JP2007531691A - ヘパリン結合活性を有する新規な抗微生物ペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
定義
本出願及び発明の文脈において、以下の定義を適用する:
抗微生物ペプチド
本発明は、ヘパリン結合活性を有し、実質的に抗微生物活性を含まない内在性哺乳類タンパク質に由来し、そして10〜36のアミノ酸残基を有する抗微生物ペプチドであって、ここで当該抗微生物ペプチドがK、R、及びHから成る群から選択される少なくとも4つのアミノ酸残基から成る抗微生物ペプチドに関する。当該2つのアミノ酸残基は隣接していてもよい。
Margalit et al., 1993 JBiol Chem 268, 19228-31により報告されているように、Bアミノ酸残基間の〜20オングストロングの距離は、ペプチドの高次構造に無関係なヘパリン結合の必要条件を構成する。短いペプチドの使用は、長いペプチド又はタンパク質と比較して、例えば、向上した皮膚浸透能を介してより短いペプチドの生物利用能を向上させ、並びに当該製造及び精製コストを減少する。当該抗微生物ペプチドは、今日商業的に入手可能であり、入手可能な抗微生物剤に対して耐性及び/又は抵抗性である微生物を駆除する能力を向上させるこれらの抗微生物ペプチドの補体である。新規な抗微生物ペプチドが内在性の非抗微生物タンパク質に由来することにより、当該ペプチドが基づく哺乳類に対して非アレルギー性の新規なペプチドを同定することが可能である。
タンパク質の構造に基づいてよく、そしてヘパリン結合タンパク質;ラミニンアイソフォーム、フォンウィルブランド因子、ビトロネクチン、プロテインC阻害因子、フィブロネクチン、凝固因子、成長因子、ケモカイン、ヒスチジンリッチ糖タンパク質、キニノーゲン、又は補体因子C3から成る群から選択することができる。
更に、本発明は、前述の抗微生物ペプチド及び医薬的に受容可能なバッファー、希釈剤、担体、アジュバント、又は賦形剤を含んで成る抗微生物/医薬組成物に関する。追加的な化合物を当該組成物中に含んでもよい。これらは、例えば、キレート化剤、例えば、EDTA、EGTA又はグルタチオンを含む。当該抗微生物/医薬組成物は、十分に保存安定性で、且つヒト及び動物に対する投与に適当である、当業界に既知の方法において調製することができる。当該医薬組成物は、例えば、フリーズドライング、スプレードライイング、又はスプレークーリングを介して凍結乾燥されていてもよい。
また、本発明は、哺乳類、例えば、ヒトに低アレルギー性を有し、且つ哺乳類に侵入する微生物に対して有効な抗微生物ペプチドの新規なセットを供することを可能にする、1又は複数の新規な抗微生物ペプチドを同定するための方法に関する。このような方法により、市場において入手可能な抗微生物剤に対して今日一般的な抵抗性及び/又は耐性の問題を低下、又は除去する抗微生物剤の大きな収集を供する新規な改良された抗微生物ペプチドが利用できるであろう。
慢性静脈潰瘍から最初に得られた腸球菌(Enterococcus faecalis)2374、大腸菌(Escherichia coli)37.4、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)27.4、及びアトピー性皮膚炎を有する患者から得られた真菌類であるカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)BM4435を、実験に使用した。
抗微生物ペプチド
配列表及び以下の表1に示された抗微生物ペプチドは、Innovagen AB, Ideon, SE-22370, Lund, Swedenにより合成された。これらのペプチドの純度及び分子量は、マススペクトル分析(MALDI. TOF Voyager)により確認した。
アルギニン及びリジンリッチペプチドの抗微生物効果
図1は、腸球菌(Enterococcus faecalis)におけるアルギニン及びリジン−リッチペプチド(配列表)の抗細菌効果を示す。細菌はトッド−ヒューイット(TH)培地において、中対数期(mid-logarithmic phase)まで成長させた。細菌を洗浄し、そして5mMのグルコースを含む10mMのトリス、pH7.4で洗浄した。細菌(50μl;2×106cfu/ml)を、0.03〜60μMの上昇濃度の合成ペプチドとともに37℃で2時間インキュベートした。殺菌活性を定量するために、インキュベート混合物の連続希釈を、TH寒天に置き、続いて37℃で一昼夜インキュベートし、そしてコロニー形成ユニットの数を測定した。2×106のコロニー形成ユニット(CFU)×ml-1の腸球菌(E. faecalis)(単離2374)を、約0.03〜60μMの範囲の濃度におけるペプチドとともに50μlでインキュベートした。(A)ラミニン由来の合成ペプチド。α5鎖(PPP25:配列番号:13,LGT25:配列番号:12,RLR22:配列番号:14,PGR11:配列番号:15)、及びα1鎖(SRN16:配列番号:8,SRN29:配列番号:9,KDF15:配列番号:10,SAV15:配列番号:11)のLG−ドメイン由来のペプチドの効果を示す。1つのペプチド(RIQ18:配列番号:16)はβ1鎖に由来している。(B)3つのペプチドは補体因子C3(LRK26:配列番号:5,LGE27:配列番号:6、及びCNY21:配列番号:7)に由来し、AKK15はビトロネクチン、SEK20:配列番号:19はプロテインC阻害因子、QPP18:配列番号:17はフィブロネクチン、及びYIG23:配列番号:18はウィルブランド因子に由来する。(C)ヘパリン結合コンセンサス配列(AKKARA)n(n=1〜4)、及び(ARKKAAKA)n(n=1〜3)の抗微生物効果。n=1のペプチドは抗微生物効果を発揮しなかった。ヘパリンと相互作用しないペプチド;GHRPLDKKREEAPSLRPA、LVTSKGDKELRTGKEKVTS、及びKNNQKSEPLIGRKKT(Andersson et al. , Eur J Biochem, 2004,271 ; 271: 1219-1226)は、抗微生物性ではなかった。
抗微生物ペプチドの放射拡散アッセイ分析(表2)
放射拡散アッセイ(RDA)は、先に説明されるとおり(Andersson et al., Eur JBiochem, 2004,271 : 1219-1226)、基本的に行った。端的には、細菌(大腸菌(E.coli))又は真菌(カンジダ・アルビカンス(C. albicans)を、10mlの全強(3%w/v)のトリプチケース・ソイ・ブロス(TSB)(Becton-Dickinson, Cockeysville, MD)中で中対数期(mid-logarithmic phase)まで成長させた。当該微生物を10mlのトリス、pH7.4で1回洗浄した。4×106cfuの細菌、又は1×105cfuの真菌を、0.03%(w/v)TBS、1%(w/v)低−電気浸透型(Low−EEO)アガロース(Sigma, St Louise MO)、及び最終濃度0.02%(w/v)トゥイーン20(Sigma)を含む5mlの下層アガロースゲルに添加した。当該下層は、Φ85mmのペトリ皿に流した。アガロースを凝固させた後、4mmの直径のウェルをあけ、そして6μlの試験試料を各ウェルに添加した。当該プレートは37℃で3時間インキュベートし、ペプチドを拡散させた。それから下層ゲルを5mlの溶融オーバレイ(dH2O中の6%TSB、及び1%Low−EEOアガロース)で覆った。ペプチドの抗微生物活性を、18〜24時間の37℃でのインキュベート後に、各ウェルの周りのクリアーゾーンにより視覚化した。既知のペプチドLL−37と比較した抗微生物効果を測定するために、100μMの濃度において合成ペプチドを試験した。実験間の変動を最小とするために、LL−37スタンダード(100μM)を各プレートに入れた。当該ペプチドの活性は、放射拡散単位において示された(ミリメーターにおけるクリアーゾーンの直径−ウェルの直径)×10)。当該結果は以下の表2に示す。
大腸菌(E.coli)及びカンジダ・アルビカンス(C. albicans)に対するペプチドの放射拡散アッセイ(図2)
図2は、抗微生物ペプチドのセットを使用する放射拡散アッセイを示す。当該アッセイは上述のように行った。ペプチドの抗微生物効果は、腸球菌(E. faecalis)は37℃で、及びカンジダ・アルビカンス(C. albicans)は25℃で18〜24時間のインキュベート後に、各ウェルの周りのクリアーゾーンとして視覚化した(パネルB)。
ヒスチジン−リッチペプチドの抗微生物効果
図3は、ヒスチジン−リッチペプチドの抗微生物ペプチドの抗微生物効果を示す。腸球菌(E. faecalis)細菌を、トッド−ヒューイット(TH)培地において、中対数期(mid-logarithmic phase)まで成長させた。細菌を洗浄し、そして50μMのZnClを伴う又は伴わない5mMのグルコースを含む10mMのトリス、pH7.4、又は10mMのMES−バッファー、5mMのグルコース、pH5.5で希釈した。細菌(50μl;2×106cfu/ml)を、0.03〜60μM(亜鉛を伴う又は伴わないトリスバッファー)、又は30及び60μM(トリス及びMESバッファー)の範囲の合成ペプチドとともに37℃で2時間インキュベートした。殺菌活性を定量するために、インキュベート混合物の連続希釈を、TH寒天に置き、続いて37℃で一昼夜インキュベートし、そしてコロニー形成ユニットの数を測定した。(A):50μMのZnClの存在、又は不存在中におけるヒスチジン−リッチ糖タンパク質(GHH20:配列番号4)及びキニノーゲン(KHN20:配列番号3,GGH20:配列番号2、及びHKH20:配列番号1)のヘパリン結合ドメイン由来のペプチドの効果を示す。(B):5mMのグルコースを含む10mMのトリス、pH7.4、又は10mMのMES−バッファー、5mMのグルコース、pH5.5中のペプチド(30及び60μM)の効果。数字は100%をコントロール(ペプチド無し)とした場合の%生存率を示す。(C):固定ペプチド/亜鉛モル比(1:100)の存在下における腸球菌(E. faecalis)におけるペプチド、AHH24:1、及びAHH24:2の効果。亜鉛を伴わないペプチドは抗微生物効果を発揮しなかった。
ペプチド効果の電子顕微鏡観察による分析
図4は、抗微生物ペプチドに供した緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)細菌の電子顕微鏡観察分析を示す。(A)コントロール。(B〜H)〜50%の所望された抗微生物濃度におけるペプチドで処理した細菌の分析。また、NKH20は200%において分析した。(B)LL−37、(C)ARK24、(D)SEK20、(E)AKK24、(F)LGT25(G)HKH20、(H)200%の抗微生物濃度におけるHKH20。バーはG及びH(0.5μm)を除き1μmを示す。ペプチドで処理した細菌の電子顕微鏡観察分析は、コントロールで処置された細菌の形態と比較して顕著な相違を示した。カテリシジンLL−37は局所的な摂動を生じさせ、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)の細胞膜を破壊し、しばしば細胞内物質が細胞外で発見され、そして明細書に開示した内在性抗微生物ペプチドで類似した発見が得られた。
内在性抗微生物ペプチドのヘパリン結合(図5)
ペプチドはヘパリン結合活性のために試験された。ペプチドは、ニトロセルロース膜(Hybond, Amersham Biosciences)に適用された。膜は1時間ブロックされ(PBS、pH7.4、0.25%トゥイーン20、3%ウシ血清アルブミン)、放射標識されたヘパリンとともに同じバッファー中で1時間インキュベートした。ヒスチジン−リッチペプチドは、50μMのZnClの存在下又は不存在下におけるヘパリン結合のために試験した。ヘパリンの放射ヨウ素標識は、先に説明されたように行った(Anders- son et al., Eur JBioche7n, 2004, 271 ; 271: 1219-1226)。標識していないポリサッカライド(2mg/ml)を結合の比較のために添加した。当該膜を洗浄した(PBS、pH7.4、0.25%トゥイーン20中で3×10分)。バス200ラジオイメージングシステム(Fuji)を放射活性の視覚化のために使用した。標識されていないヘパリン(6mg/ml)は125I−ヘパリンのC3由来ペプチドLRK26及びLGE27及びLL−37(上部)に対する結合を阻害した。
ニッケル−セファロースにおけるヒスチジン含有抗微生物フラグメントの精製(図6)
ペプチドエピトープであるKHN20、GGH20、及びHILE20を含むヒトキニノーゲンのドメインD5は、大腸菌(Escherichia coli)株中で発現された。タンパク質生成物は、1mMのイソプロピル−チオ−β−D−ガラクトシドを指数関数的に増殖している細菌に添加することにより誘導された。3時間のインキュベート後、当該細菌を遠心分離により回収した。当該ペレットを、50mMのリン酸塩、300mMのNaCl、pH8.0(バッファーA)に再懸濁し、そして細菌を冷凍−解凍の反復サイクルにより溶解した。それから当該溶菌液を29000gで30分間遠心分離した。当該懸濁液を、ニッケルを充填した2mlのNiNTA−セファロースと混合し、そしてバッファーAで平衡化した。当該セファロースをカラムに充填し、そして0.1%トリトンX−100を伴う10mlのバッファーA、10mlのバッファーA、1MのNaClを伴う5mlのバッファー、5mlのバッファーA、10mlの20%エタノール、5mMのイミダゾールを伴う10mlのバッファーA、及び30mMのイミダゾールを伴うバッファーAで洗浄した。タンパク質(矢印)は500mMのイミダゾール中に溶出した。当該ドメインは、放射拡散アッセイにおいて大腸菌(Escherichia coli)に対する抗微生物効果を発揮した。
Claims (25)
- ヘパリン結合活性を有し、ラミニンアイソフォーム、補体因子C3、ヒスチジンリッチ糖タンパク質、及びキニノーゲンから成る群から選択される実質的に抗微生物活性を含まない内在性哺乳類タンパク質に由来し、そして10〜36のアミノ酸残基を有する、抗微生物ペプチドであって、ここで当該抗微生物ペプチドが、K、R、及びHから成る群から選択される少なくとも4つのアミノ酸残基から成る抗微生物ペプチド。
- 上記抗微生物ペプチドが、キニノーゲンタンパク質、又はヒスチジンリッチ糖タンパク質に基づき、且つ少なくとも30%のアミノ酸残基がHである、請求項1に記載の抗微生物ペプチド。
- 少なくとも50%の抗微生物ペプチドが、H、K、及び/又はRのアミノ酸残基を含んで成る、請求項2に記載の抗微生物ペプチド。
- 上記抗微生物ペプチドが、配列番号1、2、3、及び4から成る群から選択される、請求項2〜3のいずれか一項に記載の抗微生物ペプチド。
- 上記抗微生物ペプチドが、補体因子タンパク質に基づく、請求項1に記載の抗微生物ペプチド。
- 上記抗微生物ペプチドが、配列番号5、6、及び7から成る群から選択される、請求項5に記載の抗微生物ペプチド。
- 上記抗微生物ペプチドが、ラミニンタンパク質に基づく、請求項1に記載の抗微生物ペプチド。
- 上記抗微生物ペプチドが、配列番号8、9、10、11、12、13、14、15、及び16から成る群から選択される、請求項7に記載の抗微生物ペプチド。
- 上記ペプチドが、内在的、合成的、又は半合成的である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗微生物ペプチド。
- 上記ペプチドが、1又は複数の抗微生物ペプチド、又は他の物質に結合する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗微生物ペプチド。
- 上記ペプチドが、アミド化、エステル化、アシル化、アセチル化、PEG化、又はアルキル化により修飾される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗微生物ペプチド。
- a)請求項1〜11のいずれか一項に記載の抗微生物ペプチド、及び、
b)医薬的に受容可能なバッファー、希釈剤、担体、アジュバント、又は賦形剤、
を含んで成る、抗微生物/医薬組成物。 - 塩を含んで成る、請求項12に記載の抗微生物/医薬組成物。
- 上記塩が、一価のナトリウム、カリウム、又は二価の亜鉛、マグネシウム、銅、カルシウムから成る群から選択することができる、請求項13に記載の抗微生物/医薬組成物。
- 上記塩が、二価の亜鉛である、請求項14に記載の抗微生物/医薬組成物。
- 上記組成物が、約5.0〜約7.0のpHを有する、請求項13〜15のいずれか一項に記載の抗微生物/医薬組成物。
- 上記組成物が、1、2、3、又は4つの異なるポリペプチドの混合物を含んで成る、請求項12〜16のいずれか一項に記載の抗微生物/医薬組成物。
- 上記抗微生物/医薬組成物が、1又は複数の抗生物質、及び/又は消毒薬を含んで成る、請求項12〜17のいずれか一項に記載の抗微生物/医薬組成物。
- 上記抗微生物/医薬組成物が、顆粒、粉末、タブレット、コーティング化タブレット、カプセル、座薬、シロップ、乳濁液、ゲル、軟膏、懸濁液、クリーム、エアロゾル、液滴、又は注射用形態の形態における、請求項12〜18のいずれか一項に記載の抗微生物/医薬組成物。
- 細菌、ウイルス、寄生虫、真菌、及び酵母から成る群から選択される微生物を、予防、抑制、減少、又は駆除するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の抗微生物ペプチド、又は請求項12〜19のいずれか一項に記載の抗微生物/医薬組成物の使用。
- 治療又は診断における、請求項20に記載の抗微生物ペプチド又は抗微生物/医薬組成物の使用。
- 細菌、ウイルス、寄生虫、真菌、及び酵母から成る群から選択される微生物により引き起こされる疾患の抗微生物的治療のための医薬の製造のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の抗微生物ペプチド、又は請求項12〜19のいずれか一項に記載の抗微生物/医薬組成物の使用。
- 腸球菌(Enterococcus faecalis)、大腸菌(Eschericia coli)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ミラビリス変形菌(Proteus mirabilis)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、及び黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)から成る群から選択される微生物により引き起こされる疾患の治療のための、請求項20〜22のいずれか一項に記載の抗微生物ペプチド、又は抗微生物/医薬組成物の使用。
- カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、及びカンジダ・パラプシロシス(Candida parapsilosis)から成る群から選択される微生物により引き起こされる疾患の治療のための、請求項20〜22のいずれか一項に記載の抗微生物ペプチド、又は抗微生物/医薬組成物の使用。
- 患者に対して治療的有効量の請求項12〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含んで成る、微生物感染を有する哺乳類の治療方法。
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