JP2007528399A - 抗腫瘍性のｃｃｉ−７７９及びリツキシマブの組み合わせ - Google Patents

Abstract

本発明は、非ホジキンリンパ腫の治療におけるＣＣＩ−７７９及びリツキシマブの組み合わせの使用を提供する。

Description

（発明の背景）
本発明は、非ホジキンリンパ腫の治療のためのＣＣＩ−７７９及びリツキシマブの組み合わせの使用に関する。

ＣＣＩ−７７９は、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステルであり、インビトロ及びインビボ両方のモデルにおいて腫瘍増殖に対する有意な阻害効果を示したラパマイシンのエステルである。この化合物は、現在、テムシロリムス（temsirolimus）という名称で一般的に知られている。ＣＣＩ−７７９を含むラパマイシンのヒドロキシエステルの調製及び使用は、米国特許第５，３６２，７１８号及び第６，２７７，９８３号に記載されている。

ＣＣＩ−７７９は、細胞障害特性ではなく、細胞分裂阻害特性を示し、腫瘍の進行までの時間又は腫瘍再発までの時間を遅延させることができる。ＣＣＩ−７７９は、シロリムス（sirolimus）の作用機序に類似した作用機序を有していると考えられている。ＣＣＩ−７７９は、細胞質タンパク質ＦＫＢＰに結合して複合体を形成し、それが、酵素ｍＴＯＲ（ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合タンパク質（FKBP12-rapamycin associated protein）［ＦＲＡＰ］としても知られているラパマイシンの哺乳動物標的）を阻害する。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は、サイトカインにより刺激される細胞増殖、細胞周期のＧ１期を調節するいくつかの重要タンパク質のｍＲＮＡの翻訳、及びＩＬ−２により誘導される転写を含む多様なシグナル伝達経路を阻害し、Ｇ１期からＳ期への細胞周期の進行の阻害を引き起こす。Ｇ１−Ｓ期遮断をもたらすＣＣＩ−７７９の作用機序は、抗癌薬に関しては新規である。ＣＣＩ−７７９は、マントル細胞リンパ腫の治療に関して唯一の薬剤として記載されている。

抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるリツキシマブは、米国において、再発性又は難治性の、軽度又は濾胞性の、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫を有する患者の治療のために承認されている。欧州においては、ここに示したもののみならず、最も一般的な中高悪性度（aggressive）非ホジキンリンパ腫であるびまん性大細胞型リンパ腫のためのＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）との併用のためにも承認されている。しかしながら、リツキシマブは、急性腎不全、重度の粘膜皮膚反応、及び心血管障害を含む重大な副作用に関連している。

必要とされているのは、ＣＤ２０＋リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫、並びにその他の非ホジキンリンパ腫のための改良された療法である。

（発明の詳細な説明）
本発明は、非ホジキンリンパ腫の治療におけるＣＣＩ−７７９及びリツキシマブの組み合わせの使用を提供する。

本発明は、非ホジキンリンパ腫の治療における、ラパマイシン及び４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンなどのその他のｍＴＯＲ阻害剤と、リツキシマブとの組み合わせの使用も提供する。４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンの調製は、参照によりここに組み込まれる米国特許第５，６６５，７７２号に記載されている。

本発明に従って使用されるように、「治療」という用語は、非ホジキンリンパ腫を有している哺乳動物を、そのような哺乳動物における非ホジキンリンパ腫の増殖の阻害、非ホジキンリンパ腫の根絶、又は哺乳動物の寛解を目的として、ＣＣＩ−７７９及びリツキシマブの組み合わせの有効量を該哺乳動物に提供することにより、治療することを意味する。

非ホジキンリンパ腫は、リンパ組織（リンパ節、脾臓、及び免疫系のその他の器官）の癌である。非ホジキンリンパ腫には、Ｂ細胞又はＴ細胞サブタイプの増殖の遅いリンパ腫及びリンパ性白血病が含まれる。例えば、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞中心リンパ腫、濾胞性核切れ込み小細胞型（ＦＳＣ）、濾胞性混合型（ＦＭ）、辺縁体Ｂ細胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、形質細胞腫／骨髄腫などのＢ細胞性リンパ腫、及び大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ／Ｌ）、菌状息肉腫／セザリー症候群などのＴ細胞性リンパ腫がある。Ｂ細胞起源の中悪性度（moderately aggressive）のリンパ腫及びリンパ性白血病、例えば、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞中心リンパ腫、濾胞性核切れ込み小細胞型（ＦＳＣ）、濾胞中心リンパ腫（濾胞性大細胞型）、又はＴ細胞起源、Ｔ細胞性慢性リンパ球性白血病／前リンパ球性白血病（Ｔ−ＣＬＬ／ＰＬＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ／Ｌ）［慢性］、血管中心性リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、末梢Ｔ細胞性リンパ腫、腸症型Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫を含む中高悪性度リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫（ＰＢ−ＬＢＬ／Ｌ）、バーキットリンパ腫、高度Ｂ細胞性リンパ腫、バーキット様リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球白血病／リンパ腫（Ｔ−ＬＢＬ／Ｌ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）［急性かつリンパ腫性］を含む高悪性度（highly aggressive）のリンパ腫及びリンパ性白血病、Ｂ細胞型の増殖の遅い（軽度）リンパ腫、例えば、小リンパ球性／前リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（少数の大細胞）、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁体リンパ腫、並びにＴ細胞サブタイプの増殖の遅いリンパ腫、例えば、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ／Ｌ）、及び菌状息肉腫／セザリー症候群も含まれる。

本発明に従って使用されるように、ＣＣＩ−７７９及びリツキシマブの提供に関して、「提供」という用語は、リツキシマブを直接投与するか、又は体内で有効量のリツキシマブを形成するであろうプロドラッグ、誘導体、もしくはアナログを投与すると共に、ＣＣＩ−７７９を直接投与するか、又は体内で有効量のＣＣＩ−７７９を形成するであろうプロドラッグ、誘導体、もしくはアナログを投与することを意味する。ＣＣＩ−７７９及びリツキシマブの組み合わせの使用は、薬剤の一方又は両方が治療的に有効な投薬量以下の投薬量で使用される、各薬剤の組み合わせの使用も提供する。

治療的に有効な投薬量以下の投薬量は、本明細書の教示を考慮して、当業者により容易に決定され得る。一実施形態において、治療的に有効な投薬量以下の投薬量は、本発明の組み合わせ投薬計画で使用される場合、単独で使用される場合に有効な投薬量と比較して、より低い投薬量で有効な投薬量である。

ＣＣＩ−７７９の調製は、参照によりここに組み込まれる米国特許第５，３６２，７１８号に記載されている。ＣＣＩ−７７９の位置特異的な合成は、参照によりここに組み込まれる米国特許第６，２７７，９８３号に記載されている。さらにもう一つのＣＣＩ−７７９の位置特異的な合成法は、２００４年７月３０日出願の米国特許出願第１０／９０３，０６２号、及びその対応出願、２００４年７月１５日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２２８６０号に記載されている。リツキシマブは、Rituxan（登録商標）リツキシマブとして市販されている。

本発明の組み合わせは、部品のキットの形態をとり得る。従って、本発明は、非ホジキンリンパ腫の治療の必要がある哺乳動物における非ホジキンリンパ腫の治療において同時に、別々に、又は連続的に使用するための組み合わせの調製物としてのｍＴＯＲ阻害剤及びリツキシマブを含有している生成物を含む。一実施形態において、生成物は、非ホジキンリンパ腫の治療の必要がある哺乳動物における非ホジキンリンパ腫の治療において同時に、別々に、又は連続的に使用するための組み合わせの調製物として、ＣＣＩ−７７９及びリツキシマブを含有している。

本発明は、個々の哺乳動物のための非ホジキンリンパ腫の治療単位を含有している医薬パックも含み、このパックは単位剤形において数単位のｍＴＯＲ阻害剤及び単位剤形において数単位のリツキシマブを含有している。一実施形態において、医薬パックは、個々の哺乳動物のための非ホジキンリンパ腫の治療単位を含有し、このパックは、単位剤形において数単位のＣＣＩ−７７９及び単位剤形において数単位のリツキシマブを含有している。

本発明の成分は、同一経路を介して送達され得るが、本発明に係る生成物又はパックは、リツキシマブとは異なる経路による送達のための、ＣＣＩ−７７９などのｍＴＯＲ阻害剤を含有していてもよく、例えば、一方の成分が経口送達され、他方が静脈内投与されてもよい。一実施形態においては、ＣＣＩ−７７９が経口送達用に調製され、リツキシマブが静脈内送達用に調製される。その他のバリエーションは、当業者に明白であり、本発明の範囲内で企図されるであろう。

化学療法に関して典型的であるように、投薬計画は、患者の疾患の重症度、疾患に対する応答、治療に関連する毒性、年齢、及び健康を含む多数の要因に基づき、治療する医師により精密にモニタリングされる。ＣＣＩ−７７９で入手された結果に基づき、週１回の投薬計画で投与される場合、初回ｉ．ｖ．注入投薬量は約２５から１７５ｍｇであろうと予測される。その他の投薬計画及びバリエーションは、予見可能であり、医師の案内によって決定されるであろう。ＣＣＩ−７７９は、ｉ．ｖ．注入により、又は経口的に、好ましくは錠剤もしくはカプセルの形態で投与されることが好ましい。インプラントを介した投与、非経口投与（ｉ．ｖ．に加え、腹腔内注射及び皮下注射など）、直腸投与、鼻腔内投与、膣投与、並びに経皮投与などのその他の投与経路も、実行可能である。

リツキシマブに関しては、単回用量及び複数回用量が企図される。一実施形態においては、単回用量は、１０から５００ｍｇ／ｍ²、５０から５００ｍｇ／ｍ²、１００から５００ｍｇ／ｍ²、又は２５０から５００ｍｇ／ｍ²の濃度で静脈内に提供される。もう一つの実施形態においては、初回投薬量は、４から８週間、もしくは４、６、もしくは８週間に約３５０から約４００ｍｇ／ｍ²／週（静脈内）であり、又は４から８週間、もしくは４、６、もしくは８週間に３７５ｍｇ／ｍ²／週（静脈内）であり、３から６ヶ月毎の潜在的な再投与が予測される。その他の投薬計画及びバリエーションは、予見可能であり、医師の案内によって決定されるであろう。リツキシマブは、皮下投与されることが好ましい。

本明細書に記載されるように、組み合わせて投与される場合には、治療的に有効な量以下の量のリツキシマブ及びＣＣＩ−７７９が、治療効果を達成するために使用され得る。例えば、リツキシマブは、ＣＣＩ−７７９と共に提供される場合、５から５０％低いか、１０から２５％低いか、又は１５から２０％低い投薬量で提供され得る。例えば、その結果得られるリツキシマブ投薬量は、約３１５から３８０ｍｇ／ｍ²／週（静脈内）、又は約３５０ｍｇ／ｍ²／週、又はそれ以下であり得る。治療的に有効な量以下の量のリツキシマブの使用は、リツキシマブ治療の副作用を減少させると予想される。

投薬計画は、投与経路によって変動すると予想される。例えば、経口投与の場合の投薬量は、しばしば、ｉ．ｖ．投与の場合より５から１０倍も多く、すなわち、ＣＣＩ−７７９に関しては１２５ｍｇから１０００ｍｇ／週である。ＣＣＩ−７７９＋リツキシマブの組み合わせだけで活性化学療法剤として投与されてもよいし、又は他の抗腫瘍剤を含有している化学療法計画の一部であってもよいことが予期される。化学療法剤の組み合わせは、しばしば、各特定の薬剤の投薬量の減少を可能にし、それにより、特定の薬剤の安全域を増加させる。本発明の組み合わせは、少なくとも二つの活性抗腫瘍剤を含有しているため、そのような組み合わせの使用は、薬剤の一方又は両方が治療的に有効な投薬量以下の投薬量で使用される、各薬剤の組み合わせの使用も提供する。例えば、ＣＣＩ−７７９は、単独の薬剤として送達される場合より５から５０％低いか、１０から２５％低いか、又は１５から２０％低い投薬量で投与され得る。

本発明において使用されるように、投薬計画では、同時に与えられてもよいし、又は化学療法の治療単位中のリツキシマブとは異なる時点でＣＣＩ−７７９が与えられる、時差計画で与えられてもよい。この二つの薬剤の投与間の時間差は、数分から、数時間、数日、数週、又はそれ以上の範囲であり得る。従って、組み合わせ（又は組み合わせられた）という用語は、同時に、又は単位用量として投与されることを必ずしも意味せず、所望の治療期間中に各成分が投与されることを意味する。薬剤は、異なる経路により投与されてもよい。

本発明の活性化合物を含有している経口用製剤には、錠剤、カプセル、バッカル、トローチ、ロゼンジ（lozenges）、及び経口用の液剤、懸濁液又は溶液を含む、従来使用されている経口用の形態が含まれ得る。カプセルは、不活性の増量剤及び／又は希釈剤との（１又はそれ以上の）活性化合物の混合物、例えば、薬学的に許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカのデンプン）、糖、人工甘味剤、結晶及び微晶質セルロースなどの粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴム等を含有してもよい。有用な錠剤製剤は、従来の圧縮法、湿式造粒法、又は乾式造粒法により作製することができ、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤、又は安定剤を利用し、限定はされないが、マグネシウムステアレート、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、コンプレックスシリケート（complex silicates）、カルシウムカーボネート、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、ジカルシウムホスフェート、カルシウムスルフェート、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプン、及び粉糖を含む。好ましい表面修飾剤には、非イオン性及び陰イオン性の表面修飾剤が含まれる。表面修飾剤の代表例には、限定されるものではないが、ポロキサマー１８８、ベンザルコニウムクロライド、カルシウムステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ロウ、ソルビタンエステル、コロイド性シリコンジオキシド、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、マグネシウムアルミニウムシリケート、及びトリエタノールアミンが含まれる。本発明の経口用製剤は、（１又はそれ以上の）活性化合物の吸収を変えるための標準的な遅延型又はタイムリリース型の製剤を利用することができる。経口用製剤は、活性要素を含む、必要に応じて適切な可溶化剤又は乳化剤を含有している水又は果汁を投与することからなっていてもよい。３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステルのための好ましい経口用製剤は、参照によりここに組み込まれる２００４年４月２２日公開の米国特許公開公報第２００４／００７７６７７ Ａ１号に記載されている。

いくつかの場合には、エアロゾルの形態で気道へ直接化合物を投与することが望ましいかもしれない。

化合物は、非経口的に又は腹腔内に投与されてもよい。遊離塩基又は薬理学的に許容される塩としてのこれらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合された水で調製され得る。油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物で、分散物が調製されてもよい。通常の保管及び使用の条件においては、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有している。

注射可能な使用に適している薬学的形態には、無菌の水性の溶液もしくは分散液、又は無菌の注射可能な溶液もしくは分散液の用時調製のための無菌の粉末が含まれる。いずれの場合にも、形態は、無菌でなければならず、容易に注入できる程度に流動性でなければならない。それは、製造及び保管の条件の下で安定してなければならず、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用に対して保存されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、それとの適当な混合物、並びに植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステルのための好ましい注射可能製剤は、参照によりここに組み込まれる２００４年８月２６日公開の米国特許公開公報第２００４／０１６７１５２ Ａ１号に記載されている。

本開示の目的のため、経皮投与には、身体の表面、並びに上皮組織及び粘膜組織を含む体腔（bodily passages）の内部の裏打ちを横切る全ての投与が含まれることが理解される。そのような投与は、本発明の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を含むローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液、及び坐剤（直腸及び膣）を使用して実施され得る。

経皮投与は、活性化合物と、活性化合物に対して不活性であり、皮膚にとって非毒性であり、かつ皮膚を介した血流への全身的吸収のための薬剤の送達を可能にする担体とを含有している経皮パッチの使用を通して達成され得る。担体は、クリーム及び軟膏、ペースト、ゲル、並びに密封デバイス（occlusive devices）等の多数の形態をとり得る。クリーム及び軟膏は、水中油型又は油中水型いずれかの粘性の液状又は半固形の乳剤であり得る。活性要素を含有している、石油又は親水性石油に分散した吸収性粉末から構成されたペーストも、適当であり得る。担体と共に、もしくは担体なしで活性要素を含有しているレザバー（reservoir）、又は活性要素を含有しているマトリックスを包んでいる半透膜等の多様な密封デバイスが、活性要素を血流へと放出するために使用され得る。その他の密封デバイスは文献において公知である。

坐剤製剤は、坐剤の融点を改変させるためのロウが添加された、又は添加されていないカカオ脂、及びグリセリンを含む伝統的な材料から作製され得る。様々な分子量のポリエチレングリコール等の水溶性の坐剤用基剤も使用され得る。

本明細書において参照された特許、特許公報、論文、及びその他の文書は、全て、参照により組み込まれる。本発明の範囲を逸脱することなく、本明細書に記載された特定の実施形態に対して修飾がなされ得ることは、当業者に明らかであろう。

Claims (18)

1. 非ホジキンリンパ腫を治療する必要のある哺乳動物において非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、ＣＣＩ−７７９及びリツキシマブを含む組み合わせの有効量を該哺乳動物に提供することを含む方法。
2. ＣＣＩ−７７９もしくはリツキシマブのいずれか又は両方が治療的に有効な量以下の量で提供される、請求項１に記載の方法。
3. 非ホジキンリンパ腫を治療する必要のある哺乳動物において非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤及びリツキシマブを含む組み合わせの有効量を該哺乳動物に提供することを含む方法。
4. ｍＴＯＲ阻害剤、リツキシマブのいずれか又は両方が治療的に有効な量以下の量で提供される、請求項１に記載の方法。
5. ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンである、請求項３又は請求項４に記載の方法。
6. ｍＴＯＲ阻害剤が４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンである、請求項３又は請求項４に記載の方法。
7. 非ホジキンリンパ腫を治療する必要のある哺乳動物において非ホジキンリンパ腫を治療するための医薬品の調製におけるＣＣＩ−７７９及びリツキシマブの組み合わせの使用。
8. ＣＣＩ−７７９もしくはリツキシマブのいずれか又は両方が治療的に有効な量以下の量で提供される、請求項７に記載の使用。
9. 哺乳動物において非ホジキンリンパ腫を治療するための医薬品の調製におけるｍＴＯＲ阻害剤及びリツキシマブの組み合わせの使用。
10. ｍＴＯＲ阻害剤もしくはリツキシマブのいずれか又は両方が治療的に有効な量以下の量で提供される、請求項９に記載の使用。
11. ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンである、請求項９又は請求項１０に記載の使用。
12. ｍＴＯＲ阻害剤が４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンである、請求項９又は請求項１０に記載の使用。
13. 哺乳動物における非ホジキンリンパ腫の治療において同時に、別々に、又は連続的に使用するための組み合わせの調製物としてのＣＣＩ−７７９及びリツキシマブを含有する生成物。
14. 哺乳動物における非ホジキンリンパ腫の治療において同時に、別々に、又は連続的に使用するための組み合わせの調製物としてのｍＴＯＲ阻害剤及びリツキシマブを含有する生成物。
15. 単位剤形の（ａ）少なくとも１単位のＣＣＩ−７７９及び（ｂ）少なくとも１単位のリツキシマブを含有する、個々の哺乳動物のための非ホジキンリンパ腫の治療単位を含有する医薬パック。
16. 単位剤形の（ａ）少なくとも１単位のｍＴＯＲ阻害剤及び（ｂ）少なくとも１単位のリツキシマブを含有する、個々の哺乳動物のための非ホジキンリンパ腫の治療単位を含有する医薬パック。
17. 単位剤形の（ａ）少なくとも１単位のＣＣＩ−７７９及び（ｂ）少なくとも１単位のリツキシマブ、並びに薬学的に許容される担体を含む、哺乳動物における非ホジキンリンパ腫の治療において有用な医薬組成物。
18. 単位剤形の（ａ）少なくとも１単位のｍＴＯＲ阻害剤及び（ｂ）少なくとも１単位のリツキシマブ、並びに薬学的に許容される担体を含む、哺乳動物における非ホジキンリンパ腫の治療において有用な医薬組成物。