえば、ガンマ−インターフェロン)およびペグ化インターフェロンがある。
“HCVプロテアーゼ阻害剤”という用語は、HCV NS2/3メタロプロテアーゼまたはNS3/4Aセリンプロテアーゼの機能を阻害する薬剤を意味する。HCV NS3/4Aセリンプロテアーゼ阻害剤の例には、BILN2061(Boehringer Ingelheim)、またはVX−950/LY−570310(Vertex/Eli Lilly)がある。
“HCVポリメラーゼ阻害剤”という用語は、HCVポリメラーゼの機能を阻害する薬剤を意味する。これには、たとえば、HCV NS5Bポリメラーゼの阻害剤が含まれる。HCVポリメラーゼ阻害剤には、非ヌクレオシド、たとえば、WO 02/100846およびWO 02/100851(Shire)、WO 01/85172およびWO 02/098424(GSK)、WO 00/06529およびWO 02/06246(Merck)、WO 01/47883およびWO 03/000254(Japan Tobacco)およびEP1256628(Agouron)中に述べられている化合物が含まれる。HCVポリメラーゼ阻害剤には、ヌクレオシドアナログ、たとえば、WO 01/90121(Idenix)、WO 02/069903(Biochryst Pharmaceuticals)、WO 02/057287およびWO 02/057425(Merck/Isis)中に述べられている化合物も含まれる。HCVポリメラーゼ阻害剤の別の例としては、JTK−002、JTK−003およびJTK−109(Japan Tobacco)がある。
“HCVライフサイクル中の別の標的の阻害剤”という用語は、HCVプロテアーゼまたはHCVポリメラーゼの機能を阻害することによる以外の方法で、HCVの形成および/または複製を阻害する薬剤を意味する。これには、HCVの形成および/または複製に必要である宿主またはHCVのメカニズムを邪魔する薬剤が含まれる。HCVライフサイクル中の別の標的の阻害剤には、たとえば、標的としてヘリカーゼまたはIRESを阻害する薬剤が含まれる。HCVライフサイクル中の別の標的の阻害剤の具体的な例としては、ISIS−14803(ISIS-Pharmaceuticals)がある。
“HIV阻害剤”という用語は、HIVの形成および/または複製を阻害する薬剤を意味する。これには、HIVの形成および/または複製に必要である宿主またはHIVのメカニズムを邪魔する薬剤が含まれる。HIV阻害剤には、たとえば、ヌクレオシド阻害剤、非ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤およびインテグラーゼ阻害剤が含まれる。
“HAV阻害剤”という用語は、HAVの形成および/または複製を阻害する薬剤を意味する。これには、HAVの形成および/または複製に必要である宿主またはHAVのメカニズムを邪魔する薬剤が含まれる。HAV阻害剤には、たとえば、A型肝炎ワクチン[たとえば、Havrix(登録商標)(GSK)、VAQTA(登録商標)(Merck)、Avaxim(登録商標)(Aventis Pasteur)]が含まれる。
“HBV阻害剤”という用語は、HBVの形成および/または複製を阻害する薬剤を意味する。これには、HBVの形成および/または複製に必要である宿主またはHBVのメカニズムを邪魔する薬剤が含まれる。HBV阻害剤には、たとえば、HBV DNAポリメラーゼを阻害する薬剤、またはB型肝炎ワクチンが含まれる。HBV阻害剤の具体的な例としては次のものがある:ラミブジン(Epivir-HBV(登録商標))、アデフォビル・ジピボキシル、エンテカビル、FTC(Coviracil(登録商標))、DAPD(DXG),L−FMAU(Clevudine(登録商標))、AM365(Amrad)、Ldt(Telbivudine)、monoval−LdC(Valtorcitabine)、BAY 41−4109(Bayer)、ACH−126,443(L−Fd4C)(Achillion)、MCC78(Eli Lilly)、ラシビール(RCV)、フルオロ−L−およびD−ヌクレオシド、robustaflavones、ICN2001−3(ICN)、Bam205(Novelos)、XTL−001(XTL)、imino sugars(Nony-DNJ)(Synergy)、HepBzyme、および、たとえば、インターフェロンアルファ−2b、HE2000(Hollis-Eden)、theradigm(Epimmune)、EHT899(Enzo Biochem)、thymosin alpha-1(Zadaxin(登録商標))、HBV DNAワクチン(PowderJect)、HBV DNAワクチン(Jefferson Center)、HBV antigen(OraGen)、BayHep B(登録商標)(Bayer)、Nabi-HB(登録商標)(Nabi)およびanti-hepatitis B(Cangene)のような免疫調節製品、および、たとえば、Engerix B、Recombivax HB、GenHevac B、He-pacare、Bio-Hep B、TwinRix、Comvax、HexavacのようなHBVワクチン。
“クラスIインターフェロン”という用語は、I型レセプターにすべて結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。これには、天然および合成的に調製されたクラスIインターフェロンが含まれる。クラスIインターフェロンの例には、アルファ−、ベータ−およびオメガ−インターフェロン、タウ−インターフェロン、コンセンサス−インターフェロンおよびアシアロ−インターフェロン(asialo-interferons)がある。
“クラスIIインターフェロン”という用語は、II型レセプターにすべて結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。クラスIIインターフェロンの例には、ガンマ−インターフェロンがある。
“処置”という用語は、C型肝炎疾患の症状を軽減または除去しおよび/またはウイルスの量を減少させるために、本発明による薬剤を投与することを意味する。
“予防”という用語は、HCV感染の後であるが疾患の症状の出現の前および/または血液中のHCVの検出前に、本発明による薬剤を投与することを意味する。
本発明化合物は、全身的および/または局所的に作用することができる。この目的には、これらを、たとえば、経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、バッカル、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳のルート、あるいは、インプラントまたはステントのような適切な方法で投与することができる。
こうした投与ルートのために、本発明化合物を適切な投与形態で投与することが可能である。
先行技術によって述べられているように作用し、且つ速やかにおよび/または改変された方法で本発明化合物を送達する投与形態が経口投与に適切であり、当該投与形態は、たとえば、錠剤(非被覆錠剤または被覆錠剤であって、被覆錠剤は、たとえば、腸溶性被覆またはその溶解を遅らせるかあるいは不溶性であり、そして、本発明化合物の放出を制御する被覆を施された錠剤)、速やかに口腔内で分解する錠剤、またはフィルム/ウェファー(films/wafers)、フィルム/凍結乾燥物(films/lyophilizates)、カプセル(たとえば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル)、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳化液、懸濁液、エアロゾルまたは溶液のような結晶形態および/または非晶形態および/または溶存形態の形で本発明化合物を含む。
非経口投与では、吸収ステップを回避するか(たとえば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内)、または吸収を介在して(たとえば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内)おこなうことができる。非経口投与に適した投与形態には、とりわけ、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥物、または無菌散剤の形態での注射および点滴製剤がある。
他の投与ルートに適切な例は、たとえば、吸入医薬形態(とりわけ、粉末吸入器、ネブライザ)、鼻用点滴剤、液剤、スプレー;舌、舌下、または口内へ投与する錠剤、フィルム/ウェファーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水溶性懸濁液(ローション、振蕩剤)、脂肪親和性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮処置方式、ミルク、ペースト、発泡剤、ダスティングパウダー(dusting powders)、インプラントまたはステントである。
本発明化合物は、上述した投与形態に変換することができる。これは、不活性な非毒性の薬学的に適切な添加剤と混和することによって、それ自体公知の方法で行うことができる。こうした添加剤には、とりわけ、担体(たとえば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール)、溶媒(たとえば、液体ポリエチレングリコール)、乳化剤および分散剤または湿潤剤(たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレアート)、結合剤(たとえば、ポリビニルピロリドン)、合成および天然高分子(たとえば、アルブミン)、安定化剤(たとえばアスコルビン酸のような、たとえば抗酸化剤)、着色剤(たとえば酸化鉄のような、たとえば無機色素)および味および/または匂いの矯正剤が含まれる。
本発明は、更に、本発明の少なくとも一つの化合物を、通常、一つまたはそれ以上の不活性な非毒性の薬学的に適切な添加剤と一緒に含んでなる薬剤、および、上述の目的のためのその使用に関する。
通例、有効な結果を達成するためには、静脈へ投与する際は、約0.001〜20mg/kg(体重)、好ましくは、約0.1〜5mg/kg(体重)の投与量で投与することが、経口投与の際は、約0.01〜50mg/kg(体重)、好ましくは、0.5〜10mg/kg(体重)の投与量で投与することが有利であることが立証されている。
しかしながら、適宜、特に体重、適用ルート、活性成分に対する個人の応答、製剤方法および投与がなされる時間または間隔いかんによって、上述した量を逸脱することも必要でありうる。したがって、ある場合では、上述の最小量より少ない量で済ますことで足りることができ、一方、他の場合では、上述の上限を超えなければならない。より多い量を適用する場合は、それらの量を一日にわたり、複数回の個々の投与量に分割することが望ましいといえる。
以下に述べる試験および実施例におけるパーセンテージデータは、別途指示しない限り、重量パーセンテージによるものであり、部も重量部によるものである。溶媒比、希釈比、および液体/液体溶液の濃度データは、それぞれの場合、容積(volume)に基づくものである。
A.実施例
使用略語:
Figure 2007532481
LCMSおよびHPLCの一般的方法:
方法1(HPLC):機器:DAD検出付HP 1100;カラム:Kromasil RP-18、60mm×2mm、3.5μm;溶出剤A:5mlHClO/l水、溶出剤B:アセトニトリル;グラジエント:0分 2%B、0.5分 2%B、4.5分 90%B、6.5分 90%B;流速:0.75ml/分;オーブン:30℃;UV検出:210nm。
方法2(HPLC、分取分離):カラム:CromSil C18、250mm×30mm;溶出剤A:水、溶出剤B:アセトニトリル;グラジエント:3分 10%B→31分 90%B→34分 90%B→34.01分 10%B;実行時間(running time):38分;流速:50ml/分;UV検出:210nm。
方法3(LC−MS):機器:HPLC Agilent series 1100 付 Micromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm;溶出剤A:1l水+0.5ml 50%ギ酸、溶出剤B:1lアセトニトリル+0.5ml 50%ギ酸;グラジエント:0.0分 90%A→2.5分 30%A→3.0分 5%A→4.5分 5%A;流速:0.0分 1ml/分、2.5分/3.0分/4.5分 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm。
方法4(LC−MS):MS機種:Micromass ZQ ; HPLC機種: HP 1100 series;UV DAD; カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm;溶出剤A:1l水+0.5ml 50%ギ酸、溶出剤B:1lアセトニトリル+0.5ml 50%ギ酸;グラジエント:0.0分 90%A→2.5分 30%A→3.0分 5%A→4.5分 5%A;流速:0.0分 1ml/分、2.5分/3.0分/4.5分. 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
方法5(LC−MS):MS機種:Micromass ZQ;HPLC機種:Waters Alliance 2795; カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm;溶出剤A:1l 水+0.5ml 50%ギ酸;溶出剤B:1lアセトニトリル+0.5ml 50%ギ酸;グラジエント:0.0分 90%A→2.5分 30%A→3.0分 5%A→4.5分 5%A;流速:0.0分 1ml/分、2.5分/3.0分/4.5分 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
方法6(HPLC):機器:DAD検出付HP 1100;カラム:Kromasil RP-18、60mm×2mm、3.5μm;溶出剤A:5mlHClO/l水、溶出剤B:アセトニトリル;グラジエント:0分 2%B、0.5分 2%B、4.5分 90%B、9分 90%B;流速:0.75ml/分;オーブン:30℃;UV検出:210nm。
出発化合物
実施例1A
エチル 2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
エチル シアノアセタート94.1g(832mmol)と硫黄26.7g(832mmol)をDMF200ml中にアルゴン下で入れ、次に室温でトリエチルアミン45.2g(446mmol)を添加する。フェニルアセトアルデヒド80.0g(666mmol)を滴下し、次にこの混合物を室温で3時間攪拌する。これを水の中に注ぎ、15分間激しく攪拌し、析出物を吸引してろ別する。エタノールから再結晶して精製すると、目的物74.0g(理論量の45%)が得られる。
LC-MS (方法3): R = 2.64分
MS (ESIpos): m/z = 248 (M+H)
H-NMR (300MHz, DMSO-d): δ = 7.48-7.42 (m, 4H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (tt, 1H), 4.21 (q, 2H), 1.28 (t, 3H).
実施例2A
エチル 2−イソプロピルアミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
エチル 2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート30.0g(121mmol)をアルゴン下で、1,2−ジクロロエタン560mlに入れ、次に室温で2−メトキシプロペン35.0g(485mmol)を加える。この混合物を室温で1時間攪拌する。次いで、氷酢酸29.1g(485mmol)とソディウムトリアセトキシボロハイドライド51.4g(243mmol)を加え、この混合物を室温で2時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、相分離後、水相を酢酸エチルで3回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。目的物35.0g(理論量の99%)は、更に精製することなく反応を行うことができる。
LC-MS (方法4): R = 3.29分
MS (ESIpos): m/z = 290 (M+H)
H-NMR (300MHz, DMSO-d): δ= 7.54-7.46 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.20 (tt, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.61-3.48 (m, 1H), 1.30 (d, 6H), 1.29 (t, 3H).
一般的手順[A]:2−アミノチオフェンのアルデヒドおよびケトンとの還元的アミノ化
脱水剤を使用しない環状ケトンとの反応
2−アミノチオフェン8.1mmol(1.0当量)をアルゴン下でジクロロエタン50ml中に入れ、次に室温でカルボニル化合物32.3mmol(4.0当量)を加える。この混合物をこの温度で2時間攪拌し、次いで酢酸32.3mmol(4.0当量)およびソディウムトリスアセトキシボロハイドライド16.2mmol(2.0当量)を加え、この混合物を40℃で16時間攪拌する。冷却後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を注意深く加え、相分離し、次に水相をジクロロメタンで3回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして溶媒を真空で除去する。次いで、目的物をシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
あるいは、この混合物は1N塩酸2mlを加えることによってワークアップすることができ、次に形成する析出物を、ろ別し、メタノールで洗浄し、真空で乾燥する。この目的物は、所望により、次にシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
実施例3A
エチル 2−(シクロペンチルアミノ)−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
実施例1Aからの2−アミノチオフェン2.00g(8.09mmol)とシクロペンタノン2.72gから出発して、一般的手順[A]によって、クロマトグラフィー後、目的物992mg(理論量の32%)が得られる。
HPLC (方法 1): R = 6.03 分
MS (CI-pos): m/z = 316 (M+H)
実施例4A
エチル 2−(シクロヘキシルアミノ)−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
実施例1Aからの2−アミノチオフェン2.00g(8.09mmol)とシクロヘキサノン3.18gから出発して、一般的手順[A]によって、クロマトグラフィー後、目的物1.44mg(理論量の52%)が得られる。
HPLC (方法 1): R = 6.23 分
MS (CI-pos): m/z = 330 (M+H)
実施例5A
エチル 2−(シクロブチルアミノ)−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
実施例1Aからの2−アミノチオフェン2.0g(8.1mmol)とシクロブタノン2.3g(32.3mmol)から出発して、一般的手順[A]によって、クロマトグラフィー後、目的物1.17mg(理論量の48%)が得られる。
HPLC (方法 1): R = 6.01 分
MS (ESI-pos): m/z = 302 (M+H)
実施例6A
エチル 2−[イソプロピル(トランス−4−メチルシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
トランス−4−メチルシクロヘキサンカルボン酸10.0g(70.3mmol)を、ジクロロメタン200ml中にアルゴン下で入れ、塩化オキサリル18.0g(142mmol)とDMF1滴を加える。この混合物を室温で一晩攪拌する。この溶液を濃縮後、残渣をアルゴン下、ピリジン50ml中にエチル 2−イソプロピルアミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート6.00g(20.7mmol)とスパーテルの先端ほどのDMAPを含有する溶液に加える。この混合物を120℃で一晩加熱する。次いで、濃縮し、水を加えると、相分離し、この水相をジクロロメタンで2回抽出し、次に集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカ60(移動相:トルエン)によるカラムクロマトグラフィーによって、目的物が5.00g(理論量の58%)得られる。あるいは、精製は、分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント 95:5→5:95)によっても可能である。
LC-MS (方法 5): R = 3.29 分
MS (ESIpos): m/z = 414 (M+H)
H-NMR (300MHz, DMSO-d): δ = 7.82-7.71 (m, 3H), 7.51-7.35 (m, 3H), 4.79 (sept, 1H), 4.31-4.16 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.75-1.43 (m, 5H), 1.38-1.26 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.16 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.75 (d, 3H), 0.74-0.52 (m, 2H).
実施例7A
エチル 2−[(2,4−ジクロロベンゾイル)イソプロピルアミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
2,4−ジクロロベンゾイルクロリド0.72g(3.46mmol)をアルゴン下、ピリジン50ml中のエチル 2−イソプロピルアミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート0.20g(0.69mmol)溶液に加える。この混合物を120℃で一晩加熱する。次いで濃縮し、この残渣を分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント 95:5→5:95)によって精製する。目的物0.23g(理論量の70%)が得られる。
LC-MS (方法 5): R = 3.19 分
MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H).
H-NMR (200MHz, DMSO-d): δ = 7.67-7.53 (m, 4H), 7.47-7.24 (m, 5H), 4.94 (sept, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.36 (d, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.02 (d, 3H).
一般的手順[B]:2−アルキルアミノチオフェンのカルボニルクロリドとのアシル化
バリアント1:溶媒としてピリジン
2−アルキルアミノチオフェン0.3mmol(1.0当量)および酸クロリド0.9mmol(3.0当量)をピリジン5ml中に入れ、この混合物を120℃で16時間攪拌する。冷却後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、1N塩酸で3回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空下で除去する。次いで、生成物を分取HPLC(方法2)またはシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
バリアント2:溶媒として酸クロリドの使用
酸クロリド0.5mlをアミン(酸クロリド1mlあたり0.5−1.0mmol)と混和し、そして、所望により、たとえば、tert−ブチルエステルのような酸に不安定な保護基の存在下で、3.0当量のヒューニッヒの塩基(Huenig's base)も加える。この混合物を80〜90℃で一晩攪拌する。変換次第によっては、所望により、同一の量の酸クロリドを再び加え、次にこの混合物を80〜90℃で再び一晩攪拌する。次いで酢酸エチルをこの混合物に加え、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で2回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空下で除去する。精製はバリアント1に準じて行われる。
バリアント3:溶媒としてアセトニトリル
2−アルキルアミノチオフェン0.66 mmol(1.0当量)および酸クロリド1.98mmol(3.0当量)をアセトニトリル10ml中に入れ、この混合物を90℃で16時間攪拌する。変換次第によっては、所望により、同一の量の酸クロリドを再び加え、次にこの混合物を80〜90℃で再び一晩攪拌する。冷却後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で3回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空下で除去する。次いでこの生成物を分取HPLCまたはシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
実施例8A〜15Aは、一般的手順[B バリアント1]に準じる方法でしかるべき出発化合物から製造される。
Figure 2007532481
実施例16A
エチル 2−[(4−クロロベンゾイル)(シクロヘキシル)アミノ]−5−フェニルチオフェンカルボキシラート
Figure 2007532481
実施例4Aからの2−アルキルアミノチオフェン100mg(0.3mmol)および4−クロロベンゾイルクロリド159mg(0.9mmol)から出発して(一般的手順[B バリアント1])、分取HPLC(方法2)により、目的物80mg(理論量の63%)が得られる。
HPLC (方法 1): R = 6.17 分
MS (ESI-pos): m/z = 468 (M+H)
実施例17A〜22Aは、一般的手順[B バリアント1]に準じる方法でしかるべき出発化合物から製造される。
Figure 2007532481
Figure 2007532481
実施例23Aは、一般的手順[A]に準じる方法でしかるべき出発化合物から製造される。
Figure 2007532481
実施例24Aは、一般的手順[B バリアント1]に準じる方法でしかるべき出発化合物から製造される。
Figure 2007532481
実施例25A
メチル 2−(イソプロピルアミノ)チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
メチル 2−アミノチオフェン−3−カルボキシラート27.5g(175.0mmol)をアルゴン下でジクロロメタン533ml中に入れ、次に室温で2−メトキシプロペン50.5g(700mmol)、氷酢酸42.0g(700mmol)およびソディウムトリアセトキシボロハイドライド74.2g(350mmol)を加える。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで2N水酸化ナトリウム水溶液で中和する。相分離後、水相をジクロロメタンで3回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下でロータリーエバポレーターによって穏やかに加熱しながら溶媒を除去する。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(移動相グラジエント:石油エーテル中0%酢酸エチルから石油エーテル中3%酢酸エチル)により精製し、目的物24.9g(理論量の72%)が得られる。
HPLC (方法 1): R = 4.88 分
MS (DCI(NH)): m/z = 200 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 7.36 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 1H), 1.31 (d, 6H).
実施例26A
メチル 2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
トランス−4−メチルシクロヘキサンカルボン酸30.0g(211.0mmol)を、アルゴン下でチオニルクロリド150.6g(1.27mol)中に溶解し、還流下で1時間煮沸する。冷却後、過剰のチオニルクロリドを真空下で穏やかに加熱して取り除き、次に残渣を乾燥トルエンで3回共蒸発させる。トランス−4−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド33.9g(211.0mmol)と乾燥ジイソプロピルエチルアミン25.9g(200.5mmol)をメチル 2−イソプロピルアミノチオフェン−3−カルボキシラート21.0g(105.5mmol)にアルゴン下で加える。この混合物を80℃で一晩、攪拌しながら加熱する。次いでこの混合物をジクロロメタンで希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加える。相が分離し、この水相を3回ジクロロメタンで抽出し、そして集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル60(移動相:酢酸エチル:シクロヘキサン1:5)によるカラムクロマトグラフィーにより、目的物32.5g(理論量の49%)が得られる。
HPLC (方法 1): R = 5.20 分
MS (ESI+): m/z = 324 (M+H)
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 7.44 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.93-2.09 (m, 1H), 1.56-1.78 (m, 5H), 1.19-1.43 (m, 2H), 1.16 (d, 3H), 0.88 (d, 3H), 0.77 (d, 3H), 0.54-0.74 (m, 2H).
実施例27A
メチル 5−ブロモ−2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
メチル 2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}チオフェン−3−カルボキシラート15.4g(47.1mmol)を、クロロホルム:テロラクロロメタン1:1混合物308ml中に入れ、N−ブロモスクシンイミド21.2g(119.0mmol)を加える。この混合物を還流下で2.5時間攪拌する。冷却後、溶媒を真空下で穏やかに加熱しながら除去する。この残渣をシリカゲル60(溶媒:酢酸エチル:シクロヘキサン1:5)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、目的物13.8g(理論量の72%)を得る。
HPLC (方法 6): R = 5.88 分
MS (ESI+): m/z = 402 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 7.42 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.02-2.16 (m, 1H), 1.55-1.74 (m, 5H), 1.22-1.49 (m, 2H), 1.14 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.61-0.78 (m, 2H).
実施例28A
メチル 5−(4−フルオロフェニル)−2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
実施例27Aからのメチル 5−ブロモ−2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}チオフェン−3−カルボキシラート200.0mg(0.5mmol)をアルゴン下で乾燥N,N'−ジメチルホルムアミド4ml中に溶解し、次に4−フルオロフェニルボロン酸208.7mg(1.49mmol)および2N炭酸ナトリウム水溶液546.8μlを加える。この反応溶液にアルゴンを80℃で1時間通す。次いでビス[(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド40.59mg(0.05mmol)を触媒として加え、この混合物を80℃で18時間攪拌する。冷却後、この反応溶液をセライト(登録商標)に通してろ過し、次に酢酸エチルで洗浄する。集められた有機相を真空下で穏やかに加熱しながら除去する。分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント)によって、目的物181mg(理論量の87%)を得る。
HPLC (方法 6): R = 5.89 分
MS (DCI(NH)): m/z = 418 (M+NH).
H-NMR (400MHz, DMSO-d): δ = 7.75-7.86 (m, 3H), 7.25-7.33 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.06-2.17 (m, 1H), 1.44-1.72 (m, 5H), 1.20-1.35 (m, 2H), 1.14 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 0.75 (d, 3H), 0.53-0.72 (m, 2H).
実施例29A
メチル 5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
実施例27Aからのメチル 5−ブロモ−2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}チオフェン−3−カルボキシラート200.0mg(0.5mmol)をアルゴン下でN,N'−ジメチルホルムアミド2ml中に溶解し、次に2,4−ジフルオロフェニルボロン酸176.6mg(1.12mmol)および2N炭酸ナトリウム水溶液410μlを加える。この反応溶液にアルゴンを80℃で1時間通す。次いでビス[(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドを触媒として加え、この混合物を80℃で20時間攪拌する。冷却後、この反応溶液をろ過し、更に精製することはせず、分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント)によって精製する。目的物123mg(理論量の76%)を得る。
HPLC (方法 1): R = 6.09 分
MS (ES+): m/z = 436 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 7.73 (s, 1H), 7.56-7.65 (m, 1H), 6.90-7.01 (m, 2H), 4.92-5.04 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H), 1.58-1.79 (m, 5H), 1.27-1.51 (m, 2H), 1.22 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.61-0.77 (m, 2H).
一般的手順[D]:5−ブロモチオフェンのボロン酸およびボロン酸エステルとのスズキカップリング
5−ブロモチオフェン2.97mmol(1.0当量)をアルゴン下で乾燥ジメチルホルムアミド19.0ml中に入れ、次にボロン酸またはボロン酸エステル8.92mmol(3当量)および2N炭酸ナトリウム水溶液3.27ml(2.2当量)を加える。この反応溶液にアルゴンを80℃で1時間通す。次いでビス[(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド0.30mmol(0.1当量)を触媒として加え、この混合物を80℃で18時間攪拌する。冷却後、この反応溶液をセライト(登録商標)に通してろ過し、次に酢酸エチルで洗浄する。集められた有機相を真空下で穏やかに加熱しながら除去する。残渣をシリカゲル60カラムクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン中の酢酸エチル グラジエント)によって精製する。あるいは、精製は分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント)によって可能である。
実施例30Aから37Aは、一般的手順[D]に準じる方法でしかるべき出発化合物から製造される。
Figure 2007532481
Figure 2007532481
実施例38A
メチル 2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
亜鉛末588.5mg(9.0mmol)をアルゴン下で乾燥THF1.5ml中に懸濁し、1,2−ジブロモエタン152.2mg(0.81mmol)を加える。この混合物を還流下で2時間加熱する。冷却後、クロロトリメチルシラン39.1mg(0.36mmol)および乾燥THF1.2ml中の2−ブロモチアゾール492.1mg(3.0mmol)溶液を加え、この混合物を還流下で1時間加熱する。メチル 5−ブロモ−2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}チオフェン−3−カルボキシラート1.81g(4.5mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)69.3mg(0.06mmol)をTHF6ml中に溶解し、次に反応混合物に加える。還流下で18時間加熱後、この混合物を冷却し、水3mlを加え、この混合物を濃縮する。残渣をろ過し、分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント)によって精製する。仕上げの精製のために、このようにして得られる化合物を再び分取HPLC(Reprosil ODS-A、5μm 250×20mm、25ml/分、アセトニトリル−水 70−30)によって精製する。目的物85mg(理論量の7%)が得られる。
HPLC (方法 6): R = 5.33 分
MS (DCI(NH)): m/z = 407 (M+H)
H-NMR (400MHz, DMSO-d): δ = 7.84-7.92, 4.80 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.02-2.18 (m, 1H), 1.40-1.73 (m, 5H), 1.18-1.38 (m, 2H), 1.14 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 0.75 (d, 3H), 0.51-0.72 (m, 2H).
次の化合物が、実施例97Aの合成に準じて合成された:
Figure 2007532481
実施例40A
メチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
メチル 2−アミノチオフェン−3−カルボキシラート10.0g(63.6mmol)および触媒量の4−ジメチルアミノピリジンをジクロロメタン200ml中に溶解する。ジ−tert−ブチル ピロカルボナート(di-tert-butyl pyrocarbonate)20.8g(95.4mmol)を注意深く加え、この混合物を室温で18時間攪拌する。溶媒を穏やかに加熱して真空下で除去する。シリカゲル60(移動相:シクロヘキサン中0%の酢酸エチルからシクロヘキサン中5%の酢酸エチルまでのグラジエント)によるカラムクロマトグラフィーにより、目的物8.16g(理論量の50%)が得られる。
HPLC (方法 1): R = 5.09 分
MS (DCI(NH)): m/z = 258 (M+H)
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 10.0 (br. s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
実施例41A
メチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−ブロモチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
メチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン−3−カルボキシラート4.6g(17.7mmol)およびN−ブロモスクシンイミド3.5g(19.5mmol)をテトラクロロメタン:クロロホルム(1:1)混合物228ml中に溶解し、還流下で2時間加熱する。冷却後、溶媒を穏やかに加熱しながら真空下で除去し、次に残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶媒:ジクロロメタン)によって精製する。目的物4.8g(理論量の79%)が得られる。
HPLC (方法 1): R = 5.62 分
MS (DCI(NH)): m/z = 353 (M+NH)
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 10.0 (br. s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
実施例42A
メチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
実施例41Aからのメチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−ブロモチオフェン−3−カルボキシラート1.00g(2.97mmol)を乾燥N,N−ジメチルホルムアミド19ml中にアルゴン下で溶解し、4−フルオロフェニルボロン酸1.25g(8.92mmol)および2N炭酸ナトリウム水溶液3.27mlを加える。この反応溶液にアルゴンを80℃で1時間通す。次いでビス[(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド217.64mg(0.297mmol)を触媒として加え、この混合物を80℃で18時間攪拌する。冷却後、この反応溶液をセライト(登録商標)に通してろ過し、次に酢酸エチルで洗浄する。集められた有機相を真空下で穏やかに加熱しながら除去する。この残渣をシリカゲル60カラムクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン中の酢酸エチル グラジエント)によって精製し、目的物735mg(理論量の68%)を得る。
HPLC (方法 1): R = 5.94 分
MS (DCI(NH)): m/z = 369 (M+NH).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 10.0 (br. s, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.99-7.10 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
実施例43A
メチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
実施例41Aからのメチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−ブロモチオフェン−3−カルボキシラート1.00g(2.97mmol)および3,4−ジフルオロフェニルボロン酸1.41g(8.92mmol)を一般的手順[D]に従って反応させ、シリカゲル60(移動相:グラジエント シクロヘキサン中の0%酢酸エチルからシクロへキサン中の2%酢酸エチルまで)によるフラッシュクロマトグラフィーの後、目的物708mg(理論量の65%)を得る。
HPLC (方法 1): R = 6.02 分
MS (DCI(NH)): m/z = 387 (M+NH).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 10.0 (br. s, 1H), 7.06-7.40 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
実施例44A
メチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
実施例41Aからのメチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−ブロモチオフェン−3−カルボキシラート1.00g(2.97mmol)および2,4−ジフルオロフェニルボロン酸1.41g(8.92mmol)を一般的手順[D]に従って反応させ、シリカゲル60(移動相:グラジエント シクロヘキサン中の0%酢酸エチルからシクロへキサン中の2%酢酸エチルまで)によるフラッシュクロマトグラフィーの後、目的物597mg(理論量の52%)を得る。
HPLC (方法 6): R = 6.02 分
MS (DCI(NH)): m/z = 387 (M+NH).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 10.07 (br. s, 1H), 7.39-7.58 (m, 2H), 6.80-6.96 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
実施例45A
メチル 2−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
ジオキサン中の4N塩酸溶液29.4mlを実施例42Aからのメチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラート687.5mg(1.96mmol)に加え、室温で一晩撹拌する。次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えると、相分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出し、次に集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル60カラムクロマトグラフィー(溶媒:グラジエント シクロヘキサン中0%酢酸エチルからシクロヘキサン中20%酢酸エチルまで)によって、目的物312mg(理論量の63%)を得る。
HPLC (方法 6): R = 4.70 分
MS (ES+): m/z = 252 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 7.34-7.43 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.96-7.07 (m, 2H), 5.97 (br. s, 2H), 3.83 (s, 3H).
一般的手順[E]:ジオキサン中の塩酸を用いるメチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ]−5−アリールチオフェン−3−カルボキシラートからtert−ブトキシカルボニル保護基の除去
ジオキサン中の4N塩酸溶液110.7mmol(60当量)を室温でメチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−アリールチオフェン−3−カルボキシラート1.85mmol(1.0当量)に加える。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液でクェンチする。相分離の後、水相を酢酸エチルで3回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空下で除去する。次いで生成物をシリカゲル60によるフラッシュクロマトグラフィー(溶媒:グラジエント シクロヘキサン中0%酢酸エチルからシクロヘキサン中20%酢酸エチルまで)によって精製する。
実施例46A
メチル 2−アミノ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
実施例43Aからのメチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラート681.6mg(1.85mmol)とジオキサン中の4N塩酸溶液27.7mlを一般的手順[E]に従って反応させ、シリカゲル60によるフラッシュクロマトグラフィー(溶媒:グラジエント シクロヘキサン中0%酢酸エチルからシクロヘキサン中20%酢酸エチルまで)の後、目的物391mg(理論量の79%)を得る。
HPLC (方法 6): R = 4.80 分
MS (ES+): m/z = 270 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 7.07-7.27 (m, 4H), 6.00 (br. s, 2H), 3.84 (s, 3H).
実施例47A
メチル 2−アミノ−5−(2,4−ジフルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
実施例44Aからのメチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラート590mg(1.60mmol)とジオキサン中の4N塩酸溶液24.0mlを一般的手順[E]に従って反応させ、シリカゲル60によるフラッシュクロマトグラフィー(溶媒:グラジエント シクロヘキサン中0%酢酸エチルからシクロヘキサン中20%酢酸エチルまで)精製の後、目的物324.7mg(理論量の76%)を得る。
HPLC (方法 1): R = 4.74 分
MS (ES+): m/z = 270 (M+H).
H-NMR (400MHz, DMSO-d): δ = 7.44-7.66 (m, 3H), 7.21-7.36 (m, 2H), 7.02-7.13 (m, 1H), 3.73 (s, 3H).
実施例48A
メチル 5−(4−フルオロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
ジクロロメタン中の1M四塩化チタン(IV)溶液0.66mlを乾燥ジクロロメタン2.0ml中のメチル 2−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラート150mg(0.60mmol)およびテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン83.7mg(0.84mmol)溶液に−78℃でアルゴン下で加える。この混合物を0℃で3時間撹拌し、ソディウムトリアセトキシボロハイドライド379.6mg(1.79mmol)を加えた後、室温で18時間撹拌する。数滴のメタノールを加え、この混合物をジクロロメタンで希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加える。相分離後、水相をジクロロメタンで3回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント)によって目的物99.1mg(理論量の50%)を得る。
HPLC (方法 6): R = 5.19 分
MS (DCI (NH)): m/z = 336 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 7.58 (d, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.98-7.06 (m, 2H), 3.98-4.06 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.49-3.58 (m, 2H), 3.38-3.49 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H).
一般的手順[F]:2−アミノチオフェンのアルデヒドおよびケトンとの還元的アミノ化
脱水剤を使用しない環状ケトンとの反応
2−アミノチオフェン0.56mmol(1.0当量)をアルゴン下で乾燥ジクロロメタン2.0ml中に入れ、室温で、カルボニル化合物0.78mmol(1.4当量)を加える。この混合物を−78℃に冷却し、次にジクロロメタン中の1M四塩化チタン(IV)溶液0.61mmol(1.1当量)をゆっくり滴下する。この混合物を0℃で3時間撹拌する。次いでソディウムトリアセトキシボロハイドライド1.67mmol(3当量)を加え、この溶液を室温で18時間撹拌する。反応を数滴のメタノールでクェンチし、ジクロロメタンで希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加える。相分離後、水相をジクロロメタンで3回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去する。次いでこの生成物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーまたは分取HPLCによって精製する。
実施例49A
メチル 5−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
メチル 2−アミノ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラート150mg(0.56mmol)をアルゴン下で乾燥ジクロロメタン2ml中に入れ、一般的手順[F]に従って、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン78.1mg(0.78mmol)と反応させる。分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント)によって、目的物164mg(理論量の75%)を得る。
HPLC (方法 6): R = 5.27 分
MS (ESI+): m/z = 354 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 7.62 (d, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.06-7.15 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.49-3.59 (m, 2H), 3.27-3.49 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H).
実施例50A
メチル 5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
メチル 2−アミノ−5−(2,4−ジフルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラート150mg(0.56mmol)をアルゴン下で乾燥ジクロロメタン2ml中に入れ、一般的手順[F]に従って、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン78.1mg(0.78mmol)と反応させる。分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント)によって、目的物65.4mg(理論量の33%)を得る。
HPLC (方法 6): R = 5.26 分
MS (DCI(NH)): m/z = 354 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 7.58-7.65 (d, 1H), 7.37-7.46 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.82-6.91 (m, 2H), 3.98-4.06 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.49-3.59 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H).
実施例51A
メチル 5−(4−フルオロフェニル)−2−[[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
トランス−4−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド500μlをメチル 5−(4−フルオロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)チオフェン−3−カルボキシラート130.80mg(0.39mmol)にアルゴン下で加え、この混合物を80℃で20分間撹拌する。ジイソプロピルエチルアミン151.2mg(1.17mmol)を加えた後、この混合物を80℃で更に4時間撹拌する。次いでトランス−4−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド500μlを更に加え、この混合物を80℃で一晩撹拌する。冷却後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加える。相が分離し、水相をジクロロメタンで3回抽出し、集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント)によって、目的物104.1mg(理論量の58%)をシス/トランス混合物として得る。
HPLC (方法 6): R = 5.65 分
MS (DCI(NH)): m/z = 460 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 7.51-7.62 (m, 3H), 7.06-7.18 (m, 2H), 4.75-4.90 (m, 1H), 3.86-4.04 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.40-3.58 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 1H), 1.21-1.91 (m, 11H), 0.60-0.83 (m, 5H).
実施例52A
メチル 5−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−[[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
トランス−4−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド500μlをメチル 5−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)チオフェン−3−カルボキシラート215.6mg(0.61mmol)にアルゴン下で加え、この混合物を80℃で20分間撹拌する。ジイソプロピルエチルアミン236.5mg(1.83mmol)を加えた後、この混合物を80℃で更に4時間撹拌する。次いでトランス−4−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド500μlを更に加え、この混合物を80℃で一晩撹拌する。冷却後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加える。相が分離し、水相をジクロロメタンで3回抽出し、集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント)によって、目的物164.2mg(理論量の56%)をシス/トランス混合物として得る。
HPLC (方法 6): R = 5.69 分
MS (DCI(NH)): m/z = 478 (M+H).
実施例53A
メチル 5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
トランス−4−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド500μlをメチル 5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)チオフェン−3−カルボキシラート84.8mg(0.24mmol)にアルゴン下で加え、この混合物を80℃で20分間撹拌する。ジイソプロピルエチルアミン93.1mg(0.72mmol)を加えた後、この混合物を80℃で更に4時間撹拌する。次いでトランス−4−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド500μlを更に加え、この混合物を80℃で一晩撹拌する。冷却後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加える。相が分離し、水相をジクロロメタンで3回抽出し、集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント)によって、目的物72.8mg(理論量の64%)をシス/トランス混合物として得る。
HPLC (方法 6): R = 5.71 分
MS (DCI(NH)): m/z = 478 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 7.72 (s, 1H), 7.55-7.66 (m, 1H), 6.90-7.08 (m, 2H), 4.76-4.90 (m, 1H), 3.87-4.04 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.40-3.57 (m, 2H), 2.06-2.23 (m, 1H), 1.18-1.95 (m, 11H), 0.58-0.83 (m, 5H).
実施例54A
メチル 2−アミノチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
J. Med. Chem. 1999, 42, 5437-5447に準じて、メチル シアノアセタート65.1g(656.9mmol)および2,5−ジヒドロキシ−1,4−ジチアン50.0g(328.4mmol)をDMF400ml中に入れ、氷中で冷却しながら、トリエチルアミン45.8ml(328.4mmol)をゆっくり滴下する。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで0.4M酢酸1.2lで希釈する。水相を毎回tert−ブチルメチルエーテル150mlを用いて4回抽出する。集められた有機相を毎回水150mlで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターで穏やかに加熱しながら除去する。この残渣を冷却したシクロヘキサンで2回洗浄することによって精製すると、目的物35.3g(理論量の68%、純度48%)を得る。
HPLC (方法 1): R = 3.63 分
MS (DCI(NH)): m/z = 158 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 6.96 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.94 (br. s, 2H), 3.81 (s, 3H).
実施例55A
tert−ブチル 4−[5−アミノ−4−(メトキシカルボニル)−2−チエニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2007532481
N−Boc−ピペリジニル−4−アセトアルデヒド1.0g(4.40mmol)、メチル シアノアセタート435.9mg(4.40mmol)および硫黄141.1mg(4.40mmol)をメタノール中に懸濁し、60℃に加熱する。モルホリン3.0g(34.4mmol)をゆっくり滴下し、この混合物を60℃で更に4時間撹拌する。冷却後、この混合物を真空下で穏やかに加熱して濃縮し、次いでシリカゲル60によるフラッシュクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン中20%酢酸エチル)によって精製する。目的物1.2g(理論量の82%)が得られる。
HPLC (方法 6): R = 4.79 分
MS (ES+): m/z = 341 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 6.64 (s, 1H), 5.84 (br. S, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.62-2.73 (m, 1H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
実施例56A
tert−ブチル 4−[5−(イソプロピルアミノ)−4−(メトキシカルボニル)−2−チエニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2007532481
tert−ブチル 4−[5−アミノ−4−(メトキシカルボニル)−2−チエニル]ピペリジン−1−カルボキシラート1.2g(3.53mmol)をアルゴン下でジクロロメタン10ml中に入れ、次に室温で2−メトキシプロペン1.02g(14.1mmol)、氷酢酸0.85g(14.1mmol)およびソディウムトリアセトキシボロハイドライド1.5g(7.1mmol)を加える。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和する。相分離後、水相をジクロロメタンで3回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を減圧下で穏やかに加熱しながら除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(移動相:グラジエント シクロヘキサン中0%酢酸エチルからシクロヘキサン中20%酢酸エチルまで)によって精製し、目的物1.25g(理論量の93%)を得る。
HPLC (方法 1): R = 5.59 分
MS (DCI(NH)): m/z = 383 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 7.27 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.05-4.24 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.40-3.53 (m, 1H), 2.64-2.87 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.48-1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (d, 6H).
実施例57A
tert−ブチル 4−[5−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}−4−(メトキシカルボニル)−2−チエニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2007532481
トランス−4−メチルシクロヘキサンカルボン酸8.0g(56.3mmol)をアルゴン下でチオニルクロリド40.2g(337.6mmol)中に溶解し、還流下で2時間加熱する。冷却後、過剰のチオニルクロリドを真空下で穏やかに加熱しながら除去し、次に残渣を乾燥トルエンで3回共蒸発させる。tert−ブチル 4−[5−(イソプロピルアミノ)−4−(メトキシカルボニル)−2−チエニル]ピペリジン−1−カルボキシラート1.25g(3.27mmol)をアルゴン下で乾燥ピリジン6ml中に溶解し、次に触媒量の4−ジメチルアミノピリジンおよびトランス−4−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド1.57g(9.80mmol)を加える。この混合物を70℃で一晩撹拌しながら加熱する。冷却後、この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、水相をジクロロメタンで3回抽出し、集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空下で穏やかに加熱しながら除去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的物1.12g(理論量の67%)を得る。
HPLC (方法 1): R = 5.85 分
MS (ES+): m/z = 507 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 7.14 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.11-4.31 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.74-2.97 (m, 3H), 1.95-2.12 (m, 3H), 1.59-1.75 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.24-1.45 (m, 3H), 1.15 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.53-0.77 (m, 2H).
実施例58A
メチル 2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}−5−ピペリジン−4−イルチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
tert−ブチル 4−[5−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}−4−(メトキシカルボニル)−2−チエニル]ピペリジン−1−カルボキシラート919.7mg(1.27mmol)をジクロロメタン7.5ml中に溶解し、次にトリフルオロ酢酸7.5mlを加える。この混合物を室温で1時間撹拌する。次いでこの混合物を真空下で穏やかに加熱しながら蒸発乾燥し、次にこの残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。水相をジクロロメタンで3回抽出し、集められた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で穏やかに加熱しながら除去する。この残渣をシリカゲル60によるフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、目的物528mg(理論量の93%)を得る。
HPLC (方法 6): R = 4.17 分
MS (ES+): m/z = 407 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 8.36 (br. s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.86-4.98 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.49-3.59 (m, 2H), 2.96-3.08 (m, 3H), 1.97-2.30 (m, 4H), 1.54-1.76 (m, 4H), 1.22-1.49 (m, 3H), 1.15 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.56-0.77 (m, 2H).
実施例59A
メチル 2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}−5−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
メチル 2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}−5−ピペリジン−4−イルチオフェン−3−カルボキシラート60.0mg(0.15mmol)をN,N'−ジメチルホルムアミド1.0ml中に溶解し、次にトリエチルアミン44.8mg(0.44mmol)およびメタンスルホニルクロリド33.8mg(0.30mmol)を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌する。更にワークアップすることなく、反応混合物を分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント)によって分画して目的物23mg(理論量の28%)を得る。
HPLC S (方法 6): R = 4.93 分
MS (ES+): m/z = 485 (M+H).
H-NMR (400MHz, DMSO-d): δ = 7.21 (s, 1H), 4.69-4.80 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.58-3.69 (m, 2H), 2.76-3.04 (m, 5H), 1.93-2.15 (m, 3H), 1.40-1.73 (m, 7H), 1.13-1.38 (m, 3H), 1.09 (d, 3H), 0.81 (d, 3H), 0.77 (d, 3H), 0.46-0.71 (m, 2H).
実施例60A
メチル 2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}−5−{1−[(メチルアミノ)カルボノチオイル]ピペリジン−4−イル}チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
メチル 2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}−5−ピペリジン−4−イルチオフェン−3−カルボキシラート60.0mg(0.15mmol)をN,N'−ジメチルホルムアミド1.0ml中に溶解し、次にトリエチルアミン44.8mg(0.44mmol)およびメチル イソチオシアネート21.6mg(0.30mmol)を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌する。更にワークアップすることなく、反応混合物を分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント)によって分画して目的物37mg(理論量の52%)を得る。
HPLC (方法 6): R = 4.94 分
MS (DCI(NH3)): m/z = 481 (M+H).
H-NMR (400MHz, DMSO-d): δ = 7.64-7.75 (m, 1H), 7.17 (s, 1H),4.61-4.82 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.96-3.21 (m, 3H), 2.91 (d, 3H), 1.90-2.09 (m, 3H), 1.38-1.68 (m, 7H), 1.15-1.34 (m, 2H), 1.07 (d, 3H), 0.81 (d, 3H), 0.76 (d, 3H), 0.46-0.71 (m, 2H).
実施例61A
メチル 2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
硫黄44.4g(1.38mol)およびメチル シアノアセタート122ml(1.38mol)をN,N−ジメチルホルムアミド280ml中に入れる。次いで室温で、トリエチルアミン104ml(0.747mol)を滴下する。N,N−ジメチルホルムアミド190ml中に溶解したフェニルアセチルアルデヒド162ml(1.38mol)をゆっくりこの反応物に滴下し、次いで室温で一晩攪拌する。反応が完了した後、この混合物を水に注ぐと、固形物が沈殿する。次いでこの懸濁液を3時間攪拌し、固形物をろ別し、水で2回洗浄し、次にこの固形物をエタノールから再結晶する。結晶157g(理論量の49%)が得られる。
HPLC (方法 6): R = 4.68 分
MS (DCI (NH)): m/z = 234 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d) δ = 7.51 (s, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.35 (t, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.74 (s, 3H).
実施例62A
tert−ブチル 2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
tert−ブチル シアノアセタート76.0g(539mmol)および硫黄17.3g(539mmol)をDMF200ml中にアルゴン下で入れ、次に室温で、トリエチルアミン29.4g(291mmol)を加える。フェニルアセトアルデヒド71.9g(539mmol)を滴下し、次にこの混合物を室温で一晩攪拌する。次いでこの反応混合物を水に注ぎ、一晩攪拌し、析出物を吸引しながらろ別し、水、メタノールおよび少量のシクロヘキサンで洗浄する。高真空下で乾燥して、目的物89.3g(理論量の57%)を得る。
HPLC (方法 1): R = 4.92 分
MS (CI-pos): m/z = 276 (M+H).
H-NMR (400 MHz, DMSO-d) δ = 7.45 (d, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.12 - 7.21 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
次の実施例63Aから66Aは、一般的手順[A]に従ってしかるべき出発化合物から製造される。
Figure 2007532481
一般的手順[G]:2−アミノチオフェンの四塩化チタンの存在下でケトンとの還元的アミノ化
2−アミノチオフェン21.4mmol(2.0当量)およびケトン10.7mmol(1.0当量)をアルゴン下でジクロロエタン30ml中に入れる。この反応混合物を−78℃(内部温度約−70℃)に冷却し、次いでジクロロメタン中の四塩化チタンの1モル溶液11.8mmol(1.1当量)を加える。この混合物をこの温度で6〜8時間撹拌し、次いでソディウムトリスアセトキシボロハイドライド32.1mmol(3.0当量)を加える。この混合物を一晩攪拌するが、この間にゆっくり室温に温める。メタノール1mlを加え(この混合物は、少しないし中程度にあわ立ち、次にしばらくして析出物が形成される)、次にこの混合物を室温で30分攪拌し、この後、飽和炭酸ナトリウム溶液に加える。この析出物を、全混合物(complete mixture)をキーゼルグール(kieselguhr)に通してろ過することによって除去し、このキーゼルグールを多量のジクロロメタンで洗浄し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、次に水相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、分別し(separated off)、硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤をろ別し、次に溶媒を真空下で除去する。純度によって粗生成物は、直接反応しうるかまたはシクロヘキサン/酢酸エチルまたはジクロロメタン/メタノール混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することができる。
実施例67A
メチル 5−フェニル−2−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルアミノ)チオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
実施例61Aからの2−アミノチオフェン2.50g(10.7mmol)およびテトラヒドロチオピラン−4−オン2.49g(21.4mmol)から出発して、一般的手順[G]によって、キーゼルグールを通してろ過することをせず、粗生成物4.57g(定量的(quant.))を得る。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
HPLC (方法 6): R = 5.62 分
MS (CI-pos): m/z = 334 (M+H)
次の化合物を実施例97Aに準じて合成した:
Figure 2007532481
次の実施例69Aから72Aは、一般的手順[G]に従ってしかるべき出発化合物から製造される。
Figure 2007532481
実施例73A
エチル 2−[[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
酸クロリド1.09g(6.8mmol)およびヒューニッヒの塩基1.75g(13.6mmol)を実施例23Aからのアミン750mg(2.3mmol)に加え、この混合物を80℃で攪拌する。16時間後、HPLCでの点検ではほとんど変換がなかったので、更に酸クロリド1.09g(6.8mmol)を加え、次にこの混合物を再び80℃で一晩攪拌する。次の日、酸クロリド1.09g(6.8mmol)を再び加え、この混合物を80℃で更に2日間攪拌する。次いでこの混合物を酢酸エチルと混和し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で3回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空下で除去する。目的物を分取HPLC(方法2)によって少しずつ精製した。収率:288mg(理論量の28%)。
HPLC (方法 6): R = 5.93 分
MS (CI-pos): m/z = 456 (M+H)
次の実施例74Aから83Aは、一般的手順[B](バリアントについては表参照)に従ってしかるべき出発化合物から製造される。
Figure 2007532481
Figure 2007532481
実施例84A
エチル 2−[[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル](ピペリジン−4−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
実施例77Aからのアミド360mg(0.62mmol)をジオキサン28ml中に溶解し、1N塩酸溶液7mlを加え、この混合物を100℃で3日間攪拌する。変換がきわめてゆっくりであるので、更に1N塩酸を3.5ml加える。攪拌を100℃で更に3日間続け、そして出発化合物を反応させた。目的物(理論量の44%)のみならず、エチルエステルの加水分解によって生成されるカルボン酸(理論量の52%)も生成される。この混合物を1N水酸化リチウム溶液で中和し、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をエステル加水分解を完全なものにするために使用する。
HPLC (方法 3): R = 2.27 分
MS (ESI-pos): m/z = 455 (M+H)
実施例85A
エチル 2−([(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]{1−[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}アミノ)−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
実施例64Aからのアミン5.3g(12.3mmol)をピリジン60ml中に溶解し、酸クロリド1.98g(12.3mmol)を加え、この混合物を120℃で一晩攪拌する。変換がきわめて少ないので、酸クロリド1.98g(12.3mmol)を再び加え、この混合物を再び120℃で一晩攪拌する。次いでこの混合物を酢酸エチルで希釈し、次に有機相を1N塩酸と飽和重炭酸ナトリウム溶液でそれぞれ3回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空下で除去する。この生成物をシクロヘキサン−酢酸エチル混合液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。目的物1.05g(理論量の14%)が得られる。
HPLC (方法 6): R = 5.25 分
MS (ESI-pos): m/z = 520 (M+H)
実施例86A
4−[[3−(tert−ブトキシカルボニル)−5−フェニル−2−チエニル](4−メチルベンゾイル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2007532481
実施例80Aからのエステル7.77g(13.0mmol)をジオキサン80ml中に溶解し、水中の1N水酸化リチウム溶液19.6ml(19.6mmol)を加え、この混合物を40℃で一晩攪拌する。変換がまだ完全でないので、更に水酸化リチウム溶液を10.9ml加え、この混合物を再び40℃で一晩攪拌する。この混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、この残渣を水に入れ、pHを1N塩酸で4に調整すると、生成物が析出する。この固形物をろ別し、水で洗浄し、高真空のもとで一晩乾燥する。目的物6.74g(理論量の94%)が得られる。
HPLC (方法 6): R = 5.25 分
MS (ESI-pos): m/z = 520 (M+H)
実施例87A
メチル 2−[[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル](ピペリジン−4−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
実施例43からの酸2.73g(6.4mmol)をメタノール20ml中に入れ、この混合物を0℃に冷却し、次いでチオニルクロリド0.84g(7.0mmol)をゆっくり滴下する。この混合物を一晩攪拌するが、その間にゆっくり室温に暖める。HPLCでの点検でほとんど変換を示さないので、この混合物を40℃に加熱し、この温度で一晩攪拌する。このHPLC点検が約50%の変換を示すと、そこで揮発性成分を真空下で除去し、残渣をメタノール20ml中に入れ、次に室温でチオニルクロリド1mlを加える。この混合物を還流下で一晩ずっと攪拌した後、揮発性成分のすべてを再び真空下で除去し、次にこの残渣をメタノール30mlで共蒸留する。粗生成物をLC−MS分析すると、エステルの含量が88%、出発物質の含量が5%であることを示す。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
HPLC (方法 3): R = 2.16 分
MS (ESI-pos): m/z = 441 (M+H)
実施例88A
メチル 2−[[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル](ピペリジン−4−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
実施例87Aからのアミン100mg(0.23mmol)をテトラヒドロフラン2ml中に溶解し、メタンスルホニルクロリド39mg(0.34mmol)およびヒューニッヒの塩基44mg(0.34mmol)を加え、この反応混合物を室温で一晩攪拌する。次いで溶媒を真空下で除去し、生成物を分取HPLC(方法2)によって精製する。目的物22mg(理論量の19%)が得られる。
HPLC (方法 6): R = 5.56 分
MS (ESI-pos): m/z = 519 (M+H)
一般的手順[H]:脂肪族カルボン酸のPyBOPの存在下でアミンとの反応
カルボン酸1.0当量、アミン1.05当量およびPyBOP1.1当量をアルゴン下でテトラヒドロフラン中に入れ(カルボン酸を基準にして0.05−0.1M溶液)、ヒューニッヒの塩基1.1当量を加え、この混合物を一晩室温で攪拌する。次いで溶媒を真空下で除去し、次に生成物を分取HPLCまたはシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
実施例89A
tert−ブチル 2−([(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}アミノ)−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
実施例86Aからの酸150mg(0.29mmol)およびN−メチルピペラジン30mg(0.30mmol)から出発して、分取HPLC(方法2)によって精製後、目的物190mg(理論量の96%)が得られる。
HPLC (方法 6): R = 4.85 分
MS (ESI-pos): m/z = 609 (M+H)
次の実施例90Aから92Aは、一般的手順[H]に従ってしかるべき出発化合物から製造される。
Figure 2007532481
実施例93A
メチル 2−({[(1r,2s,4r)−2−(アセチルオキシ)−4−メチルシクロヘキシル]カルボニル}アミノ)−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート(ラセミ体)
Figure 2007532481
WO 02/100851に準じて、ラセミ体 エチル4−メチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボキシラートからラセミ体 (1r,2s,4r)−2−(アセチルオキシ)−4−メチルシクロヘキサンカルボン酸を合成する。(1r,2s,4r)−2−(アセチルオキシ)−4−メチルシクロヘキサンカルボン酸266mg(1.33mmol)をチオニルクロリド3ml中に溶解し、室温で1時間攪拌する。この反応混合物を蒸発乾燥し、ジオキサン2ml中に入れ、次にメチル 2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート281.6mg(1.21mmol)を加える。この溶液を還流下で2時間攪拌する。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配する。集められた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲル60を用いるMPLC(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル 5/1)によって精製すると、目的物404.3mg(理論量の80%)が得られる。
HPLC (方法 6): R = 5.60 分
MS (DCI(NH)): m/z = 433 (M+NH)
H-NMR (400MHz, DMSO-d): δ = 11.06 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.40 (t, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.86 - 2.93 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.76 - 1.90 (m, 4H), 1.60 - 1.72 (m, 1H), 1.27 (t, 1H), 1.00 - 1.13 (m, 1H), 0.88 (d, 3H).
実施例93Aの合成に準じて、エナンチオピュア(enantiopure)な(1R,2S,4R)−2−(アセチルオキシ)−4−メチルシクロヘキサンカルボン酸を製造し(WO 04/052885に準じて)、次の化合物に変換する:
Figure 2007532481
実施例97A
メチル 2−[{[(1r,2s,4r)−2−(アセチルオキシ)−4−メチルシクロヘキシル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート(ラセミ体)
Figure 2007532481
実施例93Aからの化合物398mg(0.96mmol)、18−クラウン−6 759mg(2.87mmol)、炭酸カリウム2.65g(19.1mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド15ml中に入れ、次いで2−ヨードプロパン(2-iodopropane)3.25g(1.91ml、19.1mmol)を加える。この反応混合物を40℃で一晩攪拌する。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。この粗生成物を前記の手順に準じて更に2回反応させる。3回目の反応後、残渣をMPLC(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル 4/1)によるシリカゲル60で精製する。目的物404mg(理論量の21%)が得られる。
HPLC (方法 6): R = 5.55 分
MS (ESI+): m/z = 458 (M+H)
H-NMR (400MHz, DMSO-d): δ = 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.38 (t, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.65 - 4.81 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.85 - 2.03 (m, 4H), 1.54 -1.71 (m, 3H), 1.40 - 1.50 (m, 1H), 0.70 - 1.30 (m, 12H, 下記を含めて(including): 1.11 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.74 (d, 3H)).
実施例97Aの合成に準じて次の化合物が合成される:
Figure 2007532481
実施例99A
メチル 2−{[1−メチル−2−(メチルチオ)エチル]アミノ}−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
実施例61Aからのアミン2.0g(8.56mmol)および1−メチルチオプロパン−2−オン1.79g(17.15mmol)をアルゴン下でジクロロメタン20ml中に溶解し、この溶液を−78℃に冷却し、次にジクロロメタン中の1N四塩化チタン溶液9.4ml(9.43mmol)を加える。この混合物をこの温度で7.5時間攪拌し、ソディウムトリスアセトキシボロハイドライド5.45g(25.72mmol)を加え、次いでこの反応混合物を一晩攪拌し、この間にこれを室温に暖める。次いでメタノール1mlを注意深くこの混合物に加え(沈殿物が析出する)、次にこの混合物を更に30分攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぐ。水相をジクロロメタンで3回抽出する。集められた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で1回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空下で除去する。収率:2.86g(理論量の92%)。この生成物は更に精製することなく反応させる。
HPLC (方法 6): R = 5.64 分
MS (ESI-pos): m/z = 322 (M+H)
実施例100A
メチル 2−{[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル][1−メチル−2−(メチルチオ)エチル]アミノ}−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
実施例99Aからのアミン500mg(1.56mmol)をトランス−4−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド0.5mlと混和し、次にこの混合物を90℃で48時間密閉容器中で攪拌する。次いでこの混合物に酢酸エチルを加え、有機相を3回飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空下で除去する。生成物を分取HPLCによって精製する。収率:456mg(理論量の66%)。
HPLC (方法 1): R = 5.17 分
MS (ESI-pos): m/z = 446 (M+H)+
実施例101A
メチル 2−{[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル][1−メチル−2−(メチルスルフィニル)エチル]アミノ}−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート
Figure 2007532481
実施例100Aからのチオエーテル(thioeter)225mg(0.51mmol)をジクロロメタン5ml中に入れ、この溶液を−78℃に冷却し、次に125mg(0.51mmol)のメタ−クロロ過安息香酸(水中70〜75%)を少しずつ加える(懸濁液)。−78℃で5時間後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和チオ硫酸塩溶液(saturated thiosulfate solution)に加える。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で1回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去する。生成物を分取HPLCによって精製する。収率:183mg(理論量の79%)。
HPLC (方法 1): R = 5.03 分
MS (ESI-pos): m/z = 462 (M+H)
代表的な実施形態
実施例1
2−[イソプロピル−(トランス−4−メチルシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
エチル 2−[イソプロピル−(トランス−4−メチルシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキシラート5.00g(12.1mmol)をアルゴン下でジオキサン40ml中に溶解する。1N水酸化リチウム溶液40mlを加え、この混合物を100℃で4時間攪拌する。次いでこれを濃縮し、ジクロロメタンと水を加え、pHを塩酸で5に調整し、相分離の後、水相をジクロロメタンで2回抽出し、次に集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する、ジクロロメタン/アセトニトリルから再結晶によって精製すると、目的物3.10g(理論量の67%)が得られる。また、分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント95:5→5:95)による精製もまた可能である。
LC-MS (方法 5): R = 2.85 分
MS (ESIpos): m/z = 386 (M+H)
H-NMR (300MHz, DMSO-d): δ = 13.1 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.49-7.34 (m, 3H), 4.79 (sept, 1H), 4.31-4.16 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.73-1.44 (m, 5H), 1.37-1.19 (m, 2H), 1.16 (d, 3H), 0.92 (d, 3H), 0.75 (d, 3H), 0.74-0.53 (m, 2H).
次の表に列挙されている実施例2〜10は、実施例1の方法に準じてしかるべき出発化合物から製造される。
Figure 2007532481
一般的手順[C]:エステル加水分解
エステル0.37mmol(1.0当量)をジオキサン10ml中に溶解し、次に水中の1N水酸化リチウム溶液0.75ml(4.0当量)を加える。この溶液を100℃で16時間攪拌し、次いで1N塩酸でpH7に調整し、次に溶媒を真空下で除去する。この生成物を分取HPLC(方法2)またはシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
実施例11
2−[(4−メチルベンゾイル)(シクロヘキシル)アミノ]−5−フェニルチオフェンカルボン酸
Figure 2007532481
実施例22Aからのエステル110mg(0.25mmol)から出発して、一般的手順[C]および分取HPLC(方法2)によって目的物51mg(理論量の50%)が得られる。
HPLC (方法 1): R = 5.54 分
MS (ESI-pos): m/z = 420 (M+H)
実施例12〜17は、一般的手順[C]に従う類似な方法でしかるべき出発化合物から製造される。
Figure 2007532481
Figure 2007532481
実施例19
5−(4−フルオロフェニル)−2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}チオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
実施例28Aからの化合物153.0mg(0.37mmol)をジオキサン3ml中に溶解し、次に1N水酸化リチウム水溶液1.5mlを加える。この混合物を室温で一晩攪拌し、1N塩酸溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を真空下で穏やかに加熱しながら除去する。目的物137mg(理論量の93%)が得られる。
HPLC (方法 6): R = 5.44 分
MS (ESI+): m/z = 404 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 7.52-7.67 (m, 3H), 7.08-7.19 (m, 2H), 4.89-5.09 (m, 1H), 2.13-2.27 (m, 1H), 1.56-1.79 (m, 5H), 1.28-1.54 (m, 2H), 1.25 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.60-0.75 (m, 2H).
実施例20
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}チオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
実施例29Aからの化合物96.0mg(0.22mmol)をジオキサン2ml中に溶解し、次に1N水酸化リチウム水溶液2mlを加える。この混合物を室温で2時間攪拌し、1N塩酸溶液で酸性にし、分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント)によって精製する。目的物81mg(理論量の87%)が得られる。
HPLC (方法 6): R = 5.44 分
MS (ES+): m/z = 422 (M+H).
H-NMR (400MHz, DMSO-d): δ = 13.17 (br. s, 1H), 7.89-8.01 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.39-7.51 (m, 1H), 7.15-7.26 (m, 1H), 4.72-4.88 (m, 1H), 2.04-2.18 (m, 1H), 1.40-1.71 (m, 5H), 1.18-1.35 (m, 2H), 1.14 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.75 (m, 3H), 0.51-0.72 (m, 2H).
実施例21
5−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}チオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
実施例27Aからのメチル 5−ブロモ−2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}チオフェン−3−カルボキシラート150.0mg(0.37mmol)をアルゴン下でN,N'−ジメチルホルムアミド2ml中に溶解し、3,4−ジフルオロフェニルボロン酸176.6mg(1.12mmol)および2N炭酸ナトリウム水溶液820μlを加える。この反応溶液に80℃で1時間、アルゴンを通す。次いでビス[(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド30.4mg(0.04mmol)を触媒として加え、次にこの混合物を80℃で20時間攪拌する。冷却後、この反応溶液をろ過し、分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント)によって精製する。生成物62mg(理論量の39%)およびメチルエステルとして保護されている生成物51mgが得られる。
HPLC (方法 1): R = 5.48 分
MS (ES+): m/z = 422 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 7.64 (s, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 1H), 4.92-5.06 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 1H), 1.18-1.79 (m, 10H), 1.0 (d, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.61-0.77 (m, 2H).
実施例22
2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)チオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
実施例38Aからの化合物73.0mg(0.18mmol)をジオキサン2ml中に溶解し、次に1N水酸化リチウム水溶液2mlを加える。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いでジオキサンを真空下で穏やかに加熱しながら除去する。この残渣を1N塩酸溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を穏やかに加熱しながら真空下で除去する。更に精製せずに、目的物58mg(理論量の82%)が得られる。
HPLC (方法 1): R = 4.80 分
MS (DCI(NH)): m/z = 393 (M+H).
H-NMR (400MHz, DMSO-d): δ = 13.3 (br. s, 1H), 7.82-7.89 (m, 3H), 4.72-4.88 (m, 1H), 2.04-2.20 (m, 1H), 1.39-1.72 (m, 5H), 1.18-1.37 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.75 (d, 3H), 0.51-0.72 (m, 2H).
次の表に列挙されている実施例23〜30は、実施例22の方法に基づいてしかるべき出発化合物から製造される。溶媒量、1N水酸化リチウム溶液の量、反応時間および反応温度は適宜変更される。
Figure 2007532481
Figure 2007532481
実施例31
2−{[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル][1−メチル−2−(メチルチオ)エチル]アミノ}−5−フェニルチオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
実施例100Aからのメチルエステル200mg(0.45mmol)をジオキサン3mlおよび水0.3ml中に入れ、水酸化リチウム48mg(2.02mmol)を加え、この混合物を還流下で5時間攪拌する。次いでこの混合物を1N塩酸2mlで中和し、溶媒を真空下で除去し、次に生成物を分取HPLCによって精製する。収率:165mg(理論量の85%)。
HPLC (方法 6): R = 5.58 分
MS (CI-pos): m/z = 432 (M+H)
H-NMR (400 MHz, CDCl): δ [ppm] = 7.70-7.60 (m, 3H); 7.46-7.34 (m, 3H); 5.18-5.11 (m, 1H); 2.73-2.59 (m, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.91-1.86 (m, 0.5H); 1.73-1.60 (m, 4.5 H); 1.54-1.25 (m, 4H); 1.10 (d, 2H); 0.79 (d, 3H); 0.75-0.66 (m, 2H).
実施例32
5−(4−フルオロフェニル)−2−[[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]−チオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
メチル 5−(4−フルオロフェニル)−2−[[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキシラート100.8mg(0.22mmol)をジオキサン1.5ml中に溶解し、次に1N水酸化リチウム水溶液1.5mlを加える。この混合物を室温で一晩攪拌し、1N塩酸溶液で酸性にし、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を穏やかに加熱しながら真空下で除去する。この残渣を分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント)によって前精製し(prepurified)、次にこのシス/トランス混合物を分取HPLC(Zorbax SB C-18カラム、移動相:35:65 0.2%トリフルオロ酢酸:アセトニトリル)によって分画する。目的物48mg(理論量の49%)が得られる。
HPLC (方法 6): R = 5.11 分
MS (ESI+): m/z = 446 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 7.54-7.64 (m, 3H), 7.09-7.18 (m, 2H), 4.76-4.92 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 2H), 3.41-3.59 (m, 2H), 2.11-2.25 (m, 1H), 1.57-1.92 (m, 8H), 1.23-1.54 (m, 3H), 0.60-0.85 (m, 5H).
実施例33
5−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−[[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
メチル 5−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−[[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキシラート163.4mg(0.34mmol)をジオキサン1.5ml中に溶解し、次に1N水酸化リチウム水溶液1.5mlを加える。この混合物を室温で一晩攪拌し、1N塩酸溶液で酸性にし、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を穏やかに加熱しながら真空下で除去する。この残渣を分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント)によって前精製し、次にこのシス/トランス混合物を分取HPLC(Zorbax SB C-18カラム、移動相:35:65 0.2%トリフルオロ酢酸:アセトニトリル)によって分画する。目的物26mg(理論量の16%)が得られる。
HPLC (方法 6): R = 5.17 分
MS (ESI+): m/z = 464 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 7.62 (s, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 1H), 4.77-4.92 (m, 1H), 3.86-4.06 (m, 2H), 3.40-3.59 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 1H), 1.56-1.91 (m, 8H), 1.21-1.54 (m, 3H), 0.59-0.83 (m, 5H).
実施例34
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
メチル 5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキシラート69.3mg(0.15mmol)をジオキサン1.5ml中に溶解し、次に1N水酸化リチウム水溶液1.5mlを加える。この混合物を室温で一晩攪拌し、1N塩酸溶液で酸性にし、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を穏やかに加熱しながら真空下で除去する。この残渣を分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント)によって前精製し、次にこのシス/トランス混合物を分取HPLC(Zorbax SB C-18カラム、移動相:35:65 0.2%トリフルオロ酢酸:アセトニトリル)によって分画する。目的物34mg(理論量の51%)が得られる。
HPLC (方法 6): R = 5.14 分
MS (ESI+): m/z = 464 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 7.77 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 1H), 6.92-7.04(m, 2H), 4.77-4.94 (m, 1H), 3.89-4.09 (m, 2H), 3.42-3.64 (m, 2H), 2.04-2.25 (m, 1H), 1.57-1.95 (m, 8H), 1.21-1.55 (m, 3H), 0.59-0.85 (m, 5H).
実施例35
2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}−5−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]チオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
メチル 2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}−5−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]チオフェン−3−カルボキシラート21.0mg(0.04mmol)をジオキサン1.0ml中に溶解し、次に1N水酸化リチウム水溶液0.5mlを加える。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで溶媒を穏やかに加熱しながら真空下で除去する。この残渣を1N塩酸溶液で酸性にし、次に酢酸エチルで抽出する。有機相をエクストレルート(Extrelut(登録商標))で乾燥し、溶媒を穏やかに加熱しながら真空下で除去する。この残渣を分取HPLC(RP-18カラム、移動相:アセトニトリル−水 グラジエント)によって精製する。目的物12mg(理論量の59%)が得られる。
HPLC (方法 6): R = 4.49 分
MS (ES+): m/z = 471 (M+H).
H-NMR (400MHz, CDCl): δ = 7.22 (s, 1H), 4.83-5.02 (m, 1H), 3.84-3.97 (m, 2H), 2.74-3.00 (m, 6H), 2.11-2.21 (m, 2H), 1.97-2.11 (m, 1H), 1.76-1.93 (m, 2H), 1.54-1.73 (m, 5H), 1.23-1.50 (m, 2H), 1.18 (d, 3H), 0.93 (d, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.51-0.76 (m, 2H).
実施例36
2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}−5−{1−[(メチルアミノ)カルボノチオイル]−ピペリジン−4−イル}チオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
メチル 2−{イソプロピル[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}−5−{1−[(メチルアミノ)カルボノチオイル]ピペリジン−4−イル}チオフェン−3−カルボキシラート33.0mg(0.07mmol)をジオキサン1.0ml中に溶解し、次に1N水酸化リチウム水溶液0.5mlを加える。この混合物を室温で一晩攪拌し、1N塩酸溶液で酸性にし、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を穏やかに加熱しながら真空下で除去する。更に精製工程なしで目的物32mg(理論量の94%)が得られる。
HPLC (方法 6): R = 4.51 分
MS (ES+): m/z = 466 (M+H).
H-NMR (400MHz, DMSO-d): δ = 7.64-7.74 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.61-4.81 (m, 3H), 2.96-3.20 (m, 3H), 2.91 (d, 3H), 1.93-2.09 (m, 3H), 1.37-1.69 (m, 6H), 1.14-1.34 (m, 3H), 1.08 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 0.76 (d, 3H), 0.45-0.71 (m, 2H).
一般的手順[I]:トリフルオロ酢酸を用いるtert−ブチルエステルの開裂
開裂するtert−ブチルエステルをジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の混合物中に入れ、変換の点検(HPLC)によって完全に変換したことを示すまで(通常は30から60分)、この反応混合物を室温で攪拌する。この溶媒混合物を真空下で除去し、次に粗生成物を分取HPLC(方法2)によって精製する。
実施例37
2−([(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}アミノ)−5−フェニルチオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
実施例89Aからの化合物から一般的手順[I]に従って、製造が行われる。
HPLC (方法 6): R = 4.61 分
MS (ESI-pos): m/z = 551 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 7.75-7.71 (m,3H); 7.46 (t, 2H); 7.38 (t, 1H); 4.45-4.35 (m, 1H); 2.82 (s, 1H); 2.25 (s, 2H); 2.20-2.10 (m, 3H; H2Oシグナルによって重複(overlapped by HO signal)); 1.9-1.2 (m, 16H); 0.74 (d, 3H); 0.69-0.55 (m, 2H).
次の実施例38〜41は一般的手順[I]に従って、しかるべき出発化合物から製造される:
Figure 2007532481
一般的手順[J]:エステルの加水分解
エステル0.37mmol(1.0当量)をジオキサン中に溶解し、水酸化リチウム1〜10当量を加える。これは、水溶液の形(たとえば1N)か、あるいは固体として行うことができる。後者の場合は、水もまたジオキサンに加えられる(通常は、ジオキサン:水=10:1から20:1の比率)。この溶液を100℃で2〜16時間攪拌し、次いで1N塩酸でpH7に調整し、次に溶媒を真空下で除去する。この生成物を分取HPLC(方法2)またはシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
実施例42
2−[[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
実施例73Aからのエステル206mg(0.45mmol)をジオキサン5ml中に溶解し、水中の1N水酸化リチウム溶液0.68ml(0.68mmol)を加える。この反応混合物を100℃で16時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去し、次にこの生成物を分取HPLC(方法2)によって精製する。目的物52mg(理論量の27%)が得られる。
HPLC (方法 6): R = 5.21 分
MS (ESI-pos): m/z = 428 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 7.62 (d, 2H), 7.53 (s, 1H); 7.41 (t, 2H); 7.29 (t, 1H); 4.55-4.45 (m, 1H); 3.88-3.82 (m, 1H); 3.80-3.75 (m, 1H); 3.38-3.28 (m, 2H; HO シグナルによって重複(overlapped by HO signal)); 2.37-2.26 (m, 1H); 1.89 (d, 1H); 1.78 (d, 1H); 1.70-1.50 (m, 5H); 1.42-1.15 (m, 4H); 0.74 (d, 3H); 0.69-0.53 (m, 2H).
実施例43
2−[[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル](ピペリジン−4−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
実施例85Aからのエステル390mg(0.86mmol)をジオキサン20ml中に溶解し、水中の1N水酸化リチウム溶液1.3ml(1.3mmol)を加える。この反応混合物を100℃で一晩攪拌し、次いで1N塩酸でpH=7に調整し、溶媒を真空下で除去し、次にこの生成物を分取HPLC(方法2)によって精製する。目的物93mg(理論量の23%)が得られる。
HPLC (方法 6): R = 4.53 分
MS (ESI-pos): m/z = 427 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 13.28 (s, 1H); 8.74 (sb, 1H); 8.18 (sb, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.74 (d, 2H); 7.47 (t, 2H); 7.40 (t, 1H); 4.75-4.67 (m, 1H); 3.35-3.24 (m, HO シグナルによって重複したシグナル(signal overlapped by HO signal)); 3.06-3.00 (m, 2H); 2.20-2.12 (m, 1H); 1.93-1.25 (m, 11H); 0.76 (d, 3H); 0.70-0.58 (m, 1H).
次の実施例44〜49は一般的手順[J]に従って、しかるべき出発化合物から製造される:
Figure 2007532481
一般的手順[K]:N−ピペリジニル誘導体のアルデヒドおよびケトンとの還元的アミノ化
ピペリジン1.0当量をアルゴン下で1,2−ジクロロエタン中に入れ、カルボニル化合物2.0当量を加える。このアミンが塩酸塩の形である場合は、ヒューニッヒの塩基1.0当量を加える。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いでソディウムトリスアセトキシボロハイドライド2.0当量および酢酸4.0当量を加え、この反応混合物を40℃で一晩攪拌する。次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液を注意深く加え、この混合物をジクロロメタンで3回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去する。出発物質がなお多量に存在する場合は、所望により、この反応を繰り返すことができる。生成物を分取HPLCまたはシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
実施例50
2−{(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}−5−フェニルチオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
実施例43からのピペリジン73mg(0.16mmol)およびアセトン18mg(0.32mmol)から出発して、この混合物を一般的手順[K]に従って2回反応させ、生成物29mg(理論量の39%)を得る。一般的手順[K]との違いは、粗生成物をアセトニトリル中入れ、吸引ろ過し、水で撹拌し、吸引ろ過し、ジクロロメタンで撹拌し、吸引ろ過し、次いで高真空下のもとで乾燥するときに、生成物の析出することである。
HPLC (方法 6): R = 4.63 分
MS (ESI-pos): m/z = 469 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 7.61 (d, 2H); 7.52 (s, 1H); 7.40 (t, 2H); 7.29 (t, 1H); 4.30-4.15 (m, 1H); 2.77 (d, 1H); 2.69 (d, 1H); 2.63-2.56 (m, 1H); 2.36-2.30 (m, 1H); 2.14 (t, 1H); 2.06 (t, 1H); 1.89 (d, 1H); 1.79 (d, 1H); 1.70-1.62 (m, 2H); 1.56-1.45 (m, 3H); 1.40-1.31 (m, 1H); 1.30-1.05 (m, 2H); 0.90, 0.89 (d, 6H); 0.74 (d, 3H); 0.68-0.53 (m, 2H).
実施例51
2−{[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル][1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−5−フェニルチオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
実施例43からのピペリジン60mg(0.14mmol)およびテトラヒドロピラン−3−オン28mg(0.28mmol)から出発して、この混合物を一般的手順[K]に従って2回反応させ、目的物12mg(理論量の17%)を得る。
HPLC (方法 6): R = 4.59 分
MS (ESI-pos): m/z = 511 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 7.75-7.72 (m, 3H); 7.45 (t, 2H); 7.38 (t, 1H); 4.39-4.32 (m, 1H); 3.78 (d, 1H); 3.68 (d, 1H); 3.15-3.06 (m, 2H); 2.92-2.83 (m, 2H); 2.33-2.13 (m, 4H); 1.86-1.04 (m, 15H); 0.75 (d, 3H); 0.69-0.59 (m, 2H).
実施例52
2−[{[(1r,2s,4r)−2−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボン酸(ラセミ体)
Figure 2007532481
実施例97Aからの化合物78.8mg(0.17mmol)をジオキサン/水 2/1混合物3ml中に溶解し、次いで2N水酸化リチウム溶液430μl(0.86mmol)を加え、この反応物を室温で一晩撹拌する。この溶液を酢酸エチルと混和し、2N塩酸と水で逐次洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を真空下で蒸発・除去する。得られた粗生成物を石油エーテル/ジエチルエーテル混合物とともに撹拌し、ろ過し、乾燥する。目的物52mg(理論量の70%)が得られる。
HPLC (方法 6): R = 5.06 分
MS (ESI+): m/z = 402 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d) δ = 13.18 (br. s, 1H), 7.71 - 7.83 (m, 3H), 7.34 - 7.51 (m, 3H), 4.76 - 4.91 (m, 1.5H), 4.25 (d, 0.5H), 4.00 (s, 0.5H), 3.90 (s, 0.5H), 2.21 - 2.40 (m, 1H), 1.33 - 1.94 (m, 5H), 1.11 - 1.24 (m, 3H), 0.50 - 1.97 (m, 8H).
実施例53および実施例54
実施例52からのラセミ化合物をキラル相(カラム:キラルシリカゲルセレクターKBD5326;10μm;250mm×30mm、セレクター ポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン ジシクロプロピルメチルアミド)、溶出剤:酢酸エチル、流速:30ml/分、UV検出:254nm、温度:24℃、試料は酢酸エチル中に入れる)を用いる分取HPLCによって、分離してエナンチオマーにする。エナンチオマー1(実施例53)19mgおよびエナンチオマー2(実施例54)17mgがラセミ体52mgから得られる。
実施例53
2−[{[(1S,2R,4S)−2−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
キラル相の保持時間: R = 11.3 分.
HPLC (方法 6): R = 5.06 分.
実施例54
2−[{[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
キラル相の保持時間: R = 14.0 分.
HPLC (方法 6): R = 5.06 分
MS (ESI+): m/z = 402 (M+H)
H-NMR (300 MHz, CDCl) δ = 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.32-7.50 (m, 3H), 4.90-5.10 (m, 1H), 4.20 (br s, 0.7 H), 3.97 (br s, 0.3 H), 2.31 (d, 1 H), 1.75-2.10 (m, 3H), 1.50-1.73 (m, 2H), 1.28 (d, 3H), 0.60-1.10 (m, 8H, including 1.01 [d, 3H], 0.79 [d, 3H]).
実施例54のエナンチオピュア合成(enantiopure synthesis)は、(1R,2S,4R)−2−(アセチルオキシ)−4−メチルシクロヘキサンカルボン酸から出発して、ラセミ物質の合成に準じて行われる。(1R,2S,4R)−2−(アセチルオキシ)−4−メチルシクロヘキサンカルボン酸を合成するWO 04/052885参照。
実施例54に準じてエナンチオピュアな次の化合物が製造される:
Figure 2007532481
実施例58
2−{[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル][1−メチル−2−(メチルスルフィニル)エチル]アミノ}−5−フェニルチオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
実施例101Aからのメチルエステル160mg(0.35mmol)をジオキサン10mlおよび水0.4ml中に入れ、水酸化リチウム37mg(1.56mmol)を加え、この混合物を還流下で1時間撹拌する。次いでこの混合物を1N塩酸2mlで中和し、溶媒を真空中で除去し、目的物を分取HPLCによって精製する。収率:145mg(理論量の93%)。
HPLC (方法 6): R = 4.59 分
MS (CI-pos): m/z = 448 (M+H)
H-NMR (400 MHz, CDCl): δ [ppm] = 7.71-7.64 (m, 1H); 7.61-7.58 (m, 2H); 7.44-7.33 (m, 3H); 5.04-5.00, 4.83-4.75 (2x m, 1H); 3.59-3.35, 3.10-3.05, 2.91-2.86 (3x m, 2H); 2.80, 2.76, 2.72 (3x s, 3H); 2.27-2.16 (m, 1H); 1.80-1.53 (m, 5H); 1.46-1.25 (m, 5H); 0.78 (d, 3H); 0.75-0.64 (m, 2H).
実施例59
2−{[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル][1−メチル−2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−5−フェニルチオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
実施例31からの酸77mg(0.18mmol)をジクロロメタン5ml中に入れ、メタ−クロロ過安息香酸62mg(0.36mmol)(水中で70から75%)を少しずつ加え、この混合物を室温で撹拌する。16時間後、変換が完全でないので、更にメタ−クロロ過安息香酸31mg(0.18mmol)を加える。更に30分後、HPLC点検により、完全に変換されていることが示され、この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和チオ硫酸塩溶液(saturated thiosulfate solution)に加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空中で除去する、この生成物を分取HPLCによって精製する。収率:66mg(理論量の80%)。
HPLC (方法 1): R = 4.9 分
MS (ESI-pos): m/z = 464 (M+H)
H-NMR (400 MHz, CDCl): δ [ppm] = 7.71, 7.67 (2x s, 1H); 7.64-7.60 (m, 2H); 7.48-7.36 (m, 3H); 5.12-5.06, 4.97-4.90 (2x m, 1H); 3.84, 3.49 (2x dd, 1H); 3.28, 2.95 (2x dd, 1H); 3.12, 3.09 (2x s, 3H); 0.79 (d, 3H); 0.77-0.67 (m, 2H). (2:1 異性体の混合物)
実施例60
2−{(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}−5−フェニルチオフェン−3−カルボン酸
Figure 2007532481
実施例45からの酸50mg(0.11mmol)をジクロロメタン5ml中に入れ、メタ−クロロ過安息香酸56mg(0.23mmol)(水中で70から75%)を少しずつ加え、この混合物を室温で撹拌する。15分後、HPLC点検により、完全に変換されていることが示され、この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和チオ硫酸塩溶液に加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空中で除去する。この生成物を分取HPLCによって精製する。収率:49mg(理論量の91%)。
HPLC (方法 6): R = 5.00 分
MS (ESI-pos): m/z = 476 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-D): δ [ppm] = 7.80 (2x s, 1H); 7.74 (d, 2H); 7.47 (t, 2H); 7.39 (t, 1H); 5.01-4.86 (m, 1H); 3.16-2.97 (m, 3H); 2.18-1.99 (m, 2H); 1.87-1.56 (m, 6.5H); 1.53-1.43 (m, 1H); 1.33-1.24 (m, 3H); 1.03 (d, 0.5 H); 0.75 (d, 3H); 0.68-0.57 (m, 2H) (NMRによると物質はほぼ1:1の異性体の混合物の形態である).
B.生理学的活性の評価
略語:
Figure 2007532481
使用製品:
Figure 2007532481
本発明化合物のイン・ビトロの効果を次のアッセイで示すことができる:
1.細胞HCV−RNA複製アッセイ(“レプリコンシステム”)における薬剤の活性の測定
C型肝炎(Hepatits C)は、現時点ではまだ細胞培地中、高力価で生殖的に複製可能ではない。それ故、薬剤の活性は、いわゆるレプリコンシステムで見出される。これは、部分的なHCVゲノムまたは完全な形のHCVゲノムを含み、ヒト起源の細胞株(ここではHuH−7細胞)に移入される(transferred)。選択マーカーを挿入することによって、選択圧のもとで、HCVのゲノムまたはサブゲノムRNAを複製する安定細胞株を得ることが可能である[Lohmann et al., Science 285, 110-113(1999); Blight et al., Science 290, 1972-1974(2000)]。ここで使用されるHuH5−2細胞は、EP1043399中に述べられているように、選択可能な、ルシフェラーゼ有する、細胞培養に適したレプリコンを含む。この細胞は、10%ウシ胎児血清(FCS)、1%Pen/Strep、1%NEAA、1%L−グルタミンおよび250μg/mlジェネティシン(G418)を含んでいるダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で培養される。下記のアッセイを実施するためには、この細胞は、最初にトリプシン処理し、次に上記のDMEM培地(但し、G418は含んでいない)で再懸濁する。アッセイに応じて、この細胞を24−ウェルまたは384−ウェルプレート中に播種する。使用される読み取りまたはアッセイ方法に応じて、細胞培養のために被覆された透明または白色のアッセイプレートを用いる。
a)試験物質の調製:
試験化合物は、DMSO中50mMのストック溶液として準備される。EC50値を決定するために、次に物質をDMEM中で2倍階段希釈する。この希釈液を細胞培養プレートにダブレット(doublets)として移す。次いで培地中で再懸濁したこのトリプシン処理した細胞を加える。細胞培養ウェル中の試験物質の終濃度は、たとえば、300μM〜0.0001μMである。インターフェロンアルファは、60IU/ml〜1IU/mlの濃度で参照物質としての役割を果たす。アンチマイシンアルファは、2μM〜0.03μMの濃度で細胞毒性対照としての役割を果たす。非処理細胞は、参照としての役割を果たす。次いでこのプレートを37℃で5%COのもとで、4〜5日間インキュベートする。次いで、HCVレプリコンRNAの様々な測定および定量化が行われる。
b)細胞毒性試験(視覚による):
HUH5−2細胞での試験物質の細胞毒性は、透明な細胞培養プレート中で上記のアッセイを構築することによって評価される。定性的な評価が顕微鏡のもとで視覚によって行われる。
c)アラマーブルー試験(Alamar Blue Test)(定量的細胞毒性試験):
アラマーブルーは、水溶性の酸化還元指示薬(redox indicator)であり、それは検討される細胞の代謝活性の関数として還元される。このアラマーブルー試験は定量的細胞毒性アッセイとして使用される。この目的のため、細胞はしかるべき試験物質(上記参照)と共に白色384−ウェル細胞培養プレート中に播種し、それに対応して37℃で5%COのもとで4日間インキュベートする。実際の測定の4〜6時間前に、5μlのアラマーブルーをウェルあたり加える。次いで蛍光が放出される波長544nmおよび消失する波長590nmで測定される。この試験に続いて、同じプレートで化学発光測定(下記参照)を行う場合は、染料溶液を吸引して細胞から取り除き、次に後者をPBSで1回洗浄する。このPBSは同様に再び吸引して細胞から取り除く。
d)レポーター遺伝子の活性を測定することによるHCV−RNA量の測定
レポーター遺伝子をHCVレプリコンHuH5−2に導入する。この場合、フォチナス・ピラリス(Photinus pyralis)のルシフェラーゼ酵素の遺伝子である。ルシフェラーゼ試薬(20mM Tris/HCl、20mMトリシン、2.67mM MgSO、0.1mM EDTA、33.3mM DTT、0.27mM 補酵素A、0.47mM ルシフェリン、0.53mM ATP、pH7.8)を細胞に加えた後、化学発光をルミノメーターで測定する。通常、フォトンは10秒から60秒の間に測定される。
このアッセイプレートから次のデータを決定することができる:
CC50=アラマーブルー蛍光が非処理対照と比較して50%減少する物質濃度(μM);
EC50=ルシフェラーゼ活性が非処理レプリコン対照と比較して50%減少する物質濃度;
SI(選択指標)=CC50/EC50
e)HCVゲノム量の直接測定による物質の活性の測定
サブゲノムHCV−RNAを複製する細胞を、24−ウェル細胞培養プレート中、DMEM/10%FCS(ただしジェニティシン(Geniticin)は加えない)中で上記に述べられたように増殖させる。細胞が対数的増殖期にあるときに、物質を適切に希釈で培地中に混和する。終濃度はたとえば、100μMおよび30μM、およびその希釈液である。4〜5日間インキュベーションした後、この培地を捨てる。この細胞を細胞培養プレートからトリプシンを使って取り外し、100μlのリン酸緩衝液(PBS)中に加える。これらの細胞を分け、一部は、定量的PCRを用いてHCV−RNAの含量について検討し、そして他の部分の細胞は、ルシフェラーゼ活性検出(Bright Glow Kit, Promega, 製造業者のインフォメーションに従う手順)を用いて検討する。この結果生じる値を曲線分析によって評価し(可変曲線形(variable curve shape)を有するシグモイダル用量反応曲線;GraphPad Prism version 3.02 for Windows, GraphPad Software Inc.)、そして50%阻害がなされる有効な濃度(EC50)が決定される。非処理細胞は比較のために使用される。全細胞RNAが残存している細胞から単離され、製造業者のインフォメーションに従ってRneasy Mini Kit(Qiagen, Order No. 74104)を使用して検討される。溶出は、30〜50μlのRNA分解酵素を含まない(Rnase-free)水の中で行われる。このRNAは−80℃で保存される。TaqMan(登録商標)アッセイ(Applied Biosystems)を使用して、含まれているHCV−RNAの量を決定する。使用されるプライマーおよび遺伝子プローブは、ウイルスゲノムの保存された5'−非翻訳領域に結合する(コードしているDNA鎖のためのプライマー:aatgcctggagatttgggc;逆方向のプライマー:tttcgcgacccaacactactc;遺伝子プローブ:6−カルボキシフルオレシン−tgcccccgcgagactgcatagc−N,N,N',N'−テトラメチル−6−カルボキシローダミン)。使用サンプルを標準化するために、細胞に固有の遺伝子発現が測定される(TaqMan Ribosomal RNA Control Reagents, Applied Biosystems P/N 4308329)。この反応のために使用されるキットは、Invitrogen の一段階システムである、Platinum(登録商標) Quantitative RT-PCR ThermoscriptTM (Order No. 12267-019)である。この反応は、1μlのサンプル容量を含む終容量25μM中で行われる。反応条件は次の通りである:50℃で30分間インキュベーション、次いで95℃で5分間インキュベーション。この段階に引き続き、次の段階を40回繰り返す実際の増幅段階がある:95℃で15秒間のインキュベーション、引き続いて60℃で1分間のインキュベーション。測定および評価は、Applied Biosystems Abi Prism 7700 の配列検出装置において行われる。この結果生じる標的遺伝子(ここではHCV)および細胞の参照遺伝子(ここでは18sRNA)の反応からのCT値が、Abi Prism 7700 Sequence Detection System User Bulletin #2: Relative Quantification of Gene expression(P/N 4303859)に述べられている通り、相対発現を計算するために使用される。
表A(HCV−RNA複製アッセイ)
Figure 2007532481
2.試験物質の存在下および非存在下でのC型肝炎ウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼ(NS5B)の活性の測定
遺伝子型1bのC型肝炎ウイルスからの組み替えNS5B遺伝子の完全なDNA配列を包含するプラスミドpBac5B−Chis(Lohmann V, Koerner F, Herian U およびBartenschlager R,J.Virol.71 (1997) 8461-8428)から出発して、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を使用して、カルボキシル末端で21個のアミノ酸を切断されたNS5Bタンパク質をコードしているDNA配列(Sambrock J および Russel DW, Cold Spring Harbor Press, New York(2001))を増幅する。PCRプライマー5B21AAUP1:(5'-AATTGCTAGCATGTCCTACACATGGACAGGCGCCCTGA-3')および5B21AAD1:(5'-TATACTCGAGGCGGGGTCGGGCACGAGACAGGCT-3')を用いることによって、PCR生成物をT7発現ベクターpET21b(Novagen)に、制限エンドヌクレアーゼNheIおよびXhoIの認識切断部位を介してクローン化することが可能である。NS5Bタンパク質は、HCV前駆体ポリタンパク質の2420〜2989のアミノ酸を含み、そしてカルボキシル末端でのポリヒスチジン融合を含み、このように構築されたプラスミドpET21NS5Btで発現される。異種宿主のエシェリキアコリ(Escherichia coli)BL21(DE3)(Novagen)における、こうした組み換えNS5B変異体(variant)の発現および精製については、すでに数回述べられてきた(Ferrari E, Wright-Minogue J, Fang JWS, Baroudy BM, Lau JYN および Hong Z, J.Virol. 73(1999) 1649-1654; Tomei L, Vitale RL, Incitti I, Serafini S, Altamura S, Vitelli A und DeFrancesco R, J. Gen. Virol. 81(2000)759-767)。プラスミドpET21NS5Btで形質転換されたBL21(DE3)細胞を、37℃でLB培地(アンピシリン100μg/mlを加えて)中で吸光度O.D.(600nm)=0.6まで振とうし、次いでIPTG(イソプロピル ベータ−D−チオガラクトピラノシド)0.5mMを用いて誘導する。細胞封入体を防止するために、発現は20℃〜25℃で4時間行われる。遠心分離(20分;5000×g;4℃)によって得られた細胞沈殿物を細胞溶解緩衝液(NaHPO 50mM;Tris−HCl(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン) 5mM pH8.0;イミダゾール 25mM;MgCl 10mM;NaCl 500mM;0.1%(v/v)β−メルカプトエタノール;EDTA(エチレンジアミン−N,N,N',N'−テトラアセタート) 1mM;10%(v/v)グリセロール;1錠/50ml Complete (Roche);DNA分解酵素I 10μg/ml)中でO.D.(600nm)=50〜500まで濃縮し、次いで超音波(10×30s;200ワット;0℃)で破砕する。遠心分離(20分;10000×g;4℃)によって不溶性タンパク質画分から分離した可溶性タンパク質画分をろ過(<0.45μm)によって滅菌し、細胞溶解緩衝液で平衡化させたNi−NTAカラム(ニッケル−ニトリロ三酢酸、Qiagen)に充填する。サンプル充填後、続いて、カラム容積の10倍量の細胞溶解緩衝液、次いでカラム容積の20倍量の洗浄緩衝液(NaHPO 50mM;Tris−HCl 5mM pH8.0;イミダゾール 25mM;MgCl 10mM;NaCl 500mM;0.1%(v/v)β−メルカプトエタノール;EDTA 1mM:10%(v/v)グリセロール)で洗浄工程を行う。タンパク質溶出は、イミダゾールの段階的勾配(50mM、100mM、250mMおよび500mMイミダゾールで補充された洗浄緩衝液)で、それぞれの場合イミダゾール段階あたりカラム容積の5倍量で行われる。1〜2mlの容量の画分を溶出の間に収集し、SDS−PAGEで分析する。このNS5Bを含んでいる画分を合わせ、次にPD10カラム(Amersham)を製造業者のインフォメーションに従って使用して、緩衝液を保存緩衝液(トリス−HCl 25mM pH7.5;NaCl 0.3M;MgCl 10mM;DTT(ジチオスレイトール)5mM;EDTA 1mM;0.1% n−ドデシルマルトシド;30%グリセロール)に変え、−80℃で保存する。同様の手順が、空のベクターpET21bで形質転換されたエシェリキアコリBL21(DE3)から得られたタンパク質抽出物を用いて、擬似コントロール(mock control)として行われる。
NS5B活性は、すでに述べられてきたように(Ferrari et al., 1999; Tomei et al., 2000)、RNAポリメラーゼによって触媒されるプライマー伸長反応を行うことによって検知される。これは、RNAプライマー(oligo(rU)12(Eurogentec))および基質UTPを使用して二本鎖RNAデュプレックス(double-stranded RNA duplex)に変換されている、一本鎖のホモポリマーRNAテンプレート(poly(rA)(Amersham))を必要とする。基質の組込みは、放射標識UTP、たとえば[32P]−UTPを用いることによって定量化することができる。大部分の公表されているアッセイ様式との違いとして、Uchiyama et al. (Uchiyama Y, Huang Y, Kanamori H, Uchida M, Doi T, Takamizawa A, Hamakubo T および Kodama T, Hepatol. Res.23 (2002) 90-97)によってすでに用いられてきた[32P]−UTPの代わりにトリチウム標識UTP([H]−UTP([5,6−H]−ウリジン 5'−トリホスフェート)、Perkin Elmer)が使用される。反応混合物は、poly(rA) 6μg/ml、oligo(rU)12 90nM、UTP 5μMおよび[H]−UTP 16μCi/mlを含み、反応緩衝液(Tris−HCl 20mM pH7.5;KCl 25mM;MgCl 5mM;EDTA 1mM;DTT 1mM;0.01%(w/v)BSA;0.5(v/v)DMSO;RNasin 100U/ml(Promega))90μl中である。ポリメラーゼ活性に対する薬剤の効果を試験する場合は、テンプレート、プライマーおよび基質を反応混合物に加える前に試験物質が所望の濃度で加えられる。この反応はNS5Bタンパク質12.5nMを加えることによって開始され、30℃でインキュベートされる。120分のインキュベーション時間の後、この反応は1倍量の氷冷停止緩衝液1(EDTA0.2M;ウシ胸線DNA100μg/ml)によって停止され、そして、30分間氷上で4倍量の停止溶液2(10%(w/v)トリクロロ酢酸;0.5%(w/v)ピロリン酸ナトリウム)中で沈殿が起こされる。この沈殿物を96ウェルマイクロタイタープレート様式(Millipore)でGF/Cフィルターに移し、洗浄溶液1(1%(w/v)トリクロロ酢酸;0.1%(w/v)ピロリン酸ナトリウム)で3回、95%(v/v)エタノールで2回洗浄する。シンチレーション液(Liquid Scintillation Cocktails Ultima Gold XR, Packard Instruments)をこの乾燥フィルターに加え、これは更に30分間インキュベートし、次いで製造業者のインフォメーションに従ってマイクロベータカウンター(Microbeta counter)(1450 Microbeta Plus, Wallac)で読み取る。[H]−UTPの組込量および測定されるCPM(カウント/分)をそれぞれNS5Bポリメラーゼの活性測定とする。IC50値は、用量反応曲線中で使用されている試験薬剤の濃度に対して相対的な[H]−UTPの組込みをプロットすることによって決定される。このIC50値は、GraphPad Prism 3.02分析ソフトウエア(GraphPad Software, INC)によって、関数“可変勾配を有するシグモイダル用量反応曲線”を用いて決定される。試験物質を加えない相対的な[H]−UTPの組込みは参照として使用される。
C.薬剤組成物の例示的態様
本発明化合物は次の方法で薬剤製剤に変換することができる:
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、乳糖(一水和物)50mg、トウモロコシ澱粉(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germany)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径 12mm。
製造:
活性成分、乳糖および澱粉の混合物を、水に溶かした5%PVP溶液(m/m)で顆粒化する。顆粒を、乾燥し、次いで5分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を通常の錠剤圧縮機で圧縮する(錠剤のフォーマット:上記参照)。圧縮力15kNが圧縮するための基準として使用される。
経口投与用懸濁剤:
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、ロジゲル(Rhodigel(キサンタンゴム(FMC、ペンシルバニア、USA))400mgおよび水99g。
経口用懸濁剤10mlは、本発明化合物1回分の投与量100mgに相当する。
製造:
ロジゲルをエタノール中で懸濁し、そして、活性成分を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。混合物を、ロジゲルが完全に、膨潤するまで約6時間攪拌する。
経口投与用液剤:
組成:
本発明化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。 経口用液剤20gは、本発明化合物1回分の投与量100mgに相当する。
製造:
本発明化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物中に攪拌しながら懸濁する。攪拌は本発明化合物が完全に溶解するまで継続する。
静脈用液剤:
本発明化合物を生理学的に許容される溶媒(たとえば、等張食塩溶液、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)中で飽和溶解度以下の濃度で溶解する。この溶液をろ過して滅菌し、滅菌した、発熱物質を含まない注射用容器に分配させる。

Claims (15)

  1. 式:
    Figure 2007532481
    式中、
    は、(C−C)−アルキル、(C−C)−シクロアルキル、5員〜7員のヘテロシクリル、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールを表し
    [ここで、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ヒドロキシメチル、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルチオ、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルキルスルホキシル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニル、(C−C)−アルキルアミノチオカルボニルおよび(C−C)−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される]、
    は、(C−C)−アルキル、(C−C)−シクロアルキル、5員〜7員のヘテロシクリルまたはベンジルを表し
    {ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびベンジルは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルチオ、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルキルスルホキシル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニル、(C−C)−アルキルカルボニルアミノ、5員〜7員のヘテロシクリル、所望により、アルキルによって置換されていることもある(C−C)−シクロアルキルアミノカルボニルおよび所望により、アルキルによって置換されていることもある5員〜7員のヘテロシクリルカルボニルから成る群より互いに独立して選択される[上記において、アルキルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ヒドロキシ、アミノ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルスルホキシルおよび(C−C)−アルコキシカルボニルから成る群より互いに独立して選択される]}、
    は、(C−C)−シクロアルキル、5員〜7員のヘテロシクリル、(C−C10)−アリール、5員〜7員のヘテロアリール、−CH−Rまたは−CH−CH−Rを表す
    〈ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルキルチオ、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C10)−アリールオキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニル、(C−C)−アルキルカルボニルアミノ、−ORおよび−NRから成る群より互いに独立して選択され
    {上記において、アルキルは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルチオ、フェニル、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニルおよび(C−C)−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択され[上記において、フェニルは、更に、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルチオ、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニルおよび(C−C)−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される]、
    およびRは、互いに独立して、(C−C)−アルキル、(C−C)−シクロアルキル、5員〜7員のヘテロシクリル、ベンジル、(C−C10)−アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールを表し[ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルチオ、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニルおよび(C−C)−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される]、
    は、水素、(C−C)−アルキルまたは(C−C)−シクロアルキルを表すか、または、
    およびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員〜7員のヘテロ環を形成する}、
    およびRは、互いに独立して、(C−C)−シクロアルキル、5員〜7員のヘテロシクリル、(C−C10)−アリールまたは5員〜7員のヘテロアリールを表す
    [ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルチオ、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−アルキルスルホニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、(C−C)−アルキルアミノカルボニルおよび(C−C)−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される]〉、
    の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
  2. が、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジルまたはチエニルを表し
    [ここで、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジルおよびチエニルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシ、(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−アルキルカルボニル、メチルスルホニル、(C−C)−アルコキシカルボニルおよび(C−C)−アルキルアミノチオカルボニルから成る群より互いに独立して選択される]、
    が、分枝状の(C−C)−アルキル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニルまたは1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニルを表し
    [ここで、アルキルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシルまたはメトキシカルボニルから成る群より互いに独立して選択される]、
    が、シクロヘキシルまたはフェニルを表す
    [ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C−C)−アルキルおよび−OR(ここで、Rは、(C−C)−アルキルを表す)から成る群より互いに独立して選択される]、
    ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
  3. が、ピペリジニル、フェニルまたはピリジルを表し
    [ここで、フェニルおよびピリジルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシおよびメチルスルホニルから成る群より互いに独立して選択され、そして、
    ここで、ピペリジニルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシおよびメチルスルホニルから成る群より互いに独立して選択される]、
    が、分枝状の(C−C)−アルキル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニルまたは1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニルを表し
    [ここで、アルキルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシルまたはメトキシカルボニルから成る群より互いに独立して選択される]、
    が、シクロヘキシルを表す
    [ここで、シクロヘキシルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ヒドロキシおよびメチルから成る群より互いに独立して選択される]、
    ことを特徴とする請求項1または2に記載の化合物。
  4. が、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すことを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
  5. が、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニルまたは1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニルを表すことを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
  6. が、シクロヘキシルを表す[ここで、シクロヘキシルは、1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ヒドロキシおよびメチルから成る群より互いに独立して選択される]ことを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
  7. 式:
    Figure 2007532481
    (式中、R、RおよびRは、請求項1に示される意味を有し、そして、
    は、アルキル、好ましくは、メチル、エチルまたはtert−ブチルを表す)
    の化合物を塩基または酸と反応させることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法。
  8. 疾患の処置および/または予防のための請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
  9. 疾患を処置および/または予防する薬剤を製造するための請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の使用。
  10. ウイルス感染症を処置および/または予防する薬剤を製造するための請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の使用。
  11. ウイルス感染症が、C型肝炎ウイルスまたはフラビウイルス科の群に属する別の例による感染症であることを特徴とする、請求項10に記載の使用。
  12. 請求項1〜6のいずれかに定義されている化合物を、別の活性成分と共に含んで成る薬剤。
  13. 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物を、不活性な、非毒性の薬学的に適切な添加剤と共に含んでなる薬剤。
  14. ウイルス感染症の処置および/または予防のための請求項13に記載の薬剤。
  15. 抗ウイルス的に有効な量の、請求項1〜6のいずれかに記載の少なくとも一つの化合物、請求項12または13に記載の薬剤、または請求項9または11のいずれかによって得られる薬剤を投与することによるヒトおよび動物のウイルス感染症を制御する方法。
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