JP2007528218A - 乳癌の予後診断 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】一群の遺伝子の発現を分析して乳癌の予後診断をする方法。マイクロアレイなどの様々な媒体での遺伝子発現プロファイルが、このような媒体を含むキットに含められる。
【選択図】図1A
Description
本発明は、患者の生体サンプルの遺伝子発現プロファイルに基づいた乳癌患者の予後診断に関連する。
リンパ節陰性(LNN)乳癌患者の約60%〜70%は、局所(local)または局部(regional)療法のみで治癒している。ランセット(Lancet)(1998年)およびランセット(Lancet)(1998年)。医師が補助的療法を受けるべき患者を選択する際の助けとなるガイドラインが作成された。最も一般的に用いられている推奨は、ザンクトガレン基準(St. Gallen criteria)(ゴールドハーシュ(Goldhirsch)ら著(2003年))および国立衛生研究所(NIH:National Institutes of Health)合意基準である。エイフェル(Eifel)ら著(2001年)。これらのガイドラインは、LNN患者の85%〜90%が補助的全身療法の候補であると示唆している。
疾患の進行の複雑さを考慮して、広く利用できる予後マーカーを特定するために包括的なゲノムワイドな遺伝子発現の評価をここに報告する。テゥザニ(Ntzani)ら著(2003年)、およびワン(Wang)ら著(2004年)。
本発明は、乳癌の状態を評価する方法を包含する。乳癌患者から生体サンプルを得るステップと、配列番号1‐111に一致するmRNA、または表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識されるmRNAをコード化する遺伝子から選択される遺伝子のサンプルにおける発現レベルを測定するステップを含む。この方法では、所定のカットオフレベルよりも高いまたは低い遺伝子発現レベルは、乳癌の状態を示唆する。
この式において、
I=1(X遺伝子レベル>10の場合)または0(X遺伝子レベル≦10の場合)、
AおよびBは、定数、
wiは、X遺伝子+マーカーに対する標準化されたコックスの回帰係数、
xiは、ER+マーカーの発現値(log2のスケール)、
wjは、X遺伝子−マーカーに対する標準化されたコックスの回帰係数、
xjは、ER−マーカーの発現値(log2のスケール)、
X遺伝子は、(i)配列番号1‐111に一致する;または(ii)表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される:mRNAをコード化する遺伝子からなる群から選択される。
・「加重投票(Weighted Voting)」、ゴルブ(Golub)ら著(1999年)
・「サポートベクターマシン(Support Vector Machines)」、スウ(Su)ら著(2001年)、ラマズワミー(Ramaswamy)ら著(2001年)
・「Kに最隣接(K-nearest Neighbors)」、ラマズワミー(Ramaswamy)ら著(2001年)
・「相関係数(Correlation Coefficients)」、バン・ビール(van't Veer)ら著(2002年)
本発明に従って分析された遺伝子は、通常は、タンパク質またはペプチドの産生をコードする完全長の核酸配列に関連する。当業者であれば、完全長の配列の同定が、解析の観点から必ずしも必要でないことを理解できよう。すなわち、配列の一部すなわちESTは、対応する遺伝子の遺伝子発現を評価するようにプローブをデザインできる既知の原理に従って選択することができる。
サンプルの取扱およびマイクロアレイ作業
1980年〜1995年の間に治療を受け、全身ネオアジュバント療法を受けていないLNN患者から得た凍結腫瘍検体を、エラスムス・メディカル・センター(Erasmus Medical Center)(オランダのロッテルダムに所在)にある腫瘍バンクから選択した。全ての腫瘍サンプルは、ステロイドホルモン受容体測定のために25の地域の病院から関連研究所に送られた。主な治療のガイドラインは、全ての病院で類似している。偏らないように腫瘍を選択した。品質管理の理由から、5年で25%〜30%、腫瘍が実質的に減少すると仮定して、436の浸潤性腫瘍サンプルを処理した。不良な臨床結果、中程度の臨床結果、および良好な臨床結果の患者が含まれている。サンプルは、不十分な腫瘍量(53)、RNAの品質不良(77)、またはチップの品質不良(20)に基づいて除かれ、さらなる分析に用いることができる286のサンプルが残った。
例1で得たデータの遺伝子発現解析
全RNAを、RNAzol B(カンプロ・サイエンティフィック社(Campro Scientific)、オランダのフェーネンダール(Veenendaal, Netherlands)に所在)を用いて、30μmの厚みの20〜40のクリオスタット切片(50〜100mg)から単離した。ビオチン標識ターゲットを、公開されている方法(アフィメトリックス(Affymetrix)社、カリフォルニア州、リプシュッツ(Lipshutz)ら(1999年))を用いて用意し、アフィメトリックス・オリゴヌクレオチド・マイクロアレイU133a・ジーンチップ(Affymetrix oligonucleotide microarray U133a GeneChip)にハイブリダイズさせた。標準アフィメトリックス・プロトコルを用いてアレイをスキャンした。各プローブセットを、別個の遺伝子として扱った。発現値を、アフィメトリックス・ジーンチップ解析ソフトウエアMAS5.0(Affymetrix GeneChip analysis software MAS 5.0)を用いて求めた。平均強度が40未満の場合、またはバックグランド信号が100超の場合は、チップを取り除いた。チップの信号を標準化するために、プローブセットを目標強度である600に合わせ、スケールマスクファイルを選択しなかった。
例2で同定した遺伝子の統計解析
遺伝子発現データをフィルタリングして、2つ以上のサンプルで「存在する」と言われる遺伝子を含めた。17,819の遺伝子がこのフィルタを通過し、これらを階層クラスター化に用いた。クラスター化する前に、各遺伝子の発現レベルを、患者の平均発現レベルで除した。この標準化ステップは、遺伝子の発現の大きさの影響を制限し、これらの遺伝子をクラスター化分析において類似の発現パターンと同じグループに分類した。患者のサブグループを同定するために、これらの遺伝子とサンプルの両方について、ジーン・スプリング6.0(GeneSpring 6.0)を用いて平均関連階層クラスター化を行った。
この式において、
I=1(ERレベル>10fmol/mgタンパク質の場合)または0(ERレベル≦10fmol/mgタンパク質の場合)、
AおよびBは、定数、
wiは、ER+マーカーの標準化されたコックスの回帰係数、
xiは、ER+マーカーの発現値(log2のスケール)、
wjは、ER−マーカーの標準化されたコックスの回帰係数、
xjは、ER−マーカーの発現値(log2のスケール)である。
例3で同定された遺伝子の経路分析
機能クラスを、予後診断シグネチャ遺伝子の各遺伝子に割り当てた。経路分析は、Ingenuity 1.0ソフトウエア(インジェニュイティ・システムズ社(Ingenuity Systems)、カリフォルニア州)を用いて実施した。アフィメトリックスプローブ(Affymetrix probes)をインプットとして用いて、ソフトウエアによって構築した生物学ネットワークを検索した。プログラムによって見出された生物学ネットワークを、GO(Gene Ontology)オントロジー分類によって一般的な機能クラスに照らして評価した。予後診断シグネチャに2つ以上の遺伝子を有する経路を選択して評価した。
例1〜5の考察
あらゆる年齢およびあらゆる腫瘍の大きさのリンパ節陰性乳癌患者286人からの原発腫瘍の分析の結果を提供する。患者は、補助的全身療法を受けていないため、予後診断の多遺伝子評価は、混乱させる可能性のある全身治療に関連した予測因子による影響を受けない。
ステージI/IIの乳癌のバルク組織とレーザー・キャプチャー・マイクロダイセクションから得た乳癌遺伝子プロファイルの比較
遺伝子発現プロファイルは、様々な種類の癌において強力な診断および予後診断ツールであることが示されてきた。殆ど例外なく、バルク腫瘍RNAを用いてチップ上でハイブリダイゼーションさせる。ホルモン依存性腫瘍の発症および成長において、エストロゲンが重要な役割を果たしている。
得られた結果は、表8および図4〜図9に示した。
乳癌における76‐遺伝子予後診断シグネチャの検証および経路分析
この例8では、76‐遺伝子シグネチャを用いて4つの異なる供給源から得た132人の患者の結果を予測する検証検査の結果を報告する。
・76‐遺伝子シグネチャは、132人の別個の患者で検証に成功し、4つの異なる供給源からの132人のLNN乳癌患者で0.757のAUC値が得られた。このシグネチャは、88%の感受性、41%の特異性を示している。
・代替シグネチャの平均AUCは0.64(95%CI:0.53〜0.72)である。この結果は、76‐遺伝子予測因子の結果(AUC:0.69)と一致している。76‐遺伝子シグネチャで過度に表現された21の経路が、全ての他の予後診断シグネチャでも見出され、共通の生物学的経路が腫瘍の再発に関与していることを示唆している。
・これらの結果は、遺伝子発現プロファイルが患者の結果のリスク評価を行うための強力な方法を提供できることを示唆している。このデータは、患者の腫瘍再発を量的に測定する分子予後診断アッセイの実現性を明らかにしている。
・アー(Ahr)ら著、「遺伝子発現プロファイリングによる高リスク乳癌患者の識別(Identification of high risk breast-cancer patients by gene-expression profiling)」、ランセット(Lancet)、2002年、359:131‐132
・チャン(Chang)ら著、「乳癌患者でドセタキセルに応答する治療薬の予測のための遺伝子発現プロファイリング(Gene expression profiling for the prediction of therapeutic response to docetaxel in patients with breast cancer)」、ランセット(Lancet)、2003年、362:362‐9
・早期乳癌被験者の共同研究グループ著、「早期乳癌の放射線治療および外科手術の効果:ランダムトライアルの概要(Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer: An overview of the randomized trials」」、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン(N Engl J Med)、1995年、333:1444‐1455
・早期乳癌被験者の共同研究グループ著、「早期乳癌患者に対する多剤併用化学療法:無作為被験者の概要(Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomized trials)」、ランセット(Lancet)、1998年、352:930‐942
・早期乳癌被験者の共同研究グループ著、「早期乳癌患者に対するタモキシフェン:無作為被験者の概要(Tamoxifen for early breast cancer: an overview of randomized trials)」、ランセット(Lancet)、1998年、351:1451‐1467
・エフロン(Efron)著、「確認したデータおよびブートストラップ(Censored data and the bootstrap)」、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・メディカル・アソシエーション(J Am Stat Assoc)、1981年、76:312‐319
・エイフェル(Eifel)ら著、「米国国立衛生研究所合意形成声明:乳癌患者に対する補助的療法、2000年、11月1〜3日(National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: adjuvant therapy for breast cancer, November 1-3,2000」」、ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・カンサー・インスティテュート(J Natl Cancer Inst)、2001年、93:979‐989
・フォーケンス(Foekens)ら著、「ヒト乳房腫瘍のサイトゾルでのエンザイムイムノアッセイによるエストロゲンおよびプロゲステロン受容体の予後診断値(Prognostic value of estrogen and progesterone receptors measured by enzyme immunoassays in human breast tumor cytosols)」、カンサー・リサーチ(Cancer Res)、1989年、49:5823‐5828
・フォーケンス(Foekens)ら著、「ヒト乳癌におけるインスリン様成長因子1、ソマトスタチン、および表皮成長因子の受容体の予後診断値(Prognostic value of receptors for insulin-like growth factor 1, somatostatin, and epidermal growth factor in human breast cancer)」、カンサー・リサーチ(Cancer Res)、1989年、49:7002‐7009
・ゴールドハーシュ(Goldhirsch)ら著、「会議のハイライト:早期乳癌の主治療に対する最新の各国専門家の合意(Meeting highlights: Updated International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer)」、ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー(J Clin Oncol)、2003年、21:3357‐3365
・ゴルブ(Golub)ら著、「癌の分子分類:遺伝子発現のモニタリングによるクラスの発見およびクラスの予測(Molecular classification of cancer: class discovery and class prediction by gene expression monitoring)」、サイエンス(Science)、1999年、286:531‐537
・グルーバーガー(Gruvberger)ら著、「乳癌のエストロゲン受容体の状態が顕著に異なる遺伝子発現パターンに関係している(Estrogen receptor status in breast cancer is associated with remarkably distinct gene expression patterns)」、カンサー・リサーチ(Cancer Res)、2001年、61:5979‐5984
・ヘデンフォーク(Hedenfalk)ら著、「遺伝性乳癌の遺伝子発現プロファイル(Gene-expression profiles in hereditary breast cancer)」、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン(N Engl J Med)、2001年、344:539‐548
・ヘレラ‐ガイオル(Herrera-Gayol)ら著、「乳癌の生物学における接着タンパク質:CD44の寄与(Adhesion proteins in the biology of breast cancer: contribution of CD44)」、エクスペリメンタル・アンド・モレキュラー・パソロジー(Exp Mol Pathol)、1999年、66:149‐156
・フアング(Huang)ら著、「乳癌結果の遺伝子発現予測因子(Gene expression predictors of breast cancer outcomes)」、ランセット(Lancet)、2003年、361:1590‐1596
・カプラン(Kaplan)ら著、「不完全な観察の非パラメータ推定(Non-parametric estimation of incomplete observations)」、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・メディカル・アソシエーション(J Am Stat Assoc)、1958年、53:457‐481
・キオマルシ(Keyomarsi)ら著、「乳癌患者におけるサイクリンEおよび生存(Cyclin E and survival in patients with breast cancer)」、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン(N Engl J Med)、2002年、347:1566‐1575
・リプシュッツ(Lipshutz)ら著、「高密度合成オリゴヌクレオチドアレイ(High density synthetic oligonucleotide arrays)」、ネイチャー・ジェネティックス(Nat Genet)、1999年、21:20‐24
・マ(Ma)ら著、「ヒト乳癌進行の遺伝子発現プロファイル(Gene expression profiles of human breast cancer progression)」、プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proc Natl Acad Sci USA)、2003年、100:5974‐5979
・テゥザニ(Ntzani)ら著、「DNAマイクロアレイの癌の結果および相関性を予測する能力:経験的評価(Predictive ability of DNA microarrays for cancer outcomes and correlates: an empirical assessment)」、ランセット(Lancet)、2003年、362:1439‐1444
・ペロウ(Perou)ら著、「ヒト乳房腫瘍の分子ポートレート(Molecular portraits of human breast tumors)」、ネイチャー(Nature)、2000年、406:747‐752
・ラマズワミー(Ramaswamy)ら著、「腫瘍遺伝子発現シグネチャを用いたマルチクラス癌診断(Multiclass cancer diagnosis using tumor gene expression signatures)」、プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proc Natl Acad Sci USA)、2001年、98:15149‐15154
・ラマズワミー(Ramaswamy)ら著、「原発固形腫瘍の転移の分子シグネチャ(A molecular signature of metastasis in primary solid tumors)」、ネイチャー・ジェネティックス(Nat Genet)、2003年、33:1‐6
・ランソホフ(Ransohoff)著、「癌分子マーカーの発見および検証のための証拠法則(Rules of evidence for cancer molecular-marker discovery and validation)」、ネイチャー・リビュー・カンサー(Nat Rev Cancer)、2004年、4:309‐314
・ソーリー(Sorlie)ら著、「乳癌の遺伝子発現パターンが臨床上の意義で腫瘍をサブクラスに分類する(Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications)」、プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proc Natl Acad Sci USA)、2001年、98:10869‐10874
・ソーリー(Sorlie)ら著、「別個の遺伝子発現データセットで乳房腫瘍のサブタイプの反復観察(Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets)」、プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proc Natl Acad Sci USA)、2003年、100:8418‐8423
・ソティリオウ(Sotiriou)ら著、「細針吸引に由来する遺伝子発現プロファイルは乳癌における全身化学療法に対する応答に相関する(Gene expression profiles derived from fine needle aspiration correlate with response to systemic chemotherapy in breast cancer)」、ブレスト・カンサー・リサーチ(Breast Cancer Res)、2003年、4:R3
・ソティリオウ(Sotiriou)ら著、「集団を用いた研究で得た遺伝子発現プロファイルに基づいた乳癌の分類および予後診断(Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study)」、プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proc Natl Acad Sci USA)、2003年、100:10393‐10398
・スウ(Su)ら著、「遺伝子発現シグネチャを用いたヒト癌腫の分子分類(Molecular classification of human carcinomas by use of gene expression signatures)」、カンサー・リサーチ(Cancer Res)、2001年、61:7388‐7393
・ファン・デ・ビジュデール(van de Vijver)ら著、「乳癌における生存の予測因子としての遺伝子発現シグネチャ(A gene expression signature as a predictor of survival in breast cancer)」、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン(N Engl J Med)、2002年、347:1999‐2009
・バン・ビール(van't Veer)ら著、「遺伝子発現プロファイルが乳癌の臨床結果を予測する(Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer)」、ネイチャー(Nature)、2002年、415:530‐536
・ワン(Wang)ら著、「デュークスB結腸癌の再発を予測する遺伝子発現プロファイルおよび分子マーカー(Gene expression profiles and molecular markers to predict recurrence of Dukes'B colon cancer)」、ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー(J Clin Oncol)、2004年、22:1564‐1571
・ヲルフェル(Woelfle)ら著、「ヒト乳癌における骨髄微小転移に関連した分子シグネチャ(Molecular signature associated with bone marrow micrometastasis in human breast cancer)」、カンサー・リサーチ(Cancer Res)、2003年、63:5679‐5684
(1)乳癌の状態を評価するための方法において、
(a)乳癌患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)(i)配列番号1‐111に一致する、または、
(ii)表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される、
mRNAをコード化する遺伝子からなる群から選択される遺伝子の前記サンプルにおける発現レベルを測定するステップと、
を含み、
所定のカットオフレベルよりも高いまたは低い前記遺伝子発現レベルが、乳癌の状態を示唆している、
方法。
(2)乳癌患者のステージを求めるための方法において、
(a)乳癌患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)(i)配列番号1‐111に一致する、または、
(ii)表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される、
mRNAをコード化する遺伝子からなる群から選択される遺伝子の前記サンプルにおける発現レベルを測定するステップと、
を含み、
所定のカットオフレベルよりも高いまたは低い前記遺伝子発現レベルが、乳癌のステージを示唆している、
方法。
(3)実施態様(2)に記載の方法において、
前記ステージが、TNMシステムによる分類に一致する、方法。
(4)実施態様(2)に記載の方法において、
前記ステージが、類似の遺伝子発現プロファイルを有する患者に一致する、方法。
(5)乳癌患者の治療プロトコルを決定するための方法において、
(a)乳癌患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)(i)配列番号1‐111に一致する、または、
(ii)表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される、
mRNAをコード化する遺伝子からなる群から選択される遺伝子の前記サンプルにおける発現レベルを測定するステップと、
を含み、
所定のカットオフレベルよりも高いまたは低い前記遺伝子発現レベルが、再発を防止するために推奨される療法の程度および種類を医師が決定できるように再発のリスクを十分に示唆している、
方法。
(a)乳癌患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)(i)配列番号1‐111に一致する、または、
(ii)表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される、
mRNAをコード化する遺伝子からなる群から選択される遺伝子の前記サンプルにおける発現レベルを測定するステップと、
を含み、
所定のカットオフレベルよりも高いまたは低い前記遺伝子発現レベルが、再発の高いリスクを示唆している、
方法。
(7)実施態様(1)、(2)、(5)、または(6)に記載の方法において、
前記配列番号が1‐35である、方法。
(8)実施態様(1)、(2)、(5)、または(6)に記載の方法において、
前記配列番号が36‐95である、方法。
(9)ER陽性患者に予後診断を提供するために用いる実施態様(8)に記載の方法。
(10)実施態様(1)、(2)、(5)、または(6)に記載の方法において、
前記配列番号が96‐111である、方法。
(12)実施態様(1)、(2)、(5)、または(6)に記載の方法において、
前記配列番号が36‐111である、方法。
(13)実施態様(1)、(2)、(5)、または(6)に記載の方法において、
前記サンプルを、バルク組織の用意およびレーザー・キャプチャー・マイクロダイセクションからなる群から選択される方法によって用意する、方法。
(14)実施態様(13)に記載の方法において、
前記バルク組織の用意を、生検または外科的試料から行う、方法。
(15)実施態様(1)、(2)、(5)、または(6)に記載の方法において、
(i)配列番号112‐132に一致する、または、
(ii)表10に示されている配列番号112‐132に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される、
mRNAをコード化する少なくとも1つの遺伝子の発現レベルを測定するステップをさらに含む、
方法。
前記サンプルで構成的に発現している少なくとも1つの遺伝子の発現ベルを測定するステップをさらに含む、方法。
(17)実施態様(1)、(2)、(5)、または(6)に記載の方法において、
前記サンプルのエストロゲン受容体(ER)の状態を決定するステップをさらに含む、方法。
(18)実施態様(17)に記載の方法において、
前記ERの状態を、ERの状態を示唆する少なくとも1つの遺伝子の発現レベルの測定によって決定する、方法。
(19)実施態様(17)に記載の方法において、
前記ERの状態を、前記サンプルにおけるERの存在の測定によって決定する、方法。
(20)実施態様(19)に記載の方法において、
前記ERの存在を、免疫組織化学的に測定する、方法。
前記サンプルを原発腫瘍から得る、方法。
(22)実施態様(1)、(2)、(5)、または(6)に記載の方法において、
特異性が、少なくとも約40%である、方法。
(23)実施態様(1)、(2)、(5)、または(6)に記載の方法において、
感受性が、少なくとも約90%である、方法。
(24)実施態様(1)、(2)、(5)、または(6)に記載の方法において、
前記遺伝子の発現パターンを、再発患者を示唆する発現パターンと比較する、方法。
(25)実施態様(24)に記載の方法において、
前記発現パターンの比較を、パターン認識法を用いて行う、方法。
前記パターン認識法が、コックスの比例ハザード分析(Cox's proportional hazards analysis)の使用を含む、方法。
(27)実施態様(1)、(2)、(5)、または(6)に記載の方法において、
前記所定のカットオフレベルが、良性細胞または正常組織に対して、前記サンプルで少なくとも1.5倍多い、または1.5倍少ない発現である、方法。
(28)実施態様(1)、(2)、(5)、または(6)に記載の方法において、
前記所定のカットオフレベルが、良性細胞または正常組織に対して、転移細胞を有する前記サンプルで少なくとも統計的に有意なp値の過剰発現を有する、方法。
(29)実施態様(28)に記載の方法において、
前記p値が0.05未満である、方法。
(30)実施態様(1)、(2)、(5)、または(6)に記載の方法において、
遺伝子発現を、マイクロアレイまたは遺伝子チップ上で測定する、方法。
前記マイクロアレイが、cDNAアレイまたはオリゴヌクレオチドアレイである、方法。
(32)実施態様(21)に記載の方法において、
前記マイクロアレイまたは遺伝子チップが、1または複数の内部コントロール試薬をさらに含む、方法。
(33)実施態様(1)、(2)、(5)、または(6)に記載の方法において、
遺伝子発現を、前記サンプルから抽出したRNAのポリメラーゼ連鎖反応(PCR)による核酸増幅によって決定する、方法。
(34)実施態様(33)に記載の方法において、
前記PCRが、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT‐PCR)である、方法。
(35)実施態様(34)に記載の方法において、
前記RT‐PCRが、1または複数の内部コントロール試薬をさらに含む、方法。
遺伝子発現を、前記遺伝子によってコード化されるタンパク質の測定または検出によって検知する、方法。
(37)実施態様(36)に記載の方法において、
前記タンパク質を、前記タンパク質に特異的な抗体によって検出する、方法。
(38)実施態様(1)、(2)、(5)、または(6)に記載の方法において、
遺伝子発現を、前記遺伝子の特徴を測定して検出する、方法。
(39)実施態様(38)に記載の方法において、
測定する前記特徴を、DNA増幅、メチル化、突然変異、および対立遺伝子変異体からなる群から選択する、方法。
(40)乳癌患者の予後診断遺伝子発現プロファイルを交差検証するための方法において、
(a)統計的に有意な数の患者の生体サンプルから遺伝子発現データを得るステップと、
(b)サンプルの順番をランダムにするステップと、
(c)10%〜50%のサンプルからのデータを除外するステップと、
(d)残りのサンプルに対して、全ての変数について目的の因子を計算して、p値カットオフ(p)を満たす変数を選択するステップと、
(e)前方検索を用いて予測モデルに適合する変数を選択し、所定の誤差率になるまでトレーニング誤差(training error)を評価するステップと、
(f)残りの10%〜50%のサンプルに対して前記予測モデルを試験するステップと、
(g)除外したサンプルの新しいセットでステップ(c)‐(f)を繰り返すステップと、
(h)サンプルの100%の試験が終わるまでステップ(c)‐(g)を繰り返して、分類結果を記録するステップと、
を含む、方法。
前記ステップ(h)で得た前記遺伝子発現データが、
(i)配列番号3、4、10、18、37、40、42、43、45、55、58、64、67、72‐74、76、81、85‐86、89、97、100‐101、110‐111、125、および132‐442、または2、3、5、12、20、25、36、37、39、40、41、42、43、45、46、51、52、53、54、55、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、69、70、72、73、74、76、80、81、83、84、85、86、87、88、89、90、94、97、98、101、102、104、107、110、111、132、139、142、150、151、153、154、158、161、163、167、170、171、173、175、181、182、183、186、188、190、192、204、206、207、212、215、218、221、223、225、228、231、232、236、238、239、240、241、242、243、246、248、249、255、257、267、269、270、271、273、280、281、282、288、290、291、299、301、304、306、311、314、315、318、327、328、338、342、346、348、354、366、368、371、375、385、388、391、395、397、402、405、409、422、424、428、429、435、436、440、651、および443‐650に一致する、
または(ii)表10に示されている配列番号3、4、10、18、37、40、42、43、45、55、58、64、67、72‐74、76、81、85‐86、89、97、100‐101、110‐111、125、および132‐442、または2、3、5、12、20、25、36、37、39、40、41、42、43、45、46、51、52、53、54、55、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、69、70、72、73、74、76、80、81、83、84、85、86、87、88、89、90、94、97、98、101、102、104、107、110、111、132、139、142、150、151、153、154、158、161、163、167、170、171、173、175、181、182、183、186、188、190、192、204、206、207、212、215、218、221、223、225、228、231、232、236、238、239、240、241、242、243、246、248、249、255、257、267、269、270、271、273、280、281、282、288、290、291、299、301、304、306、311、314、315、318、327、328、338、342、346、348、354、366、368、371、375、385、388、391、395、397、402、405、409、422、424、428、429、435、436、440、651、および443‐650に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される、
mRNAをコード化する遺伝子からなる群から選択される遺伝子によって表される、
方法。
(42)乳癌患者の予後診断遺伝子発現プロファイルを単独で検証する方法において、
(a)統計的に有意な数の患者の生体サンプルから遺伝子発現データを得るステップと、
(b)前記遺伝子発現データにおける供給源によるばらつき(source variabilities)を標準化するステップと、
(c)既に選択されている全ての変数について目的の因子を計算するステップと、
(d)前記サンプルに対して予測モデルを試験して分類結果を記録するステップと、
を含む、方法。
(43)実施態様(42)に記載の方法において、
前記ステップ(d)で得た遺伝子データが、
(i)配列番号3、4、10、18、37、40、42、43、45、55、58、64、67、72‐74、76、81、85‐86、89、97、100‐101、110‐111、125、および132‐442、または2、3、5、12、20、25、36、37、39、40、41、42、43、45、46、51、52、53、54、55、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、69、70、72、73、74、76、80、81、83、84、85、86、87、88、89、90、94、97、98、101、102、104、107、110、111、132、139、142、150、151、153、154、158、161、163、167、170、171、173、175、181、182、183、186、188、190、192、204、206、207、212、215、218、221、223、225、228、231、232、236、238、239、240、241、242、243、246、248、249、255、257、267、269、270、271、273、280、281、282、288、290、291、299、301、304、306、311、314、315、318、327、328、338、342、346、348、354、366、368、371、375、385、388、391、395、397、402、405、409、422、424、428、429、435、436、440、651、および443‐650に一致する、
または(ii)表10に示されている配列番号3、4、10、18、37、40、42、43、45、55、58、64、67、72‐74、76、81、85‐86、89、97、100‐101、110‐111、125、および132‐442、または2、3、5、12、20、25、36、37、39、40、41、42、43、45、46、51、52、53、54、55、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、69、70、72、73、74、76、80、81、83、84、85、86、87、88、89、90、94、97、98、101、102、104、107、110、111、132、139、142、150、151、153、154、158、161、163、167、170、171、173、175、181、182、183、186、188、190、192、204、206、207、212、215、218、221、223、225、228、231、232、236、238、239、240、241、242、243、246、248、249、255、257、267、269、270、271、273、280、281、282、288、290、291、299、301、304、306、311、314、315、318、327、328、338、342、346、348、354、366、368、371、375、385、388、391、395、397、402、405、409、422、424、428、429、435、436、440、651、および443‐650に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される、
mRNAをコード化する遺伝子からなる群から選択される遺伝子によって表される、
方法。
(44)実施態様(42)または(43)に記載の方法によって得る遺伝子プロファイル。
(45)乳癌患者の予後診断を可能にする再発ハザードスコア(Relapse Hazard Score)を生成する方法において、
(a)統計的に有意な数の患者の生体サンプルから遺伝子発現データを得るステップと、
(b)前記データに対してコックスの単変量回帰分析(univariate Cox's regression analysis)を適用して選択遺伝子を得るステップと、
(c)標準コックス係数(standard Cox's coefficients)を用いて前記選択遺伝子に重み付けした発現レベルを適用して、再発ハザードスコアとして適用されうる予測モデルを得るステップと、
を含む、方法。
前記再発ハザードスコアを以下の式を用いて求める、方法。
但し、
I=1(X遺伝子レベル>10fmol/mgタンパク質の場合)または0(X遺伝子レベル≦10fmol/mgタンパク質の場合)、
AおよびBは定数、
wiは、X遺伝子+マーカーに対する標準化されたコックスの回帰係数、
xiは、ER+マーカーの発現値(log2のスケール)、
wjは、X遺伝子−マーカーに対する標準化されたコックスの回帰係数、
xjは、ER−マーカーの発現値(log2のスケール)、
X遺伝子は、
(i)配列番号1‐111に一致する、または、
(ii)表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される、
mRNAをコード化する遺伝子からなる群から選択される。
(47)乳癌予後診断患者レポートを作成する方法において、
(a)患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)前記サンプルの遺伝子発現を測定するステップと、
(c)前記ステップ(b)の結果に対して再発ハザードスコア(Relapse Hazard Score)を適用するステップと、
(d)前記ステップ(c)で得た前記結果を用いて前記レポートを作成するステップと、
を含む、方法。
(48)実施態様(47)に記載の方法において、
前記レポートが、患者集団に対するリスクの可能性および/または患者の結果の評価を含む、方法。
(49)実施態様(47)に記載の方法で作成される患者レポート。
(50)組成物において、
(i)配列番号1‐111、または、
(ii)表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsids、
からなる群から選択される少なくとも1つのプローブセットを含む、
組成物。
(i)配列番号1‐111に一致する、または、
(ii)表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される、
mRNAをコード化する遺伝子からなる群から選択される遺伝子の組合せの単離された核酸配列、それら核酸配列の補完物、またはそれら核酸配列の一部を検出するための物質、
を含む、キット。
(52)実施態様(51)に記載のキットにおいて、
前記配列番号が36‐95である、キット。
(53)実施態様(51)に記載のキットにおいて、
前記配列番号が96‐111である、キット。
(54)実施態様(51)に記載のキットにおいて、
前記配列番号が36‐111である、キット。
(55)実施態様(51)に記載のキットにおいて、
マイクロアレイ分析を行うための試薬をさらに含む、キット。
前記核酸配列、それら核酸配列の補完物、またはそれら核酸配列の一部をアッセイする媒体をさらに含む、方法。
(57)乳癌の状態を評価するための物品において、
(i)配列番号1‐111に一致する、または、
(ii)表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される、
mRNAをコード化する遺伝子からなる群から選択される遺伝子の組合せの単離された核酸配列、それら核酸配列の補完物、またはそれら核酸配列の一部を検出するための物質、
を含む、物品。
(58)実施態様(57)に記載の物品において、
前記配列番号が36‐95である、物品。
(59)実施態様(57)に記載の物品において、
前記配列番号が96‐111である、物品。
(60)実施態様(57)に記載の物品において、
前記配列番号が36‐111である、物品。
マイクロアレイ分析を行うための試薬をさらに含む、物品。
(62)実施態様(57)に記載の物品において、
前記核酸配列、それら核酸配列の補完物、またはそれら核酸配列の一部をアッセイする媒体をさらに含む、物品。
(63)実施態様(1)、(2)、(5)、または(6)に記載の方法を実施するためのマイクロアレイまたは遺伝子チップ。
(64)実施態様(63)に記載のマイクロアレイにおいて、
(i)配列番号1‐111に一致する、または、
(ii)表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される、
mRNAをコード化する遺伝子からなる群から選択される遺伝子の組合せの単離された核酸配列、それら核酸配列の補完物、またはそれら核酸配列の一部、
を含み、
前記遺伝子の組合せが、生体サンプルにおける乳癌の状態または再発のリスクを特徴付けるのに十分である、
マイクロアレイ。
(65)実施態様(63)に記載のマイクロアレイにおいて、
測定または特徴付けが、少なくとも1.5倍の過剰発現または1.5倍少ない過少発現である、マイクロアレイ。
測定により、統計的に有意なp値の過剰発現または過少発現が得られる、マイクロアレイ。
(67)実施態様(63)に記載のマイクロアレイにおいて、
前記p値が0.05未満である、マイクロアレイ。
(68)実施態様(63)に記載のマイクロアレイにおいて、
cDNAアレイまたはオリゴヌクレオチドアレイを含む、マイクロアレイ。
(69)実施態様(63)に記載のマイクロアレイにおいて、
1または複数の内部コントロール試薬をさらに含む、マイクロアレイ。
(70)診断/予後診断ポートフォリオにおいて、
(i)配列番号1‐111に一致する、または、
(ii)表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される、
mRNAをコード化する遺伝子からなる群から選択される遺伝子の組合せの単離された核酸配列、それら核酸配列の相補配列、またはそれら核酸配列の一部、
を含み、
前記遺伝子の組合せが、生体サンプルにおける乳癌の状態または再発のリスクを特徴付けるのに十分である、
診断/予後診断ポートフォリオ。
測定または特徴付けが、少なくとも1.5倍の過剰発現または1.5倍少ない過少発現である、ポートフォリオ。
(72)実施態様(70)に記載のポートフォリオにおいて、
測定により、統計的に有意なp値の過剰発現または過少発現が得られる、ポートフォリオ。
(73)実施態様(70)に記載のポートフォリオにおいて、
前記p値が0.05未満である、ポートフォリオ。
Claims (32)
- 乳癌の状態を評価するための方法において、
(a)乳癌患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)(i)配列番号1‐111に一致する、または、
(ii)表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される、
mRNAをコード化する遺伝子からなる群から選択される遺伝子の前記サンプルにおける発現レベルを測定するステップと、
を含み、
所定のカットオフレベルよりも高いまたは低い前記遺伝子発現レベルが、乳癌の状態を示唆している、
方法。 - 乳癌患者のステージを求めるための方法において、
(a)乳癌患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)(i)配列番号1‐111に一致する、または、
(ii)表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される、
mRNAをコード化する遺伝子からなる群から選択される遺伝子の前記サンプルにおける発現レベルを測定するステップと、
を含み、
所定のカットオフレベルよりも高いまたは低い前記遺伝子発現レベルが、乳癌のステージを示唆している、
方法。 - 乳癌患者の治療プロトコルを決定するための方法において、
(a)乳癌患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)(i)配列番号1‐111に一致する、または、
(ii)表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される、
mRNAをコード化する遺伝子からなる群から選択される遺伝子の前記サンプルにおける発現レベルを測定するステップと、
を含み、
所定のカットオフレベルよりも高いまたは低い前記遺伝子発現レベルが、再発を防止するために推奨される療法の程度および種類を医師が決定できるように再発のリスクを十分に示唆している、
方法。 - 乳癌患者を治療するための方法において、
(a)乳癌患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)(i)配列番号1‐111に一致する、または、
(ii)表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される、
mRNAをコード化する遺伝子からなる群から選択される遺伝子の前記サンプルにおける発現レベルを測定するステップと、
を含み、
所定のカットオフレベルよりも高いまたは低い前記遺伝子発現レベルが、再発の高いリスクを示唆している、
方法。 - 乳癌患者の予後診断遺伝子発現プロファイルを交差検証するための方法において、
(a)統計的に有意な数の患者の生体サンプルから遺伝子発現データを得るステップと、
(b)サンプルの順番をランダムにするステップと、
(c)10%〜50%のサンプルからのデータを除外するステップと、
(d)残りのサンプルに対して、全ての変数について目的の因子を計算して、p値カットオフ(p)を満たす変数を選択するステップと、
(e)前方検索を用いて予測モデルに適合する変数を選択し、所定の誤差率になるまでトレーニング誤差(training error)を評価するステップと、
(f)残りの10%〜50%のサンプルに対して前記予測モデルを試験するステップと、
(g)除外したサンプルの新しいセットでステップ(c)‐(f)を繰り返すステップと、
(h)サンプルの100%の試験が終わるまでステップ(c)‐(g)を繰り返して、分類結果を記録するステップと、
を含む、方法。 - 乳癌患者の予後診断遺伝子発現プロファイルを単独で検証する方法において、
(a)統計的に有意な数の患者の生体サンプルから遺伝子発現データを得るステップと、
(b)前記遺伝子発現データにおける供給元によるばらつき(source variabilities)を標準化するステップと、
(c)既に選択されている全ての変数について目的の因子を計算するステップと、
(d)前記サンプルに対して予測モデルを試験して分類結果を記録するステップと、
を含む、方法。 - 乳癌患者の予後診断を可能にする再発ハザードスコア(Relapse Hazard Score)を生成する方法において、
(a)統計的に有意な数の患者の生体サンプルから遺伝子発現データを得るステップと、
(b)前記データに対してコックスの単変量回帰分析(univariate Cox's regression analysis)を適用して選択遺伝子を得るステップと、
(c)標準コックス係数(standard Cox's coefficients)を用いて前記選択遺伝子に重み付けした発現レベルを適用して、再発ハザードスコアとして適用されうる予測モデルを得るステップと、
を含む、方法。 - 乳癌予後診断患者レポートを作成する方法において、
(a)患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)前記サンプルの遺伝子発現を測定するステップと、
(c)前記ステップ(b)の結果に対して再発ハザードスコア(Relapse Hazard Score)を適用するステップと、
(d)前記ステップ(c)で得た前記結果を用いて前記レポート作成するステップと、
を含む、方法。 - 組成物において、
(i)配列番号1‐111、または、
(ii)表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsids、
からなる群から選択される少なくとも1つのプローブセットを含む、
組成物。 - 生体サンプルにおいて乳癌の予後診断を決定するアッセイを行うためのキットにおいて、
(i)配列番号1‐111に一致する、または、
(ii)表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される、
mRNAをコード化する遺伝子からなる群から選択される遺伝子の組合せの単離された核酸配列、それら核酸配列の補完物、またはそれら核酸配列の一部を検出するための物質、
を含む、キット。 - 請求項10に記載のキットにおいて、
前記配列番号が36‐95である、キット。 - 請求項10に記載のキットにおいて、
前記配列番号が96‐111である、キット。 - 請求項10に記載のキットにおいて、
前記配列番号が36‐111である、キット。 - 請求項10に記載のキットにおいて、
マイクロアレイ分析を行うための試薬をさらに含む、キット。 - 請求項10に記載のキットにおいて、
前記核酸配列、それら核酸配列の補完物、またはそれら核酸配列の一部をアッセイする媒体をさらに含む、方法。 - 乳癌の状態を評価するための物品において、
(i)配列番号1‐111に一致する、または、
(ii)表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される、
mRNAをコード化する遺伝子からなる群から選択される遺伝子の組合せの単離された核酸配列、それら核酸配列の補完物、またはそれら核酸配列の一部を検出するための物質、
を含む、物品。 - 請求項16に記載の物品において、
前記配列番号が36‐95である、物品。 - 請求項16に記載の物品において、
前記配列番号が96‐111である、物品。 - 請求項16に記載の物品において、
前記配列番号が36‐111である、物品。 - 請求項16に記載の物品において、
マイクロアレイ分析を行うための試薬をさらに含む、物品。 - 請求項16に記載の物品において、
前記核酸配列、それら核酸配列の補完物、またはそれら核酸配列の一部をアッセイする媒体をさらに含む、物品。 - 請求項1、2、3、または4に記載の方法を実施するためのマイクロアレイまたは遺伝子チップ。
- 請求項22に記載のマイクロアレイにおいて、
(i)配列番号1‐111に一致する、または、
(ii)表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される、
mRNAをコード化する遺伝子からなる群から選択される遺伝子の組合せの単離された核酸配列、それら核酸配列の補完物、またはそれら核酸配列の一部、
を含み、
前記遺伝子の組合せが、生体サンプルにおける乳癌の状態または再発のリスクを特徴付けるのに十分である、
マイクロアレイ。 - 請求項22に記載のマイクロアレイにおいて、
測定または特徴付けが、少なくとも1.5倍の過剰発現または1.5倍少ない過少発現である、マイクロアレイ。 - 請求項22に記載のマイクロアレイにおいて、
測定により、統計的に有意なp値の過剰発現または過少発現が得られる、マイクロアレイ。 - 請求項22に記載のマイクロアレイにおいて、
前記p値が0.05未満である、マイクロアレイ。 - 請求項22に記載のマイクロアレイにおいて、
cDNAアレイまたはオリゴヌクレオチドアレイを含む、マイクロアレイ。 - 請求項22に記載のマイクロアレイにおいて、
1または複数の内部コントロール試薬をさらに含む、マイクロアレイ。 - 診断/予後診断ポートフォリオにおいて、
(i)配列番号1‐111に一致する、または、
(ii)表10に示されている配列番号1‐111に一致するpsidsからなる群から選択されるプローブセットによって認識される、
mRNAをコード化する遺伝子からなる群から選択される遺伝子の組合せの単離された核酸配列、それら核酸配列の補完物、またはそれら核酸配列の一部、
を含み、
前記遺伝子の組合せが、生体サンプルにおける乳癌の状態または再発のリスクを特徴付けるのに十分である、
診断/予後診断ポートフォリオ。 - 請求項29に記載のポートフォリオにおいて、
測定または特徴付けが、少なくとも1.5倍の過剰発現または1.5倍少ない過少発現である、ポートフォリオ。 - 請求項29に記載のポートフォリオにおいて、
測定により、統計的に有意なp値の過剰発現または過少発現が得られる、ポートフォリオ。 - 請求項29に記載のポートフォリオにおいて、
前記p値が0.05未満である、ポートフォリオ。
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