JP2007524583A - 自己免疫異常に関わるhla−drmhcクラスii分子に関するペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
Cit-Cit-X-Cit-G-Cit-Cit-Z-Cit-Cit-B-Cit-Cit(配列番号38)ここでXはY、F、W、I、L、MおよびVから選択され、ZはA、D、I、N、P、S、T、Vから選択され、そしてBはA、G、H、Q、S、TおよびVから選択される。
対象からの試料を、配列番号40から48のいずれか1つのペプチドと接触させる工程;
前記試料中で、抗シトルリン抗体への前記ペプチドの結合を検出する工程。
対象からの試料を、式Cit-Cit-X-Cit-G-Cit-Cit-Z-Cit-Cit-B-Cit-Citのペプチドと接触させ、ここでXはY、F、W、I、L、MおよびVから選択され、ZはA、D、I、N、P、S、T、Vから選択され、BはA、G、H、Q、S、TおよびVから選択される工程;ならびに
前記試料中で抗シトルリン抗体への前記ペプチドの結合を検出する工程。この方法は、RAの診断において有用である。いくつかの態様において、この試料は、対象からの末梢血試料である。
前記対象から採取された試料を、式Cit-Cit-X-Cit-G-Cit-Cit-Z-Cit-Cit-B-Cit-Citのペプチドと接触させ、ここでXはY、F、W、I、L、MおよびVから選択され、ZはA、D、I、N、P、S、T、Vから選択され、BはA、G、H、Q、S、TおよびVから選択される工程;ならびに
前記試料中で抗シトルリン抗体への前記ペプチドの結合を検出し、ここで結合が自己免疫障害を示す工程。いくつかの態様において、自己免疫障害は、RAおよびMSから選択できる。
前記対象から採取された試料を、シトルリン化MBPペプチドと接触させる工程;および
前記試料中で抗シトルリン抗体への前記ペプチドの結合を検出し、ここで結合がMSの診断を示す工程。
患者からの末梢血単核細胞を、1種以上のシトルリン化ペプチド抗原とともにインキュベートする工程;
前記患者における活性化された自己反応性T細胞の存在を示す、T細胞の応答を検出する工程。
薬学的に許容可能な担体とともに、SAVRACitSSVPGVR (配列番号1); FSMCitIVCLV (配列番号2); VVECitHQSAC (配列番号3); FTNCitINKLK (配列番号4); LRSCitIEVLK (配列番号5); VLKCitKVIEK (配列番号6); IKICitSCRGS (配列番号7); LPSCitDRQHL (配列番号8); FRHCitHPDEA (配列番号9); FPSCitGKSSS (配列番号10); IQQCitMDGSL (配列番号11); LTQCitGSVLR (配列番号12); YHFCitVGSEA (配列番号13); YDPCitNNSPY (配列番号14); VSFCitGADYS (配列番号15); YSLCitAVRMK (配列番号16); MKICitPLVTQ (配列番号17); YRACitPAKAA (配列番号18); WQKCitQKQVK (配列番号19); IQNCitQDGSV (配列番号20); WYNCitCHAAN (配列番号21); YSMCitKMSMK (配列番号22); MKICitPFFPQ (配列番号23); LHPCitNLILY (配列番号24); VATCitDNCCI (配列番号25); LDECitFGSYC (配列番号26); LKSCitIMLEE (配列番号27); FQKCitLDGSV (配列番号28); YALCitVELED (配列番号29); WNGCitTSTA (配列番号30); WKTCitWYSMK (配列番号31); YATCitSSAVR (配列番号32); VRLCitSSVPG (配列番号33); LNDCitFANYI (配列番号34); MLQCitEEAEN (配列番号35); LNLCitETNLD (配列番号36);及びVETCitDGQVI (配列番号37) からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むシトルリン化ペプチドを含む組成物のT細胞寛容誘導量を投与する工程。
対象からの末梢血単核細胞の単離された試料を1種以上のシトルリン化ペプチド抗原とインキュベートする工程;
シトルリン化ペプチド抗原MHCクラスII細胞複合体の形成を検出し、このような検出は前記対象におけるRAまたはMSをもたらすT細胞応答を誘発する可能性を示す工程。
候補薬学的化合物をトランスジェニックDR4-IE tgマウスに投与する工程;および
T細胞活性を測定する工程および/またはシトルリン化ペプチド/MHCクラスII分子複合体形成を測定する工程であって、ここで、減少したT細胞活性および/または減少した複合体形成は、前記候補薬学的化合物がMHCクラスII分子への前記シトルリン化ペプチドの結合に影響を与える工程
を含む方法。
(a)非シトルリン化ペプチド、PAD、および阻害剤の混合物を供給する工程;
(b)(a)に抗原提示細胞を供給する工程;ならびに
(c)ペプチド-MHC複合体に特異的なT細胞系統に(b)を適用し、ここで、PAD阻害がT細胞反応性の欠如によって特徴付けられる工程。
(a)アルギニンをシトルリンに変換するために十分な時間の間、少なくとも1つのアルギニンアミノ酸残基を含む内因性または外因性可溶化タンパク質にペプチジルデイミナーゼを加える工程;および
(b)(a)からタンパク質を単離する工程。
出願人は、T細胞の活性化および結果として、慢性関節リウマチの発症をもたらす、共有エピトープを有するMHCクラスII分子に特異的に結合する新規なシトルリン化抗原性ペプチドを開発した。共有エピトープ(P4)と相互作用するペプチド側鎖位置のアルギニンのシトルリンへの変換は、ペプチドMHCアフィニティーを有意に増加させ、そして、CD4+T細胞の活性化をもたらす。そのようなT細胞活性化はさらに滑膜炎および慢性関節リウマチの発症をもたらす。本発明のシトルリン化ペプチド抗原は、T細胞の活性化および炎症性応答の発症を生じる、共有エピトープ複合体とのシトルリン化ペプチド/MHCクラスIIの結合および形成によって特徴付けられる、種々の自己免疫障害に関与し得ることが当業者によって理解される。それゆえに、本発明は、このような病因論に関わる自己免疫障害のためのいくつかの適用を有する。
401) complexed with a peptide from human collagen II. Immunity. 7:473; Stern LJ, Brown JH, Jardetzky TS, Gorga JC, Urban RG, Strominger JL, Wiley DC.1994. Crystal structure of the human class II MHC protein HLA-DR1 complexed with an influenza virus peptide. Nature. 368:215)。ペプチドMHCアフィニティーに関する以前の研究は、71位のKまたはRがこのP4ポケットで相互作用し得るアミノ酸の特徴を決定付けることを示した(Hammer J., Gallazzi F., Bono E., Karr R.W., Guenot J., Valsasnini P., Nagy Z.A., Sinigaglia F. 1995. Peptide binding specificity of HLA-DR4 molecules: correlation with rheumatoid arthritis association. J. Exp. Med. 181:1847)。一般に、共有エピトープを有するMHCは、負に荷電しているか、または荷電されていない極性アミノ酸について高アフィニティーを有するのに対して、正電荷を有するアミノ酸(すなわち、アルギニン)はペプチド結合を阻害する(Hammer J, Bono E, Gallazzi F, Belunis C, Nagy Z, Sinigaglia F. 1994. Precise prediction of major histocompatibility complex class II-peptide interaction based on peptide side chain scanning. J. Exp. Med. 180:2353; Hammer J., Gallazzi F., Bono E., Karr R.W., Guenot J., Valsasnini P., Nagy Z.A., Sinigaglia F. 1995. Peptide b
inding specificity of HLA-DR4 molecules: correlation with rheumatoid arthritis association. J. Exp. Med. 181:1847)。出願人は、酵素ペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD)の作用を介する脱イミノ化によって(図4)、正に荷電しているアルギニンが、極性であるが荷電していないシトルリンに変換され(翻訳後修飾)、このことが、共有エピトープP4ポケットに対するアフィニティーを増加させることを実証した。MHCアンカリングポケットにおけるアミノ酸相互作用は、残基の電荷に依存するのみならず、サイズにもまた依存するので、出願人はまた、共有エピトープによって形成されたP4ポケットがシトルリンの側鎖を収容するために十分に大きいことを確認した。これは、DRB1*0401およびDRB1*0101の結晶構造を使用する分子モデリングによって確かめられた(データ示さず)。P4共有エピトープの荷電特性およびこのポケットのサイズに基づいて、ペプチド結合シトルリンは、HLA*0401およびHLA*0101のP4アンカリングポケットで好ましく相互作用することが予測された。
1)毒性がないこと;
2)長時間続く免疫応答を刺激する能力;
3)製造の単純さおよび長期間保存における安定性;
4)必要な場合、種々の経路によって投与された抗原に対する細胞応答と体液応答の両方を誘発する能力;
5)他のアジュバントとの相乗効果;
6)抗原提示細胞(APC)の集団と選択的に相互作用する能力;
7)適切なTr、TR1、またはTH2細胞特異的免疫応答を特異的に誘発する能力;ならびに
8)抗原/免疫原に対する適切な抗体イソタイプレベル(例えば、IgA)を選択的に増加する能力。
動物の作製
HLA-DR4-IEトランスジェニック、マウスMHCクラスII欠損マウスをこれらの実験において使用した(Ito K, Bian HJ, Molina M, Han J, Magram J, Saar E, Belunis C, Bolin DR, Arceo R, Campbell R, Falcioni F, Vidovic D, Hammer J, Nagy ZA. 1996. HLA-DR4-IE chimeric class II transgenic, murine class II-deficient mice are susceptible to experimental allergic encephalomyelitis. J. Exp. Med. 183:2635)。これらのマウスを、以前に記載されたように繁殖および維持した(Hill, J.A., Wang, D., Jevnikar, A.M., Cairns, E., Bell, D.A. 2002. The relationship between predicted peptide-MHC class II affinity and T cell activation in a HLA-DR(1*0401 MHC class II mouse model. Arthritis Res. 5:R40)。
ペプチドの生成
これらの研究において使用されるペプチドは、製造業者(Genemed Synthesis、San Francisco、CA)によって合成および精製された。ペプチドを、Hammerら (Hammer J, Bono E, Gallazzi F, Belunis C, Nagy Z, Sinigaglia F. 1994. Precise prediction of major histocompatibility complex class II-peptide interaction based on peptide side chain scanning. J. Exp. Med. 180:2353)の方法に従ってDRB1*0401についてそれらの予測されたアフィニティーに基づいて選択した。下線を付したアミノ酸は、9個のMHCクラスII分子結合ポケット(P1〜P9)と相互作用する残基を示すのに対して、太字で示すものはP4共有エピトープ位置で相互作用する。プロテオグリカンアグリカンから使用したペプチドの配列は以下の通りである:P4D = ヒトアグリカンペプチド 280-292, AGWLADRSVRYPI; P4R = 変化したヒトアグリカンペプチド280-292, AGWLARRSVRYPI; P4Cit = 変化したヒトアグリカンペプチド280-292, AGWLACitRSVRYPI。シトルリンはHammerらの予測アルゴリズムにおいて考慮されていないので、ビメンチンからの候補T細胞エピトープを同定するときには、グルタミンの値をアルギニンの代わりに置き換えた(グルタミンはシトルリンを同じ末端側鎖基を有する)。使用したビメンチンペプチドの配列は以下の通りであった:Vim 65-77 = ヒトビメンチンペプチド 65-77, SAVRARSSVPGVR, Vim R70Cit = 変化したヒトビメンチンペプチド65-77, SAVRACitSSVPGVR。
免疫化
DR4 tgマウスを、CFA (Difco Laboratories、Detroit, MI)中で乳化した100μlのペプチド(1μg/μl)(1:1容量比)を用いて両方の後肢の内側に皮内免疫した。10日後、マウスを屠殺し、インビトロ増殖アッセイおよびサイトカインアッセイのためにそれらの流入領域リンパ節を取り出した。
T細胞培養
細胞懸濁物を流入領域リンパ節から調製し、96ウェルプレート中で、4×105細胞/ウェルの濃度で、ペプチド抗原の存在下非存在下で、4日間培養した。抗DR抗体(BD PharMingen、Mississauga、ON)をある培養に加え(1μg/ml)、以前に記載されたようにDR制限T細胞応答を確認した(Andersson EC, Hansen BE, Jacobsen H, Madsen LS, Andersen CB, Engberg J, Rothbard JB, McDevitt GS, Malmstrom V, Holmdahl R, Svejgaard A, Fugger L. 1998. Definition of MHC and T cell receptor contacts in the HLA-DR4restricted immunodominant epitope in type II collagen and characterization of collagen-induced arthritis in HLA-DR4 and human CD4 transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95:7574)。培養上清を78時間後に取り出し、以前に記載されたようにELISA(BD Phar Mingen, Mississauga, O.N)によってIFN-γ産生を試験した(Hill, J.A., Wang, D., Jevnikar, A.M., Cairns, E., Bell, D.A. 2002. The relationship between predicted peptide-MHC class II affinity and T cell activation in a HLA-DR(1*0401 MHC class II mouse model. Arthritis Res. 5:R40)。サイトカイン産生を2連で測定し、平均抗原特異的サイトカイン産生(対照試料中のサイトカイン産生+2SDをペプチド特異的サイトカイン産生から減算した)±SDを表す。培養終了の18時間前に、1μCiの[3H]チミジン(ICN Biomedicals、Montreal、PQ)を各ウェルに加えて、T細胞増殖を評価した。増殖実験を3連で実行し、結果をcpm±SDの平均増殖または刺激指数(実験試料のcpm/対照試料のcpm)±SEMとして表した。
ペプチド結合アッセイ
精製したHLA-DRB1*0101、*0401、*0404、*0301、*0701、*0802、*1101、および*1302に対するペプチド結合アッセイを、以前に記載されたように、放射活性標識ペプチドプローブに対して決定した(Southwood S, Sidney J, Kondo A, del Guercio MF, Appella E, Hoffman S, Kubo RT, Chesnut RW, Grey HM, Sette A. 1998. Several common HLA-DR types share largely overlapping peptide binding repertoires. J. Immunol. 160:3363)。精製したHLA-DRB1分子に対する標識ペプチドの50%阻害のために必要な未標識ビメンチンペプチドのnM濃度(IC50)を、相互作用のアフィニティー(kDa)の近似値として使用した。結果を、nMで測定したIC50値の逆数として表現する。
DR4-1E tgマウスにおける関節炎の誘導
DR4-1E tgマウスを、CFA (Difco Laboratories、Detroit, MI)中で乳化した100μlのシトルリン化ヒトフィブリノーゲン(1μg/μl)(1:1容量比)を用いて両方の後肢の内側に皮下免疫した。シトルリン化フィブリノーゲンは以前に記載されるように調製した(Christine Masson-Bessiereら、2001. The Major Synovial Targets of the Rheumatoid arthritis-Specific Antifilaggrin Autoantibodies Are Deiminated Forms of the ( and ( Chains of Fibrin 1 The Journal of Immunology 166: 4177-4184)。マウスは不完全フロイントアジュバント中の同じ抗原の第2の免疫を21日間受容し、引き続いて関節炎の徴候について観察した(図6AからF)。
DR4-IE tgマウスにおける抗シトルリン抗体の生成およびRA自己抗体の検出
DR4-IE tgマウスを、0、21、および42日めに、それぞれCFA、IFA、およびIFAで乳化した100μgのペプチドCit-Cit-Y-Cit-G-Cit-Cit-S-Cit-Cit-S-Cit-Cit(配列番号39)で免疫した。52日目にマウスを屠殺し、血清を血液から収集した。抗体反応性を、以前に記載されたように(Schllekensら、1998. J Clin Invest. Volume 101, 第1巻, 1998年1月, 273-281頁)、ELISAによって、ペプチド(配列番号39)およびcfc1ペプチドを使用して、血清試料中で検出した。ペプチド(配列番号39)またはcfc1に対する抗シトルリン抗体は、ペプチド(配列番号39)で免疫したマウスの血清中で見い出された。シトルリン化フィブリノーゲンで免疫した関節炎マウスからの抗体もまた、これらのペプチドの両方に結合した。試験した多くの対照マウスにおいて抗体は見られなかった。ペプチドCit-Cit-Y-Cit-G-Cit-Cit-S-Cit-Cit-S-Cit-Cit(配列番号39)に対するヒト抗体の反応性もまた試験され、市販のELISAキット(Quantilite、INOVA Diagnostics)と比較された。シトルリン化フィブリノーゲンに対する抗体反応性もまた実証された(図7)。
PAD発現についてマウスおよびヒトの細胞系統の選択のため;PAD標的化のためのsiRNAを同定するため;siRNAを使用して選択された細胞系統におけるPAD発現を阻害するため;およびPAD発現をモニターするための、siRNAを使用するPADの阻害、インビトロ研究。PAD IVに関して記載したが、当業者に理解されるように、同類のプロセスが、PAD IIまたは任意の他のPADのために使用できる。
(a)PAD(IIおよびIV)発現についてのマウスおよびヒトの細胞系統の選択
ATCCからのヒトおよびマウスの単球/マクロファージおよび顆粒球/好中球の細胞系統。これらの細胞系統は、ビタミンD3、レチノイン酸、およびデキサメタゾンなどの種々の薬剤を使用して、マクロファージおよび好中球の表現型にさらに分化できる(www.atcc.org)。好中球およびマクロファージの細胞型は、PAD IIおよびIVを発現する(Asaga Hら、(1998) Selective deimination of vimentin in calcium ionophore-induced apoptosis of mouse peritoneal macrophages. Biochem Biophys Res Commun. 243(3):641-6: Nakashima Kら、(1999) Molecular characterization of peptidylarginine deiminase in HL-60 cells induced by retinoic acid and 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3. J Biol Chem. 274(39), 27786-92)。細胞は、RA滑膜において活性化されかつ豊富である。PAD IIおよびIVは、LPS活性化細胞系統において定量的に決定され、最高のレベルのPAD IIおよびIVを有する細胞系統はsiRNA阻害を試験するために選択される。
ヒトおよびマウスのPAD IV遺伝子配列の分析は、選択判断基準を満たす全部で11個のsiRNA配列を明らかにした。11個の配列のうち、8個がヒト、3個がマウスであった(表4)。これらのsiRNAは、siRNAの安定性、有効寿命、および強度を増強する独自技術のRNA修飾(siSTABLE技術と呼ばれる)を使用する、Dharmacon Inc.から入手した(www.dharmacon.com)。
siRNAは、PAD IIまたはIVを高度に発現する選択されたヒトおよびマウスの細胞系統において、これらの細胞における有効なPAD IIまたはIVの阻害のための最適条件を確立するために試験される。これは、siRNAの送達、投薬量、およびタイミングに依存する。siRNAは、当業者に周知の技術であるリポソームトランスフェクションによって細胞に送達される。トランスフェクション効率は使用される細胞型に依存して変化し得るので、いくつかのカチオン性リポソーム試薬(表5)が利用される。トランスフェクション効率および毒性は、蛍光標識したsiRNA(FL Luciferase GL2 Duplex)およびヨウ化プロピジウムをそれぞれ使用して、FACSによってモニターされる。カチオン性脂質複合体中に細胞マーカー特異的抗体を含むイムノリポソームは、PAD IVを産生するマクロファージまたは好中球のいずれかへのsiRNAの効率的な標的化を可能にするはずである(Zhang Yら(2003) In vivo knockdown of gene expression in brain cancer with intravenous RNAi in adult rats. J Gene Med. 5(12):1039-45: Bestman-Smith J.ら(2000) Sterically stabilized liposomes bearing anti-HLA-DR antibodies for targeting the primary cellular reservoirs of HIV-1. Biochim Biophys Acta. 1468(1-2):161-74)。
未処理細胞対siRNA処理細胞でのPAD IIまたはIV mRNAおよびタンパク質発現は、RT-PCRおよびウェスタンブロッティングによってそれぞれモニターした。これらの方法の組み合わせ使用は、siRNA媒介阻害を分析するために最も良好である。PCRにおいて使用するオリゴヌクレオチドプライマーを表6および表7に列挙する。これらには、PAD IVに加えて、GAPDH、PAD I、II、およびIIIのためのプライマーが含まれる。なぜなら、ハウスキーピング遺伝子およびすべてのPADの遺伝子発現は、siRNA治療のための標的特異性を保証するからである。ヒトタンパク質とマウスタンパク質の両方を認識するポリクローナル抗PAD IV抗体は、標準として使用するために組換えPAD IVと同様に入手する。
siRNA治療の送達を実証するため;siRNA治療のための動物モデルを選択するため;およびPAD IV阻害の効果をモニターするための、siRNAを使用するPADの阻害、インビボ研究
(a)siRNA治療の送達
最も効果的かつ特異的なPAD IIおよびIVの阻害剤としてインビトロで同定されたリポソーム/イムノリポソームsiRNA複合体が静脈内注射される。このアプローチは、肝臓、肺、腎臓、脾臓、および膵臓を含む多数の器官における遺伝子発現を効果的に阻害することが以前に示された(Lewis D.L.ら、(2002) Efficient delivery of siRNA for inhibition of gene expression in postnatal mice. Nat Genet. 32(1): 107-8; Song E.ら、(2003) RNA interference targeting Fas protects mice from fulminant hepatitis. Nat Med. 9(3): 347-51)。プラスミドにコードされたsiRNAのレトロウイルス送達もまた、代替的なアプローチとして使用できる(McCaffrey A.P.ら、(2002) RNA interference in adult mice. Nature 418(6893):38-9)。
関節炎のいくつかのマウスモデルが使用される。第1のものは、連鎖球菌細胞(SCW)誘導性関節炎であり、これは、マウスの関節内でPAD IVの随伴性のアップレギュレーションを伴う、関節炎が24時間以内に誘導される急性関節炎モデルである(Vossenaar E. R.ら、(2003) Citrullination of synovial proteins in murine models of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 48(9): 2489-500)。送達および用量を含む、siRNA治療のための最適条件の決定を表8に示す。第2のモデル、コラーゲン誘導性関節炎は、免疫の35日後に発症する持続性の関節炎を伴い、慢性的である。これは、延長した時間の期間にわたってsiRNA効果のモニタリングを可能にする(表9)。SCWおよびCIAマウスモデルは、PAD IV活性のレベルの増加およびこれらのマウスの関節におけるシトルリン化タンパク質の存在を示すが、しかし、シトルリンに標的化される自己免疫応答は存在しない。SCW関節炎がSE tgマウス中で誘導される場合、シトルリンで免疫されたときにSE tgマウスが関節炎を発症するにつれて、シトルリンに対する自己免疫応答が起こる。これは、非SE tg野生型マウスにおいてSCWで通常予測される一過性の関節炎を延長および/または悪化させる(表10)。この効果は、PAD IV阻害によって弱められる。
siRNA/リポソーム処理マウスまたは未処理マウスは、siRNA治療の効力および期間を決定するために種々の時点で屠殺される。これは、標準的なスコア付けシステムを使用して関節炎の臨床的徴候をモニタリングすることによって評価される(Current Protocols in Immunology 15.5章、http://www.mrw2.interscience.wiley.com/cponline)。疾患の病理学的徴候およびシトルリン化のプロセスもまたモニターされる。切片化された関節は、炎症およびシトルリン化タンパク質、PAD IVタンパク質およびその転写物の存在について点数付けされる。抗シトルリン抗体の産生はまた、SE tgマウスモデルにおいて評価される。
Claims (52)
- 共有エピトープを有するMHCクラスII分子に増加したアフィニティーで結合するシトルリン化ペプチドであって、SAVRACitSSVPGVR (配列番号1); FSMCitIVCLV (配列番号2); VVECitHQSAC (配列番号3); FTNCitINKLK (配列番号4); LRSCitIEVLK (配列番号5); VLKCitKVIEK (配列番号6); IKICitSCRGS (配列番号7); LPSCitDRQHL (配列番号8); FRHCitHPDEA (配列番号9); FPSCitGKSSS (配列番号10); IQQCitMDGSL (配列番号11); LTQCitGSVLR (配列番号12); YHFCitVGSEA (配列番号13); YDPCitNNSPY (配列番号14); VSFCitGADYS (配列番号15); YSLCitAVRMK (配列番号16); MKICitPLVTQ (配列番号17); YRACitPAKAA (配列番号18); WQKCitQKQVK (配列番号19); IQNCitQDGSV (配列番号20); WYNCitCHAAN (配列番号21); YSMCitKMSMK (配列番号22); MKICitPFFPQ (配列番号23); LHPCitNLILY (配列番号24); VATCitDNCCI (配列番号25); LDECitFGSYC (配列番号26); LKSCitIMLEE (配列番号27); FQKCitLDGSV (配列番号28); YALCitVELED (配列番号29); WNGCitTSTA (配列番号30); WKTCitWYSMK (配列番号31); YATCitSSAVR (配列番号32); VRLCitSSVPG (配列番号33); LNDCitFANYI (配列番号34); MLQCitEEAEN (配列番号35); LNLCitETNLD (配列番号36);及びVETCitDGQVI (配列番号37) からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含むペプチド。
- 前記ペプチドがさらなるシトルリン残基を含む、請求項1に記載のペプチド。
- 請求項1または2に記載のペプチドの機能的類似体。
- 請求項1、2、または3に記載のペプチドに特異的な抗体。
- 共有エピトープを有するMHCクラスII分子に増加したアフィニティーで結合するペプチドであって、前記ペプチドは式Cit-Cit-X-Cit-G-Cit-Cit-Z-Cit-Cit-B-Cit-Citを有し、ここでXはY、F、W、I、L、MおよびVから選択され、ZはA、D、I、N、P、S、TおよびVから選択され、BはA、G、H、Q、S、TおよびVから選択されるペプチド。
- 前記ペプチドが配列Cit-Cit-Y-Cit-G-Cit-Cit-S-Cit-Cit-S-Cit-Citを含む、請求項5に記載のペプチド。
- 前記ペプチドがさらなるシトルリン残基を含む、請求項5または6に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、前記ペプチドの先頭または終端にさらなる荷電したアミノ酸を含み、前記荷電したアミノ酸がアルギニン、リジン、アルパラギン、およびグルタミン酸からなる群から選択される、請求項5、6、または7に記載のペプチド。
- 請求項5、6、7または8に記載のペプチドの機能的類似体。
- 請求項5から9のいずれか一項に記載のペプチドに特異的な抗体。
- 前記ペプチドが環状化されている請求項1から3および5から9のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが検出可能な標識で標識されている、請求項1、5、または11に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが細胞毒性分子または放射活性分子に結合体化されている、請求項1から12のいずれか一項に記載のペプチド。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載のペプチドの1種以上の有効量および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
- 前記組成物がアジュバントをさらに含む、請求項14に記載の薬学的組成物。
- 慢性関節リウマチを診断する方法であって、
(a)対象からの血液試料をシトルリン化ペプチドと接触させる工程;
(b)前記試料中のT細胞が活性化されているか否か、および/または前記シトルリン化ペプチドと、共有エピトープを有する前記MHCクラスII分子との間に複合体が形成されるか否かを決定する工程
を含む方法。 - 前記シトルリン化ペプチドが、
(a)配列番号1から37のペプチド;
(b)配列番号38から39のペプチド;および
(c)配列番号49から60のペプチド
からなる群から選択され、ここでアルギニンがシトルリンで置換されている請求項16に記載の方法。 - 対象における慢性関節リウマチ、または慢性関節リウマチに対する感受性を診断する方法であって、
前記対象の抗原提示細胞上に共有エピトープを有するMHCクラスII分子に結合した請求項1から3、5から9、または11から13のいずれか一項に記載のシトルリン化ペプチド抗原への、前記対象のT細胞による認識を決定する工程を含み、ここで、前記T細胞による認識が、前記対象が慢性関節リウマチを有するか、または慢性関節リウマチに感受性であることを示す
方法。 - 共有エピトープを有するMHCクラスII分子に結合したシトルリン化ペプチド抗原と反応性である自己反応性T細胞の検出のための診断方法であって、
末梢血単核細胞の単離した試料を、請求項1から3、5から9、または11から13のいずれか一項に記載の1つの以上のシトルリン化ペプチドとインキュベートする工程;
前記対象における活性化自己反応性T細胞の存在を示す、T細胞の応答を検出する工程
を含む方法。 - 共有エピトープを有するMHCクラスII分子に結合したシトルリン化ペプチド抗原と反応性である自己反応性T細胞の検出のための診断方法であって、
末梢血単核細胞の単離した試料を、配列番号49から60のいずれか1つの1つ以上のシトルリン化ペプチドとインキュベートする工程;
前記対象における活性化自己反応性T細胞の存在を示す、T細胞の応答を検出する工程
を含む方法。 - 前記T細胞がCD4+である、請求項19または20に記載の方法。
- 活性化T細胞が、前記対象が自己免疫障害を有するか、または自己免疫障害に感受性であることを示す、請求項21に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が慢性関節リウマチである、請求項22に記載の方法。
- 対象からの試料中で抗シトルリン自己抗体を検出するための方法であって、
試料を式Cit-Cit-X-Cit-G-Cit-Cit-Z-Cit-Cit-B-Cit-Citのペプチドと接触させ、ここでXはY、F、W、I、L、MおよびVから選択され、ZはA、D、I、N、P、S、T、Vから選択され、BはA、G、H、Q、S、TおよびVから選択される工程;ならびに
前記試料中で抗シトルリン抗体への前記ペプチドの結合を検出する工程
を含む方法。 - 前記ペプチドが配列Cit-Cit-Y-Cit-G-Cit-Cit-S-Cit-Cit-S-Cit-Citを含む、請求項24に記載の方法。
- 前記ペプチドが環状化されている、請求項25に記載の方法。
- 抗シトルリン抗体への前記ペプチドの結合の検出が自己免疫障害の診断用である、請求項24、25、または26に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が慢性関節リウマチである、請求項27に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が多発性硬化症である、請求項27に記載の方法。
- 慢性関節リウマチを有する対象を治療するための方法であって、前記対象における共有エピトープを有する前記MHCクラスII分子への、請求項1から5に記載のペプチドの結合を妨害する工程を含む方法。
- 前記対象におけるペプチジルアルギニンデイミナーゼの発現を阻害する工程を含む、請求項30に記載の方法。
- 前記阻害が、前記ペプチジルアルギニンデイミナーゼの遺伝子配列に標的化されるsiRNAの前記対象への投与を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記対象中でのペプチジルアルギニンデイミナーゼの機能を阻害する工程を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記阻害が、ペプチジルアルギニンデイミナーゼの機能をブロックする、前記対象への薬剤の投与を含む、請求項33に記載の方法。
- T細胞活性化および炎症性応答をもたらす、共有エピトープを有するMHCクラスII分子へのシトルリン化ペプチドの結合によって誘発される慢性関節リウマチに罹患している対象を治療するための方法であって、
薬学的に許容可能な担体とともに、請求項1または5に記載のペプチドを含む組成物のT細胞寛容誘導量を前記対象に投与する工程
を含む方法。 - 前記薬学的に許容可能な担体が可溶性MHCクラスII分子である、請求項35に記載の方法。
- 共有エピトープ細胞とのシトルリン化抗原MHCクラスII複合体の形成を含む、自己免疫障害の診断方法であって、
対象からの末梢血単核細胞の単離された試料を1種以上のシトルリン化ペプチド抗原とインキュベートする工程;
共有エピトープ細胞複合体とのシトルリン化抗原MHCクラスIIの形成を検出する工程であって、このような検出が前記対象において自己免疫障害をもたらすT細胞応答を誘発する可能性を示す
方法。 - 前記シトルリン化ペプチドが、
(a)配列番号1から37のペプチド;
(b)配列番号38から39のペプチド;
(c)配列番号40から48のペプチド;および
(d)配列番号49から60のペプチド
から選択され、ここでアルギニンがシトルリンで置換されている請求項37に記載の方法。 - 自己免疫障害が慢性関節リウマチである、請求項37または38に記載の方法。
- 前記シトルリン化ペプチドがシトルリン化BMPペプチドである、請求項37に記載の方法。
- 前記シトルリン化BMPペプチドが配列番号40から48からなる群から選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が多発性硬化症である、請求項37または38に記載の方法。
- 対象における共有エピトープ複合体を有するシトルリン化ペプチドMHCクラスIIによってT細胞の活性化を最小化または予防するための方法であって、前記T細胞の活性化を阻害するために、前記複合体を標的化し、これに結合する抗体を前記対象に投与する工程を含む方法。
- 対象における潜在的に抗原性のペプチド中でアルギニンのシトルリンへの変換を予防するための方法であって、前記対象にペプチジルアルギニンデイミナーゼのアンタゴニストまたは阻害剤の有効量を投与する工程を含む方法。
- 共有エピトープを有するMHCクラスII分子へのシトルリン化ペプチドの結合を阻害する薬学的化合物を同定するためのスクリーニング方法であって、
候補薬学的化合物をトランスジェニックDR4-IE tgマウスに投与する工程;および
T細胞活性を測定する工程および/またはシトルリン化ペプチド/共有エピトープを有するMHCクラスII分子の複合体形成を測定する工程
を含む方法。 - 慢性関節リウマチの研究のための動物モデルを提供するために動物において慢性関節リウマチを誘導する方法であって、薬学的に許容可能な担体とともに、請求項1または請求項5に記載の1種以上のシトルリン化ペプチドを含む組成物の慢性関節リウマチ誘導量を前記動物に投与する工程を含む方法。
- 投与が注射による、請求項46に記載の方法。
- 多発性硬化症の研究のための動物モデルを提供するために動物において多発性硬化症を誘導する方法であって、配列番号40から48から選択される1種以上のシトルリン化ペプチドを含む組成物の多発性硬化症誘導量を前記動物に投与する工程を含む方法。
- 多発性硬化症の診断のための方法における、配列番号40から48のペプチドのいずれか1つの使用。
- MSの診断において有用であるシトルリン化MBPペプチドおよび/またはGFAPペプチドであって、FLPCitHRDTG (配列番号40), VTPCitTPPPS (配列番号41); YGGCitASKYK (配列番号42), LGGCitDSRSG (配列番号42), MERCitRITSA (配列番号43), LPTCitVDFSL (配列番号44), LNDCitFASYI (配列番号45), LRLCitLDQLT (配列番号46), LQICitETSLD (配列番号47),及びVEMCitDGEVI (配列番号48) およびその類似体からなる群から選択されるペプチド。
- 請求項50のペプチド、およびそのための薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
- 共有エピトープを有するMHCクラスII分子に結合したシトルリン化ペプチド抗原と反応性である自己反応性T細胞の検出のための診断方法であって、
対象からの末梢血単核細胞の単離された試料を、配列番号40から48のいずれか1つに記載の1つ以上のシトルリン化ペプチドとインキュベートする工程;
前記対象における活性化自己反応性T細胞の存在を示す、T細胞の応答を検出する工程
を含む方法。
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