JP2007525955A - ブタcmp−n−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ遺伝子 - Google Patents
ブタcmp−n−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ遺伝子 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2003年6月6日提出の米国特許出願番号60/476,396号の優先権を主張する。
本発明は、ブタCMP−N−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ(CMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ)のタンパク質、cDNA、およびゲノムDNA調節配列を提供する。さらに、本発明は、ブタ動物、組織、および臓器、ならびに機能的CMP−Neu5Acヒドロキシラーゼの発現を欠くこのような動物、組織、および臓器由来の細胞および細胞株を含む。このような動物、組織、臓器、および細胞を、研究および医学的治療法(異種移植が含まれる)ならびに産業上の家畜飼育操作で使用することができる。さらに、異種移植で使用するためのブタCMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ遺伝子を欠く臓器、組織、および細胞の調製方法を提供する。
許容可能なヒトドナー臓器が利用不可能であること、宿主対移植片拒絶による長期成功率の低さ、ならびに感染症および癌の深刻なリスクは、組織および臓器移植分野が現在直面している主な課題である。許容可能な臓器に対する需要が供給を超えているので、多くの患者は毎年利用可能になる臓器を待っている間に死亡している。この需要を満たす一助とするために、研究は同種間移植の代替法の開発に焦点が当てられている。透析は腎不全患者が利用可能であり、人工心臓モデルが試験されており、臓器不全を補助または置換するための他の機械系が開発されている。しかし、このようなアプローチは非常に高価である。透析装置を頻繁且つ定期的に利用することが必要であるので、このような治療を受ける患者の自由および生活の質が非常に制限される。
ブタCMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ遺伝子の全長cDNA配列、ペプチド配列、およびゲノム機構を決定した。今日まで、部分cDNAおよびゲノム配列のみが同定されている。本発明は、新規のブタCMP−Neu5Acヒドロキシラーゼのタンパク質、cDNA、cDNA変異型、およびゲノムDNA配列を提供する。さらに、本発明は、ブタ動物、組織、および臓器、ならびに機能的CMP−Neu5Acヒドロキシラーゼの発現を欠くこのような動物、組織、および臓器由来の細胞および細胞株を含む。このような動物、組織、臓器、および細胞を、研究および医学的治療法(異種移植が含まれる)で使用することができる。さらに、異種移植で使用するためのブタCMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ遺伝子を欠く臓器、組織、および細胞の調製方法を提供する。
本明細書中に記載のプロセス、配列、および/または構築物にしたがって産生されたCMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ遺伝子の消失により、Neu5Gcエピトープに対するヒトの免疫応答を減少し、異種移植に対する免疫学的障壁を除去することができる。本発明は、全長cDNAおよびペプチドをコードする新規の核酸配列に関する。遺伝子のゲノム機構、イントロン配列、および調節領域に関する情報も提供する。1つの態様では、本発明は、配列番号1、3、5、または7の1つをコードする単離および実質的に精製されたcDNA分子またはそのフラグメントを提供する。本発明の別の態様では、CMP−Neu5Acヒドロラーゼ遺伝子の全長ゲノムを含むDNA配列を、配列番号9〜45、46、47、48、49、もしくは50またはそのフラグメントに提供する。別の態様では、配列番号1、3、5、7、9〜45、46、47、48、49、または50由来のブタCMP−Neu5AcヒドロキシラーゼcDNAまたはゲノム配列の増幅のためのプライマーを提供する。さらに、配列番号1、3、5、7、9〜45、46、47、48、49、もしくは50またはそのフラグメント由来のCMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ核酸配列を同定するためのプローブを提供する。配列番号9〜45、46、47、48、49、もしくは50またはそのフラグメントによって示されるDNAを使用して、機能的CMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ遺伝子を欠くブタを構築物ことができる。したがって、本発明はまた、機能的CMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ遺伝子を欠くブタ染色体および本明細書中に記載のプロセス、配列、および/または構築物にしたがって産生された機能的CMP−Neu5Acヒドロキシラーゼタンパク質を欠くトランスジェニックブタを提供する。このようなブタを、ヒトへの異種移植のための組織供給源として使用することができる。別の実施形態では、本明細書中に記載のプロセス、配列、および/または構築物によって産生されたCMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ欠損ブタは、異種移植における不都合な免疫応答に関連する他の遺伝子(例えば、α1,3ガラクトシルトランスフェラーゼ遺伝子、iGb3シンターゼ遺伝子、またはFSMシンターゼ遺伝子など)も欠く。別の実施形態では、本明細書中に記載のプロセス、配列、および/または構築物にしたがって産生されたCMP−Neu5Acヒドロキシラーゼおよび/または異種移植における不都合な免疫応答に関連する他の遺伝子を欠くブタは、補体阻害因子(例えば、CD59、DAF、および/またはMCPなど)を発現する。
「標的DNA配列」は、相同組換えによって修飾されるDNA配列である。標的DNAは、動物細胞の任意のオルガネラ(核およびミトコンドリアが含まれる)中に存在することができ、インタクトな遺伝子、エクソンもしくはイントロン、調節配列、または遺伝子間の任意の領域であり得る。
本発明の1つの態様は、ブタCMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ遺伝子の新規の全長核酸cDNA配列を提供する(図2、表1、配列番号1)。本発明の別の態様は、ブタCMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ遺伝子の推定アミノ酸ペプチド配列を提供する(表2、配列番号2)。全長cDNAのATG開始コドンはエクソン4の3’部分に存在し、終止コドンTAGはエクソン17の3’部分で見出される。配列番号1または2と少なくとも90、95、98、または99%相同な核酸配列およびアミノ酸配列を提供する。さらに、配列番号1または2の少なくとも10、15、17、20、または25個の連続核酸またはアミノ酸を含むヌクレオチド配列およびペプチド配列も提供する。配列番号1〜2のフラグメント、誘導体、およびアナログをさらに提供する。配列番号1〜2のフラグメントには、少なくとも約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、700、750、800、850、900、1000、5000、または10,000個のヌクレオチドを含む任意の連続する核酸配列またはペプチド配列が含まれ得る。
本発明の別の態様は、CMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ遺伝子転写物の3つの新規の変異型の新規の核酸cDNA配列を提供する(図2、表3、5、および7、配列番号3、5、および7)。配列番号3は、エクソン1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15a、16、17、および18を含む遺伝子の変異型(変異型1)のcDNAを示す。エクソン15aは、通常はイントロン15(エクソン16の約460bp上流)中で認められる潜在性のエクソンである。変異型1の開始コドンはエクソン4中に存在し、終止コドンはエクソン17中に存在する。配列番号5は、エクソン1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、および12aを含む遺伝子の変異型(変異型2)のcDNAを示す。エクソン12aは、イントロン12の部分配列から保持された潜在性のエクソンである(配列番号21を参照のこと)。変異型2の開始コドンはエクソン4中に存在し、終止コドンはエクソン12a中に存在する。配列番号7は、エクソン1、4、5、6、7、8、9、10、11、および11aを含む遺伝子の変異型(変異型3)のcDNAを示す。エクソン11aは、イントロン11の部分配列から保持された潜在性のエクソンである(配列番号19を参照のこと)。変異型3の開始コドンはエクソン4中に存在し、終止コドンはエクソン11a中に存在する。本発明の別の態様は、CMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ遺伝子転写物の3つの新規の変異型の新規の推定アミノ酸ペプチド配列を提供する。配列番号4、6、および8は、それぞれ変異型1、変異型2、および変異型3のアミノ酸配列を示す。配列番号3〜8と少なくとも80、85、90、95、98、または99%相同なヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を提供する。さらに、配列番号3〜8の少なくとも10、15、17、20、25、30、50、100、150、200、300、400、500、または1000個の連続するヌクレオチド配列またはアミノ酸配列を含むヌクレオチド配列およびペプチド配列も提供する。配列番号3〜8のフラグメント、誘導体、およびアナログをさらに提供する。配列番号3〜8のフラグメントには、少なくとも約10bp、15bp、17bp、20bp、50bp、100bp、500bp、1kbp、5kbp、または10kpbを含む任意の連続核酸配列またはペプチド配列が含まれ得る。
CMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ遺伝子のゲノムDNA機構を示す核酸配列(図1、表9)も提供する。配列番号10〜28は、それぞれエクソン1、4〜11、11a、12、12a、13〜15、15a、および16〜18を示す。エクソン11a、12a、および15aは、CMP−Neu5Acヒドロキシラーゼの一定の変異転写物で保持される潜在的エクソンである。配列番号29〜45は、エクソン1とエクソン4との間のイントロン配列(以後それぞれイントロン1aおよびイントロン1b)、4〜15、15a、16、および17を示す。イントロン15aは、潜在的エクソン15aに続くイントロン15の3’下流部分である。配列番号9は、ブタCMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ遺伝子の5’非翻訳領域を示す。ブタCMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ遺伝子のゲノムDNA配列を示す核酸配列(表10、配列番号46)も提供する。さらに、5’UTR、エクソン1、およびエクソン1とエクソン4との間に存在するイントロン配列の一部(イントロン1a)を含む5’連続ゲノム配列を示す連続ゲノム配列(配列番号47、表11)を提供する。エクソン1とエクソン4からエクソン18との間に存在するイントロン配列(イントロン1b)を含む連続ゲノム配列(配列番号48、表12)も提供する。配列番号9〜45、46、47、48、49、および50と少なくとも80%、85%、90%、95%、98%、または99%相同なヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を提供する。さらに、配列番号9〜45、46、47、48、49、および50の少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、700、750、800、850、900、1000、5000、または10,000個の連続ヌクレオチド配列またはアミノ酸配列を含むヌクレオチド配列およびペプチド配列ならびにこれらと少なくとも80、85、90、95、98、または99%相同な任意のヌクレオチド配列も提供する。配列番号9〜45、46、47、48、49、および50のフラグメント、誘導体、およびアナログをさらに提供する。配列番号9〜45、46、47、48、49、および50のフラグメントには、任意の連続核酸配列もしくはペプチド配列または少なくとも約10bp、15bp、17bp、20bp、50bp、100bp、500bp、1kbp、5kbp、もしくは10kpbが含まれ得る。
本発明は、さらに、上記配列(配列番号1、3、5、7、9〜45、46、47、48、49、および50)とハイブリッド形成するオリゴヌクレオチドプローブおよびプライマーを提供する。配列番号1、3、5、7、9〜45、46、47、48、49、および50ならびにそのフラグメントと相同であり得るオリゴヌクレオチドを提供する。ストリンジェントな条件下で配列番号1、3、5、7、9〜45、46、47、48、49、および50ならびにそのフラグメントとハイブリッド形成するオリゴヌクレオチドも提供する。ストリンジェントな条件は、配列が少なくとも約85%、約90%、約95%、または少なくとも約98%相同である場合のみハイブリッド形成する条件を記載する。あるいは、オリゴヌクレオチドは、配列番号1、3、5、7、9〜45、46、47、48、49、および50ならびにそのフラグメントとハイブリッド形成する少なくとも20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、45、46、47、48、49、50、75、または100塩基を有し得る。このようなオリゴヌクレオチドを、本明細書中に提供した配列を検出するためのプライマーおよびプローブとして使用することができる。プローブまたはプライマーは、少なくとも14ヌクレオチド長であり得るが、好ましい実施形態では、少なくとも15、20、25、28、30、または35ヌクレオチド長である。
遺伝子ターゲティングにより、動物細胞ゲノムの選択的操作が可能である。この技術を使用して、部位特異的様式および正確な様式で特定のDNA配列をターゲティングおよび修飾することができる。修飾のために異なるDNA配列型(調節領域、コード領域、および遺伝子間のDNA領域が含まれる)をターゲティングすることができる。調節領域の例には、プロモーター領域、エンハンサー領域、ターミネーター領域、およびイントロンが含まれる。これらの調節領域の修飾により、遺伝子発現のタイミングおよびレベルを変化させることができる。細胞内のタンパク質を変化、増強、または消失させるためにコード領域を修飾することができる。イントロンおよびエクソンならびに遺伝子間領域は、修飾に適切な標的である。
相同組換えによって内因性遺伝子が部位特異的に修飾されるので、ゲノムを新規に変化するように操作することができる。最初の相同組換え工程は、ヘテロ二重鎖DNAを含む中間体組換え構造を形成するための相補配列を含む少なくとも1つのDNA鎖とのDNA二重鎖の対合を含むDNA鎖交換である(例えば、Radding,C.M.(1982)Ann.Rev.Genet.16:405;米国特許第4,888,274号を参照のこと)。ヘテロ二重鎖DNAは、いくつかの形態(1つの相補鎖がDNA二重鎖に侵入した三重鎖形態を含む3つのDNA鎖が含まれる)を取ることができ(Hsiehら,Genes and Development 4:1951(1990);Raoら(1991)PNAS 88:2984))、2つの相補DNA鎖がDNA二重鎖と対合する場合、古典的なHolliday組換え連結構造およびΧ構造(Holliday,R.,Genet.Res.5:282(1964))または二重Dループ(“Diagnostic Applications of Double−D Loop Formation”U.S.Ser.No.07/755,462,filed Sep.4,1991)を形成することができる。一旦形成されると、ヘテロ二重鎖構造を、侵入したDNA鎖の全部または一部がレシピエントDNA二重鎖にスプライシングされる鎖の破壊および交換、レシピエントDNA二重鎖の付加または置換によって解明することができる。あるいは、ヘテロ二重鎖構造によって遺伝子を変換することができ、テンプレートとして侵入鎖を使用したミスマッチ塩基の修復によって侵入鎖の配列がレシピエントDNA二重鎖に移行される(Genes,第3版(1987)Lewin,B.,John Wiley,New York,N.Y.;Lopezら,Nucleic Acids Res.15:5643(1987))。破壊および再連結機構または遺伝子変換機構のいずれかにより、相同対合連結部でのヘテロ二重鎖DNAの形成は、あるDNAから別のDNAへの遺伝子配列情報を伝達するように作用することができる。
ターゲティングした対立遺伝子でホモ接合性の細胞を、標的対立遺伝子に相同であり、且つマーカー遺伝子を含むDNAの細胞への移入および組み込まれた構築物を含む細胞の選択によって産生することができる。標的対立遺伝子で標的ベクター中の相同DNAを染色体DNAで組換える(例えば、図3、12、および13を参照のこと)。マーカー遺伝子の両端を、相同DNA配列、3’組換えアーム、および5’組換えアームと隣接させることができる(例えば、図11を参照のこと)。ターゲティンベクターの構築方法は当該分野で記載されており、例えば、Daiら,Nature Biotechnology 20:251−255,2002;WO 00/51424を参照のこと。
次いで、ブタCMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ遺伝子の発現をノックアウトするために相同組換えを行った細胞を、適切に組み込まれた細胞を同定するために適切に選択された培地中で成長させることができる。次いで、所望の表現型を示す細胞を、制限分析、エレクトロポレーション、サザン分析、ポリメラーゼ連鎖反応、または当該分野で公知の別の技術によってさらに分析することができる。標的遺伝子部位で適切な挿入を示すフラグメントの同定によって、標的遺伝子を不活化するか修飾するために相同組換えを行った細胞を同定することができる。
本発明の1つの態様では、非機能的CMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ遺伝子に対してホモ接合性の細胞を、さらなる遺伝子操作に供することができる。例えば、宿主に異なる遺伝子の能力を置換、交換、または提供するために、内因性CMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ対立遺伝子が非機能的になっているホモ接合性宿主にさらなる遺伝子の能力を移入することができる。同系遺伝子接合体化(homogenotization)後にマーカー遺伝子を除去することができる。場合によって拡大された配列を有し、元の構築物のマーカー遺伝子部分が欠失された実質的に相同なDNAを含む構築物の移入により、標的対立遺伝子との相同組換えを得ることができる。組み込みのためのマーカー遺伝子の組み合わせの使用により、ポジティブ選択および他のネガティブ選択を行い、除去工程でマーカー遺伝子が保持された細胞を選択することができる。
本発明は、ブタ全能性幹細胞の遺伝子操作によるCMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ発現を欠くトランスジェニックブタの産生方法を提供する。1つの実施形態では、(a)動物中の1つまたは複数の標的CMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ核酸ゲノム配列の同定、(b)CMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ核酸ゲノム配列をターゲティングする1つまたは複数の相同組換えベクターの調製、(c)動物の複数の全能性細胞のゲノムへの1つまたは複数のターゲティングベクターの挿入およびそれによる複数のトランスジェニック全能性細胞の産生、(d)動物の四倍体胚盤胞を得ること、(e)四倍体胚盤胞への複数の全能性細胞の挿入およびそれによるトランスジェニック胚の産生、(f)レシピエント雌動物への胚の導入、および(g)雌動物中で胚を成長させて出産させることによって動物を産生することができる。トランスジェニックブタを作製するための本明細書中に記載のトランスジェニック動物の産生方法は、一般に、米国特許第6,492,575号に記載されている。
本発明は、体細胞核導入による機能的CMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ遺伝子を欠くブタのクローニング方法を提供する。一般に、広範な種々の哺乳動物クローニング方法が現在急速に開発および報告されており、所望の結果を達成する任意の方法を本発明で使用することができる。このような方法の非限定的な例を以下に記載する。例えば、ドナー核の供給源として使用すべき所望の分化ブタ細胞を得る工程と、ブタから卵母細胞を得る工程と、卵母細胞を除核する工程と、除核卵母細胞に所望の分化細胞または細胞核を導入する工程と(例えば、NT単位を形成するための融合または注射による)、得られたNT単位を活性化する工程と、NT単位が胎児に成長するように宿主ブタに培養したNT単位を導入する工程とを含む核導入プロセスによってブタを産生することができる。
本発明は、CMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ遺伝子の両対立遺伝子が不活化された生きたブタを提供する。本発明はまた、異種移植に有用なこのようなブタ由来の臓器、組織、および細胞を提供する。
広範な種々の方法にしたがって宿主に細胞を投与することができる。好ましい投与様式は、非経口、腹腔内、静脈内、皮内、硬膜外、脊髄内、胸骨内、関節内、滑液内、くも膜下腔内、動脈内、心臓内、筋肉内、鼻腔内、皮下、眼窩内、嚢内、局所、経皮パッチ、座剤を含む直腸、膣、もしくは尿道投与、経皮、鼻噴霧、外科用インプラント、内部外科用塗布剤(internal surgical paint)、注入ポンプ、またはカテーテルである。1つの実施形態では、薬剤およびキャリアを、直接組織注射もしくはボーラス、インプラント、微粒子、ミクロスフェア、ナノ粒子、またはナノスフェアなどの持続放出処方物で投与する。
本発明は、CMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ遺伝位の一方または両方の対立遺伝子が不活化された飼育適用を目的とする生きたブタを提供する。CMP−Neu5Acヒドロキシラーゼの一方または両方の対立遺伝子の不活化により、人畜共通疾患、ブタにおける感染症(例えば、E.coli、ブタロタウイルス、およびブタ伝染性胃腸炎コロナウイルス)、ならびに宿主動物においてNeu5Gcを使用する任意の他の人畜共通生物または腸管毒素原性生物に対するブタ動物の感受性を減少させることができる。疾患感受性の減少により、より多数の健康な動物の得る能力によって飼育操作がより経済的に実現し、腸管毒素原性生物に起因する動物の死亡が減少する。
PCRベースの方法の組み合わせストラテジーを使用して、ブタCMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ遺伝子を同定した。このようなPCR方は、当該分野で周知であり、例えば、PCR Technology,H.A.Erlich編,Stockton Press,London,1989;PCR Protocols:A Guide to Methods and Applications,M.A.Innis,D.H.Gelfand,J.J.Sninsky,およびT.J.White編,Academic Pres,Inc.,New York,1990に記載されている。
5’または3’RACE分析:ブタCMP−Neu5Acヒドロキシラーゼ遺伝子構築物の5’末端および3’末端を同定するために、テンプレートとして成体ブタ脾臓から単離したポリA+RNAと共にMarathon cDNA増幅キット(Clontech)を使用して、5’および3’−RACE手順を行った。20UのAMV−RTおよび1pmolの市販のcDNA合成プライマーを使用して、48℃で2時間のインキュベーションによって1μgのポリA+RNAから第1の鎖cDNAを合成した。第2の鎖cDNA合成は、RNアーゼH、E.coli DNAポリメラーゼI、E.coliDNAポリメラーゼI、およびE.coliDNAリガーゼから構成される市販の酵素カクテルでの16℃で1.5時間の全第1の鎖の反応を含んでいた。T4DNAポリメラーゼによる二本鎖cDNA末端の平滑末端化後、市販のMarathoncDNA Adapterを、精製された二本鎖cDNAのアリコートにライゲーションした。キット中の10mM ticme−KOH/0.1M EDTA緩衝液でのアダプターライゲーション産物の希釈により、PCR増幅のためのcDNAを用意した。
エクソン配列の228bpおよびエクソン1の601bp上流を使用して、可能な転写因子結合部位の分析を行った。www.genomatix.deで利用可能な「MatInspector」ソフトウェアを使用して、配列をスクリーニングした。配列は、以下の転写因子の結合部位を含む:MZF1、ETSF、SF1、CMYB、MEF2、NMP4、BRN2、AP1、GAT1、SATB1、ATF、USF、WHN、ZF5、NFκB、MOK2、NFY、MYCMAX、ZF5。図4を参照のこと。
妊娠33日の同一妊娠の10体の胎児から胎児線維芽細胞を単離する。頭部および内蔵の除去後、胎児をハンクス平衡塩類溶液(HBSS;Gibco−BRL,1 5 Rockville,MD)で洗浄し、20mlのHBSSに入れ、小さな手術用鋏でサイコロ状にする。組織をペレット化し、50ml試験管中で胎児あたり40mlのDMEMおよび100U/mlコラゲナーゼ(gbco−BRL)で再懸濁する。チューブを37℃の水浴中で撹拌しながら40分間インキュベートする。消化された組織を3〜4分間静置し、細胞豊富な上清を新たな50mlチューブに移し、ペレット化する。次いで、細胞を、10%ウシ胎児血清(FCS)、1×非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、および2ng/ml bFGFを含む40mlのDMEMで再懸濁し、10cmの皿に播種する。トランスフェクションのために、10μgの線状化pDHΔex6EGFPベクターを、製造者のガイドラインにしたがってリポフェクタミン2000(Carlsbad,CA)を使用して200万個の細胞に移入する。48時間のトランスフェクション後、トランスフェクトした細胞を、2,000細胞/ウェルの密度で48ウェルプレートに播種し、コンフルエンスまで成長させる。コンフルエンス後、細胞を、相同組換えが起こってEGFPを発現する細胞のみが選択される蛍光標示式細胞分取(FACS)(FACSCalibur,Becton Dickenson,San Jose,CA)によって分取する(例えば、図13を参照のこと)。
核導入のための細胞の調製:一般的に上記のようにブタCMP−Neu5Acヒドロキシラーゼにヘテロ接合性を示す細胞を産生するために、ドナー細胞を遺伝子操作する。上記に詳述のように産生した核ドナーとしてEGFP選択ブタ線維芽細胞を使用して、当該分野で周知の方法(Daiら,Nature Biotechnology 20:251255,2002;およびPolejaevaら,Nature 407:86−90,2000)によって核導入を行うことができる。
1ノックアウト雄ブタおよび雌ブタの交配後、二重ノックアウトブタの検証を行う。子孫由来の線維芽細胞を、1μgの抗N−グリコシルGM2モノクローナル抗体MK2−34(Seikagaku Kogyo,JP)と氷上で30分間インキュベートする。FITC抱合ヤギ抗マウスIgGを細胞および結合がNeu5GCの有無を示す抗体に添加し、それにより活性なCMP−Neu5Acヒドロキシラーゼの有無をフローサイトメトリー(FACSCalibur,Becton Dickenson,San Jose,CA)によって検出する。
Claims (66)
- ブタCMP−N−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼタンパク質をコードする単離全長cDNA配列。
- 前記配列が配列番号1である、請求項1に記載のcDNA。
- 前記配列が配列番号3である、請求項1に記載のcDNA。
- 前記配列が配列番号5である、請求項1に記載のcDNA。
- 前記配列が配列番号7である、請求項1に記載のcDNA。
- 前記配列が配列番号2である、CMP−N−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼタンパク質をコードする単離アミノ酸配列。
- 前記配列が配列番号4である、CMP−N−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼタンパク質をコードする単離アミノ酸配列。
- 前記配列が配列番号6である、CMP−N−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼタンパク質をコードする単離アミノ酸配列。
- 前記配列が配列番号8である、CMP−N−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼタンパク質をコードする単離アミノ酸配列。
- ブタCMP−N−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼタンパク質をコードする全長cDNA配列を含む、核酸構築物。
- 前記cDNAが配列番号1である、請求項10に記載の構築物。
- 前記cDNAが配列番号3である、請求項10に記載の構築物。
- 前記cDNAが配列番号5である、請求項10に記載の構築物。
- 前記cDNAが配列番号7である、請求項10に記載の構築物。
- プロモーターをさらに含む、請求項10〜請求項15のいずれか1項に記載の構築物。
- 選択マーカーをさらに含む、請求項10〜請求項15のいずれか1項に記載の構築物。
- 前記選択マーカーが緑色蛍光タンパク質である、請求項16に記載の構築物。
- 請求項10〜請求項17のいずれか1項に記載の構築物を含む、トランスフェクトされた細胞。
- ブタCMP−N−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼタンパク質を発現する、細胞。
- 前記タンパク質配列が、配列番号2、配列番号4、配列番号6、および配列番号8からなる群から選択される、請求項19に記載の細胞。
- 配列番号1、配列番号3、配列番号5、および配列番号7からなる群から選択されるヌクレオチド配列に相同な単離ヌクレオチド配列。
- 前記配列が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、および配列番号7からなる群から選択されるヌクレオチド配列に少なくとも80%相同である、請求項21に記載のヌクレオチド配列。
- 前記配列が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、および配列番号7からなる群から選択されるヌクレオチド配列に少なくとも90%相同である、請求項21に記載のヌクレオチド配列。
- 配列番号1、配列番号3、配列番号5、および配列番号7からなる群から選択されるヌクレオチド配列に相同なヌクレオチド配列を含む核酸構築物。
- 配列番号1、配列番号3、配列番号5、および配列番号7からなる群から選択されるヌクレオチド配列とハイブリッド形成する単離ヌクレオチド配列。
- ストリンジェントな条件下でハイブリッド形成する、請求項25に記載のヌクレオチド配列。
- 配列番号1、配列番号3、配列番号5、および配列番号7からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むベクター。
- 配列番号1、配列番号3、配列番号5、および配列番号7からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むプラスミド。
- 配列番号46のヌクレオチド配列を含む、単離ヌクレオチド。
- 配列番号47のヌクレオチド配列を含む、単離ヌクレオチド。
- 配列番号48のヌクレオチド配列を含む、単離ヌクレオチド。
- 配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、および配列番号28からなる群から選択される、単離ヌクレオチド配列。
- 配列番号9、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、および配列番号45からなる群から選択される、単離ヌクレオチド配列。
- 請求項31〜請求項33のいずれか1項に記載の配列を含む、ベクター。
- 請求項31〜請求項33のいずれか1項に記載の配列を含む、核酸構築物。
- 請求項31〜請求項33のいずれか1項に記載の配列を含む、プラスミド。
- 配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号19、配列番号21、配列番号25、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、および配列番号45からなる群から選択される配列の少なくとも17個の連続核酸を含む、核酸構築物。
- 配列番号47の少なくとも17個の連続核酸を含む、核酸構築物。
- 配列番号48の少なくとも2,755個の連続核酸を含む、核酸構築物。
- 配列番号49の少なくとも1,750個の連続核酸を含む、核酸構築物。
- 配列番号50の少なくとも150個の連続核酸を含む、核酸構築物。
- 請求項29〜請求項33のいずれか1項に記載のヌクレオチド配列に相同な配列を含む、単離ヌクレオチド。
- 前記配列が請求項29〜請求項33のいずれか1項に記載のヌクレオチド配列に少なくとも80%相同である、請求項41に記載のヌクレオチド。
- 前記配列が請求項29〜請求項33のいずれか1項に記載のヌクレオチド配列に少なくとも90%相同である、請求項21に記載のヌクレオチド。
- 請求項29〜請求項33のいずれか1項に記載のヌクレオチド配列とハイブリッド形成する、単離ヌクレオチド。
- ストリンジェントな条件下でハイブリッド形成する、請求項45に記載のヌクレオチド。
- (a)配列番号47に相同な少なくとも17個の連続核酸を含む第1のヌクレオチド配列と、
(b)選択マーカー遺伝子と、
(c)配列番号48に相同な少なくとも17個の連続核酸を含む第2のヌクレオチド配列とを含む、ターゲティングベクター。 - (a)配列番号48に相同な少なくとも17個の連続核酸を含む第1のヌクレオチド配列と、
(b)選択マーカー遺伝子と、
(c)配列番号48に相同な少なくとも17個の連続核酸を含む第2のヌクレオチド配列とを含み、前記第1および第2のヌクレオチド配列が重複しない、ターゲティングベクター。 - 前記選択マーカーが緑色蛍光タンパク質である、請求項47または請求項48に記載のターゲティングベクター。
- 前記第1のヌクレオチド配列が5’組換えアームを示す、請求項47または請求項48に記載のターゲティングベクター。
- 前記第2のヌクレオチド配列が3’組換えアームを示す、請求項47または請求項48に記載のターゲティングベクター。
- 前記選択マーカーが緑色蛍光タンパク質である、請求項49に記載のターゲティングベクター。
- 前記第1のヌクレオチド配列が、イントロン5の少なくとも17個の連続ヌクレオチドを含むヌクレオチド配列に相同である、請求項48に記載のターゲティングベクター。
- 前記第2のヌクレオチド配列が、イントロン6の少なくとも17個の連続ヌクレオチドを含むヌクレオチド配列に相同である、請求項48に記載のターゲティングベクター。
- 請求項47〜請求項54のいずれか1項に記載のターゲティングベクターでトランスフェクトした、細胞。
- 前記ブタCMP−N−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ遺伝子の少なくとも1つの対立遺伝子が相同組換えによって不活化されている、請求項55に記載の細胞。
- 請求項55に記載の細胞を含む、ブタ動物。
- 前記ブタCMP−N−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ遺伝子の少なくとも1つの対立遺伝子が相同組換えによって不活化されている、請求項57に記載の動物。
- 請求項58に記載の動物から得た、臓器。
- 請求項58に記載の動物から得た、組織。
- 前記臓器が、心臓、肺、腎臓、および肝臓からなる群から選択される、請求項59に記載の臓器。
- (a)請求項47または請求項48に記載のターゲティングベクターでブタ細胞をトランスフェクトする工程と、
(b)ブタCMP−N−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ遺伝子の少なくとも1つの対立遺伝子が不活化されている、トランスフェクトされた細胞を選択する工程とを含む、遺伝子操作細胞を産生する方法。 - (a)請求項47または請求項48に記載のターゲティングベクターでブタ細胞をトランスフェクトする工程と、
(b)ブタCMP−N−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ遺伝子の少なくとも1つの対立遺伝子が不活化されている、トランスフェクトされた細胞(核ドナー細胞)を選択する工程と、
(c)前記核ドナー細胞の核を除核卵母細胞に導入して胚を産生する工程と、
(d)前記胚を動物に成長させる工程とを含む、遺伝子操作動物を産生する方法。 - 請求項63に記載の動物に由来する、臓器。
- 前記臓器が、心臓、肺、腎臓、および肝臓からなる群から選択される、請求項64に記載の臓器。
- 請求項63に記載の動物に由来する、組織。
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