JP2007522245A - 医薬品複合体 - Google Patents
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Abstract
Aは、単環又は1から3の付加的な4から8員環と縮合した、5、6又は7員環であり;ここで環A及び付加的に縮合した環は、独立に炭素環式環又は複素環であり、かつ飽和又は不飽和であり、不飽和環は芳香族又は非芳香族であり;Y及びZは環Aの隣接する位置で置換されており;
Yは以下を表し:
【化1】
Zは以下を表し:
【化2】
X及びEは、O、S又はNRa若しくはNRbを表し;a、b、c、d、e及びfは独立に0又は1を表し;a+cは0、1又は2と等しく;b+dは0、1又は2と等しく;a+b+c+d+e+fは1、2又は3と等しく;ただしfが1の場合dは1であり、及びdが0の場合fは0であり;及びe及びbの両方が0の場合R1又はR2のいずれもクロロ又はブロモではなく;vは0又は1を表し、ただしvが0の場合Jは水素、金属イオン又は四級アンモニウムイオンであり;及びXはOかつGはHであり;
各Gは、水素、金属イオン、四級アンモニウムイオン、低級アルキル又は医薬品として活性な化合物を含むもの又はそれらの先駆体であり;又はX−Gはカルボニル活性化基を表し;
Jは低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、オメガ−ヒドロキシカルボニル−(低級アルキル)、オメガ−(低級アルコキシ)カルボニル−(低級アルキル)、オメガ−(X−G)−カルボニル−(低級アルキル)基、又は特異的結合剤を含むものであり;及びRa、Rb、R1、R2、R3、R4は本明細書において定義したものである。
【選択図】なし
Description
本発明は、国立衛生研究所により認められた、許可番号R01GM427980さらにR01CA103314の下、政府の援助と共になされた。米国政府は、本発明においてある権利を有する。
特定の種類の細胞を選択的に標的とすることができる医薬品の利点は、よく認識されている。従って、該選択的医薬品の設計は、研究の激しい分野である。該医薬品は、常にそれを意味するものではないが、多くの場合抗ガン剤である。
この関連で重要なものが、マーカーに結合した医薬品(又はプロドラッグ)である。該マーカーの目的は、医薬品をマーカー特異的標的細胞に向けることである。例えば、抗体特異性細胞、例えば腫瘍細胞を標的とする目的のために、抗体に医薬品を結合することが周知である。
しかしながら、医薬品に直接的にマーカーを結合することは、常に実行可能ではない。加えて、医薬品に対して直接的にマーカーを結合することはしばしば、医薬品の有効性を劇的に減少させ、又は該医薬品の作用を完全に無効にする作用を有する。
例えば、Thorpeの米国特許4,880,935及びShen,et al.の米国特許5,936,092は、一末端にジスルフィド基及び他の末端にカルボキシレート基を含むヘテロ二官能性化合物を開示する。細胞毒素が一末端においてジスルフィド基に結合している。抗体が、他の末端においてカルボキシレート基に結合している。一旦標的とする細胞に入ると、該ジスルフィド結合は、内生のジスルフィド還元ペプチド、例えばグルタチオン(GT)により開裂される。ジスルフィド結合の開裂は、標的細胞の内部で親細胞毒素を放出する。
従って、新規なヘテロ二官能性化合物の設計による、特定の標的での医薬品の放出速度を増加させる取り組みが存在してきた。最も有名なものは、加水分解された場合、有利な環化反応を受けて医薬品を放出する、ヘテロ二官能性化合物を設計する試みである。
例えば、Y.Ueda et al.,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,1993,Vol.3,No.8,1761−1766は、タキソールのホスホノキシフェニルプロピオネート誘導体の、ホスファターゼで開始されるラクトン化を受けるリンカーを開示する。該ラクトン化は、結果として生体内における親タキソールの放出に帰着する。Ueda et al.において示すように、Uedaのホスホノキシフェニルプロピオネート基の目的は、タキソールの水溶解性を増加させることである。
K.Achilles,Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.,2001,334,209−215は、ペプチド結合剤及びプロドラッグを含むヘテロ二官能性化合物の、エステラーゼにより開始するラクトン化を開示する。該ラクトン化は、医薬品の放出を引き起こす。該ペプチドは、ガンを含む多くの医学的状況に結び付くセリンプロテアーゼである、多形核のエラスターゼに結合する。
同様に、B.Wang et al;J.Org.Chem.,1997,62,1363−1367は、結合剤としての環状ペプチドを含むプロドラッグの、エステラーゼで開始するラクトン化を開示する。
該標的とされかつ効果的な医薬品の放出速度は、いまだ実現されていない。腫瘍細胞を標的とする場合には、該抗ガン医薬品の高い速度の放出は、腫瘍におけるガン細胞の高い増殖と言う公知の観点から、特に重要である。
加えて、リンカーを含む医薬品複合体は、医薬品の最も活性な形態で放出されるべきである。I.Ojima,X.Geng,X.Wu,C.Qu,C.P.Borella,H.Xie,S.D.Wilhelm,B.A.Leece,L.M.Bartle,V.S.Goldmacher,and R.V.J.Chari,J.Med.Chem.45,5620−5623(2003)を参照されたい。
これらの目的及び本技術における当業者にとって明らかである他の目的が、式Y−A−Zを有する化合物を提供することにより達成され、ここで:
Aは、単環又は1から3の付加的な4から8員環と縮合した5,6,又は7員環であり;ここで環A及び縮合した付加的な環は、それぞれ独立に、炭素環式環又は複素環、及び飽和又は不飽和であり、ここで不飽和環は芳香族又は非芳香族であり;
Eは、O、S又はNRbを表し;
Ra及びRbは、それぞれ独立に以下を表し:H、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、低級アルカノイル、芳香族アシル(アレーンカルボニル)、ヘテロ芳香族アシル(ヘテロアレーンカルボニル)、(低級アルコキシ)カルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、N−アリールカルバモイル、N,N−ジアリールカルバモイル、N−ヘテロアリールカルバモイル、N,N−ジ(ヘテロアリール)カルバモイル、(低級アルカン)スルホニル、アレーンスルホニル又はヘテロアレーンスルホニル;ここで、低級アルキル、低級アルカノイル及び低級アルコキシ基は、置換されていないか、又はアリール、ヘテロアリール若しくはフルオロから選択される1から4の基で独立に置換されており;
a+cは0、1又は2に等しく;
b+dは0、1又は2に等しく;
a+b+c+d+e+fは1、2又は3に等しく;
ただし、fが1の場合dは1であり、dが0の場合fは0であり;eとbの両方が0の場合、R1もR2もクロロ又はブロモではなく、
vは0又は1を表し、ただし、vが0の場合Jは水素、金属イオン又は四級アンモニウムイオンであり;及びXはOかつGはHであり;
R1及びR2はそれぞれ独立に以下を表し:H、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、低級アルコキシ(換言すればアルキルオキシ)、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、N,N−ジ(低級アルキル)アミノ、N,N−ジアリールアミノ、N,N−ジ(ヘテロアリール)アミノ、(低級アルキル)チオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、(低級アルカン)スルフィニル、アレーンスルフィニル、ヘテロアレーンスルフィニル、(低級アルキル)スルホニル、アレーンスルホニル、ヘテロアレーンスルホニル、(低級アルコキシ)−(低級アルキル)、アリールオキシ−(低級アルキル)、ヘテロアリールオキシ−(低級アルキル)、N,N−ジ(低級アルキル)アミノ−(低級アルキル)、N,N−ジアリールアミノ−(低級アルキル)、N,N−ジ(ヘテロアリール)アミノ−(低級アルキル)、(低級アルキル)チオ−(低級アルキル)、アリールチオ−(低級アルキル)、ヘテロアリールチオ−(低級アルキル)、(低級アルカン)スルフィニル−(低級アルキル)、アレーンスルフィニル−(低級アルキル)、ヘテロアレーンスルフィニル−(低級アルキル)、(低級アルキル)スルホニル−(低級アルキル)、アレーンスルホニル−(低級アルキル)、ヘテロアレーンスルホニル−(低級アルキル)、(低級アルコキシ)カルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルボキシアミド(カルバモイル)、N−(低級アルキル)カルバモイル、N,N−(低級アルキル)カルバモイル、N−アリールカルバモイル、N,N−ジアリールカルバモイル、N−ヘテロアリールカルバモイル又はN,N−ジ(ヘテロアリール)カルバモイル;
「低級」は1−6炭素原子を有することを意味し;
各Gは、水素、金属イオン、四級アンモニウムイオン、低級アルキル又は医薬品として活性な化合物若しくはそれらの先駆体からなるものであり;又はX−Gはカルボニル活性化基を表し;
Jは低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、オメガ−ヒドロキシカルボニル−(低級アルキル)、オメガ−(低級アルコキシ)カルボニル−(低級アルキル)、オメガ−(X−G)−カルボニル−(低級アルキル)基又は特異的結合剤からなるものである。
本発明は、式Y−A−Zを有する医薬品複合体に関する。該式において、Aは5、6又は7員環である。一態様において、環Aは、単環かつ炭素環式である。該単環、炭素環式環は飽和していても良い。適切な飽和環のいくつかの例は、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタン環を含む。
代わりに、該単環炭素環式環は不飽和であっても良い。該不飽和環は、少なくとも一つの二重結合を含む。例えば、5員環は1又は2の二重結合を有することができ、及び7員環は1から3の二重結合を有することができる。該不飽和環は、芳香族、換言すれば“アリール”若しくは“アレーン”であってよく、又は非芳香族であっても良い。適切な不飽和単環炭素環式環のいくつかの例は、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、1,3−シクロヘキサジエン、1,4−シクロヘキサジエン、1,3−シクロヘプタジエン及びシクロヘプタトリエン環を含む。好ましくは、該不飽和炭素環式環はベンゼン環、すなわちフェニレンである。
1より多い窒素ヘテロ原子を含む適切な飽和複素環のいくつかの例は、以下を含む:イミダゾリジン、N,N’−ジメチルイミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、1−アセチルピペラジン、1−(o−トリル)ピペラジン、ピペラジン−N,N’−ジオキシド、tert−ブチル−4−ベンジル−1−ピペラジンカルボキシレート、1−ベンジルピペラジン、ベンジル1−ピペラジンカルボキシレート、ヘキサヒドロピリミジン、ホモピペラジン(1,4−ジアゼパン)、tert−ブチル1−ホモピペラジンカルボキシレート、ベンジル1−ホモピペラジンカルボキシレート、ヘキサヒドロ−1,3,5−トリアジン(1,3,5−トリアジナン)、1,3,5−トリメチルヘキサヒドロ−1,3,5−トリアジン、1,3,5−トリアクリロイルヘキサヒドロ−1,3,5−トリアジン、及び1,3,5−トリベンジルヘキサヒドロ−1,3,5−トリアジン環。
単一の硫黄ヘテロ原子を含む、適切な飽和複素環のいくつかの例は、以下を含む:テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チアシクロヘプタン(チエパン)、テトラヒドロチオフェン1−オキシド、テトラヒドロチオフェン−1,1−ジオキシド(テトラメチレンスルホン、又はスルホレーン)、及びテトラヒドロチオピラン−1,1−ジオキシド環。1より多い硫黄ヘテロ原子を含む、飽和5、6若しくは7員複素環の適切ないくつかの例は、1,3−ジチオラン、1,3−ジチアン、1,4−ジチアン、1,3−ジチエパン、1,1,3,3−テトラメチル−1,3−ジチオラン及び1,1,4,4−テトラメチル−1,4−ジチアン環を含む。
代わりに、該複素環は不飽和であっても良い。該不飽和の複素環は、芳香族、換言すれば“ヘテロアリール”若しくは“ヘテロアレーン”であってもよく、又は非芳香族であっても良い。単一の窒素ヘテロ原子を含む不飽和複素環の適切ないくつかの例は、1H−ピロール、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール、ピリジン、ピリジンN−オキシド、1−アザ−2,4,6−シクロヘプタトリエン(アゼピン)、tert−ブチル2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート、1−(p−トルエンスルホニル)ピロール及び4−(ベンジルオキシ)ピリジンN−オキシド環を含む。1より多い窒素ヘテロ原子を含む不飽和複素環の適切ないくつかの例は、イミダゾール、1H−ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、1,3,5−トリアジン、1H−1,2,3−トリアゾール、1H−1,2,4−トリアゾール、1−(p−トルエンスルホニル)イミダゾール、1−アセチルイミダゾール、1−(tert−ブトキシカルボニル)イミダゾール及び1,1’−スルホニルジイミダゾール環を含む。
単一の硫黄ヘテロ原子を含む不飽和複素環の適切ないくつかの例は、以下を含む:チオフェン、チオフェン−1,1−ジオキシド、2,5−ジヒドロチオフェン、2,5−ジヒドロチオフェン−1−オキシド(ブタジエンスルホキシド)、2,5−ジヒドロチオフェン−1,1−ジオキシド(ブタジエンスルホン)、2,3−ジヒドロチオフェン、2H−チオピラン、4H−チオピラン、3,4−ジヒドロ−2H−チオピラン、4H−チオピラン−1,1−ジオキシド及び1−チア−2,4,6−シクロヘプタトリエン(チエピン)環。1より多い硫黄ヘテロ原子を含む不飽和5、6若しくは7員複素環の適切ないくつかの例は、以下を含む:1,3−ジチアシクロペンタ−4−エン(1,3−ジチオール)、1,3−ジチアシクロヘキサ−4−エン(4H−1,3−ジチイン)、1,4−ジチアシクロヘキサ−2−エン(2,3−ジヒドロ−1,4−ジチイン)、1,3−ジチアシクロヘプタ−5−エン(4,7−ジヒドロ−1,3−ジチエピン)及び1,4−ジチアシクロヘキサ−2,5−ジエン(1,4−ジチイン)環。
上記のいずれの単環Aは、環Aが二つの隣接する位置を有していれば、1から3つの付加的な4から8員環と縮合していてもよい。該付加的な環は、直接的に環Aに縮合され、又は互いに縮合される。
付加的な4及び8員の飽和複素環のいくつかの例は、以下を含む:アゼチジン(1−アザシクロブタン又はトリメチレンイミン)、オキセタン(1−オキサシクロブタン又はトリメチレンオキシド)、チエタン(1−チアシクロブタン又はトリメチレンスルフィド)、アゾカン(1−アザシクロオクタン又はヘプタメチレンイミン)、オキソカン(1−オキサシクロオクタン又はヘプタメチレンオキシド)及びチオカン(1−チアシクロオクタン又はヘプタメチレンスルフィド)環。付加的な4及び8員の不飽和複素環のいくつかの例は、以下を含む:1−チアシクロブタ−2−エン(2H−チエート(2H−thiete))、1−オキサシクロブタ−2−エン(2H−オキセート)、1−アザシクロブタ−2−エン(1,2−ジヒドロアゼート)、1−チアシクロオクタ−2,4,6−トリエン(2H−チオシン)、1−オキサシクロオクタ−2,4,6−トリエン(2H−オキソシン)及び1−アザシクロオクタ−2,4,6−トリエン(2H−アゾシン)環。
炭素環式環の全てが飽和している、2又は3つの4から8員炭素環式環に縮合した炭素環式環のいくつかの例は、以下を含む:テトラデカヒドロアンスラセン、テトラデカヒドロフェナンスレン、オクタデカヒドロトリフェニレン、ドデカヒドロビフェニレン、ヘキサデカヒドロジベンゾ[a,e]シクロオクテン、エイコサヒドロトリベンゾ[a,c,e]シクロオクテン、オクタデカヒドロ−2,3−ベンズアンスラセン(オクタデカヒドロナフタセン)、ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナンスレン、オクタデカヒドロ−1,2−ベンズアンスラセン(オクタデカヒドロ−ベンゾ[a]アンスラセン)、ヘキサデカヒドロピレン及びオクタデカヒドロクリセン環。
代わりに、全ての縮合した炭素環式環は不飽和であっても良い。いくつかの不飽和炭素環式環は、芳香族であっても良い。1から3つの付加的な4から8員炭素環式環に縮合した炭素環式環のいくつかの例であって、全ての炭素環式環が不飽和であるものは、以下を含む;ナフタレン、フェナンスレン、アンスラセン、トリフェニレン、アズレン、クリセン、ピレン、ビフェニレン、ビシクロ[4.3.0]ノナ−3−エン、ビシクロ[4.3.0]ノナ−7−エン、ビシクロ[4.4.0]デカ−8−エン、ビシクロ[4.4.0]デカ−1−エン、ビシクロ[4.4.0]デカ−7,9−ジエン、ビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4,7−トリエン、ビシクロ[4.4.0]デカ−2,4,7,9−テトラエン、ビシクロ[4.4.0]デカ−1,3,8−トリエン、1,4,5,8−テトラヒドロナフタレン、シクロペンタシクロオクテン(シクロペンタ[8]アンヌレン)、ジベンゾ[a,e]シクロオクテン、トリベンゾ[a,c,e]シクロオクテン、2,3−ベンゾアンスラセン、1,2−ベンゾアンスラセン及びシクロペンタ[a]フェナンスレン環。
さらなる態様において、該炭素環式環は、炭素環式環及び複素環の混合物である2又は3つの付加的な4から8員環に縮合されてもよい。該化合物のいくつかの例は、アクリジン、フェナジン、5,10−ジヒドロ−5,10−ジメチルフェナジン、フェナントリジン、9H−カルバゾール、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェノキサチイン、ジベンゾ[b,f]アゼピン、5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−カルボキシアミド、6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン及びベンズ[a]フェノキサジン、並びに6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン環を含む。
好ましい態様において、(低級アルコキシ)カルボニルが、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はフェナントリルメトキシカルボニル;低級アルカノイルがアセチル;芳香族アシルがベンゾイル;(低級アルカン)スルホニルがメタンスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニル;アレーンスルホニルがベンゼンスルホニル又はp−トルエンスルホニルである。
他の態様において、X−Gは、本発明の化合物と医薬品の間に複合体を形成するカルボニル活性化基を表す。該活性化基は、本発明の構成要素YのCbとXにより挟まれたカルボニル基を求核試薬とより反応させやすくするいずれの基でもある。活性化基X−Gのいくつかの例は、ヒドロキシベンゾトリアゾール−1−オキシ、サクシンイミド−N−オキシ、p−ニトロフェニルオキシ及びペンタフルオロフェニルオキシ基を含む。求核試薬のいくつかの例は、アルコール、チオール及びアミンを含む。
他の態様において、Gは医薬品として活性な化合物(例えば医薬品)又はそれらの先駆体を含む。医薬品として活性な化合物、又はそれらの先駆体のいくつかの例は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、多薬剤拮抗薬、抗炎症剤、抗生物質、抗菌剤、抗寄生虫薬及び鎮痛剤を含む。本発明の目的のためには、親である医薬品として活性な化合物又は先駆体は、Gになる前に、本発明の化合物のカルボキシル若しくはチオカルボキシル基又はこれらの活性化したエステルと反応できる、少なくとも一つの求核基を有する。
他の態様において、Jは活性化エステル又はそれらの先駆体を含む置換基であり、従って、特異的結合剤、例えば抗体をチオール置換方法を受けることなしに、Z成分のジスルフィド末端に結合することを許容する。該J置換基のいくつかの種類は、オメガ−ヒドロキシカルボニル−(低級アルキル)、オメガ−(低級アルコキシ)カルボニル−(低級アルキル)又はオメガ−(X−G)−カルボニル−(低級アルキル)基を含み、ここでX−G活性化基は上で定義している。該基のいくつかの適切な例は、2−ヒドロキシカルボニルエチル、2−メトキシカルボニルエチル、p−ニトロフェニルオキシカルボニルプロピル、ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルブチル、2−(サクシミニド−N−オキシカルボニル)−1−メチルプロピルを含む。例として、活性化したエステル置換基Jは、モノクローナル抗体、他の特異的結合タンパク質又は特異的結合ペプチドのリシン残基と反応し、複合体を形成する。
特異的結合剤は、例えば、受容体−特異性リガンドであっても良い。受容体−特異性リガンドは、天然又は合成分子であり、例えばホルモン又は神経伝達物質であり、細胞表面の受容体に顕著に結合する。受容体−特異性リガンドのいくつかの例は、ボンベシン、トランスフェリン、VEGF及びEGFを含む。
適切な抗体断片は、充分な親和性と共に細胞表面の分子に特異的に結合する、高頻度可変領域の充分な部分を含んだいかなる断片も含む。該断片は、例えば、Fab断片、又はF(ab’)2断片の一方又は両方を含んでも良い。相補性決定領域の全てより少ない機能性断片、例えば3、4又は5種のCDRsを含む断片が適切であるかもしれないとはいえ、好ましくは、該抗体断片は、抗体全体の全6種の相補性決定領域を含む。
好ましい断片は、一本鎖抗体、又はFv断片である。一本鎖抗体は、相互に連結するリンカーと共に又は該リンカーなしで、軽鎖の可変領域に結合した、抗体の重鎖の可変領域を少なくとも含むポリペプチドである。これらの鎖は、バクテリア又は真核細胞中で生成される。
抗体の適切な可変領域及び高頻度可変領域は、モノクローナル抗体を製造するいかなる哺乳動物により生成される抗体から誘導しても良い。適切な哺乳動物のいくつかの例は、ウサギ、ラット、マウス、馬、山羊及び霊長目を含む。好ましくは、モノクローナル抗体はマウスから誘導される。従って、得られたモノクローナル抗体は、人間の臨床使用目的の公知技術により人体に適用可能にさせる。
代わりに,Yがカルボン酸末端を有する場合には、すなわち、vが0かつJが水素、金属イオン又は四級アンモニウムイオンであり、XはOかつGはHである場合には、特異的結合剤は、活性化したジスルフィド結合を含むように修飾して、還元されたZ成分のチオール形態と反応させても良い。ジスルフィド活性化特異的結合剤は、ジスルフィド転換工程を通してZの還元されたチオール形態と結合する。
好ましい態様において、Gは医薬品として活性な化合物、好ましくは医薬品であり、及びJは特異的結合剤、好ましくは抗体の高頻度可変領域(CDR)を含む分子である。GとJの上記組み合わせは、リンカー医薬品複合体を形成する。
該塩は、周知の方法により形成される。リンカー医薬品複合体の塩を製造するために適切な酸は、鉱酸及び有機酸を含む。鉱酸のいくつかの例は、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸を含む。有機酸のいくつかの例は、酒石酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、安息香酸、ピリジン酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アレーンスルホン酸、例えばp−トルエンスルホン酸等を含む。
リンカー医薬品複合体の塩を製造するために適切な塩基は、無機塩基及び有機塩基を含む。無機塩基のいくつかの例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムの水酸化物を含む。有機塩基のいくつかの例は、第1級、第2級及び第3級のアルキルアミンを含む。
リンカー医薬品複合体調合物は、以下の一以上を含んでも良い:安定化剤、界面活性剤、塩、緩衝剤又はこれらの組み合わせ。安定化剤は,例えばアミノ酸、例えばグリシン;又はオリゴサッカライド、例えばスクロース、テトラロース、ラクトース又はデキストランであっても良い。代わりに、安定化剤は、糖アルコール、例えばマンニトール;又はこれらの組み合わせであって良い。
適切な界面活性剤のいくつかの例は、Tween20、Tween80;ポリエチレングリコール又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、例えば約0.001%(w/v)から約10%(w/v)でのPluronicF−68を含む。該塩又緩衝剤は、いかなる塩又は緩衝剤、例えばそれぞれ塩化ナトリウム、又はナトリウム/カリウムホスフェートであってよい。
水性懸濁のため、乳化剤、懸濁剤又はこれらの組み合わせを添加しても良い。加えて、着色剤、甘味剤及びフレーバー剤を、該調合物に添加しても良い。リンカー医薬品複合体の無菌溶液も使用できる。要求される場合、該溶液のpHを適切に調整し及び緩衝することができる。
液状又は固形経口調合物が本技術分野で公知である。経口投与に適切な調合物のいくつかの例は、錠剤、カプセル、丸薬、トローチ、エリキシル、懸濁液及びシロップを含む。
全身投与は、投与の経腸又は非経口の形態、例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内を含む。例えば、リンカー医薬品複合体調合物は、溶液又は懸濁液の注射;又は例えばネブライザー、液体霧又は鼻腔内スプレーの形態での鼻腔内の;又は例えばパッチの形態での経皮的な;又は例えば座薬の形態での直腸の;又は例えば吸入スプレーの形態での気管支内により投与しても良い。
リンカー医薬品複合体調合物の投与のタイミングは、変更しても良い。例えば、該調合物は、断続的に、又は制御された放出により投与しても良い。制御された放出投与は、特定の期間にわたって医薬品のあるレベルを達成するための医薬品送達方法である。
(2−メルカプトフェニル)酢酸の調製
2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェンを、文献の方法(Lumma,W.C.,Jr.;Dutra,G.A.;Voeker,C.A.J.Org.Chem.1970,35,3442−3444;Bordwell,F.G.;Fried,H.E.J.Org.Chem.1991,56,4218−4223)により、市場で入手可能なベンゾ[b]チオフェン(アルドリッチケミカルズ社)から高い収率で調製した。このようにして得られた2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン(457mg,3.04ミリモル)を、KOH(1N,15mL)及びTHF(5mL)の溶液に添加した。該溶液を、60℃で14時間攪拌し、環境温度まで冷却し、5N塩酸でpH2に酸性化した。該反応混合物を、CH2Cl2で3回抽出した。該有機層を合わせ、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、449mg(88%収率)の(2−メルカプトフェニル)酢酸生成物を、淡い黄色の蝋様固形物の形態で得た:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):3.53(s,1H)、3.85(s,2H)、7.22(m,3H)、7.45(m,1H)、11.82(broad s,1H)。
(5−フルオロ−2−メルカプトフェニル)酢酸の調製
例1で述べた方法と同じ方法により、(5−フルオロ−2−メルカプトフェニル)酢酸を、5−フルオロ−3H−ベンゾ[b]チオフェン−2−オンから、淡い黄色の固形物の形態で95%の収率で調製した:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.40(s,1H)、3.84(s,2H)、6.92(ddd,J=8.4Hz,8.4Hz,2.8Hz,1H)、7.00(dd,J=9.2Hz,2.8Hz,1H)、7.42(dd,J=8.4Hz,5.6Hz,1H)、11.41(s,broad,1H);19FNMR(282MHz、CDCl3)δ(ppm):−113.05。
3−(2−メルカプトフェニル)−3−メチルブタン酸
例1で述べている方法と同じ方法により、3−(2−メルカプトフェニル)−3−メチルブタン酸を、4,4−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾチオピランから、85%収率で淡い黄色の固形物の形態で調製した:1HNMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):1.58(s,6H)、3.12(s,2H)、3.66(s,1H)、7.2−7.4(m,4H)、10.2(broad,1H)。
(2−メチルジスルファニルフェニル)酢酸の調製
H2O(15ml)及びエタノール(7mL)中の(2−メルカプトフェニル)酢酸(449mg)の溶液に対して、メチルメタンチオスルホネート(372mg,2.93ミリモル)に添加した。20時間の攪拌の後、反応混合物をエーテルで希釈し、次いで1N KOHで2回洗浄した。該水層を合わせ、5N塩酸でpH2に酸性化させた。該溶液を、CH2Cl2で3回抽出した。該有機層を合わせ、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、576mg(100%収率)の(2−メチルジスルファニルフェニル)酢酸生成物を黄色の油の形態で得た:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.42(s,3H)、3.92(s,2H)、7.10−7.40(m,3H)7.80(d,J=7.6Hz,1H)、10.34(s,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):22.7、38.9、127.8、128.1、128.3、128.8、130.4、130.8、130.9、177.1。HRMS(EI):m/e calcd.for C9H10O2S2:214.012223,Found:214.012637(Δ=−1.9ppm)。
(5−フルオロ−2−メチルジスルファニルフェニル)酢酸
例4において述べた方法と同じ方法により、(5−フルオロ−2−メチルジスルファニルフェニル)酢酸を、(5−フルオロ−2−メルカプトフェニル)酢酸から、74%の収率で、明るい黄色の固形物の形態で調製した:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.43(s,3H)、3.94(s,2H)、7.05(m,2H)、7.74(m,1H)、10.93(s,broad,1H);19FNMR(282MHz,CDCl3)δ(ppm):−113.06。
3−メチル−3−(2−メチルジスルファニルフェニル)ブタン酸
例4で述べた方法と同じ方法により、3−メチル−3−(2−メチルジスルファニルフェニル)ブタン酸を、3−(2−メルカプトフェニル)−3−メチルブタン酸から、75%の収率で油の形態で調製した:1HNMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):1.58(s,6H)、2.43(s,3H)、3.14(s,2H)、7.1−7.4(m,3H)、7.94(d,J=7.8Hz,1H)、10.4(broad,1H)、13C−NMR(CDCl3,75MHz)δ(ppm):22.6、29.4、38.4、44.5、126.9、127.2、127.4、130.5、135.4、145.7、176.6。
3−メチル−3−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)フェニル]ブタン酸
水性THF中の3−(2−メルカプトフェニル)−3−メチルブタン酸(227mg)に対して、2,2’−ジピリジルジスルフィド(363mg)を添加し、該混合物を40℃で15時間攪拌した。該反応物を1N塩酸で急冷した。該反応混合物をpH1で酢酸エチルにより抽出し、該抽出液を無水MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、252mg(75%収率)で3−メチル−3−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)フェニル]ブタン酸生成物を、明るい黄色の固形物の形態で得た:mp122−125℃、1HNMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):1.67(s,6H)、3.32(s,2H)、7.11(m,1H)、7.17(m,2H)、7.38(m,1H)、7.5−7.6(m、2H)、7.80(m、1H)、8.44(d,J=4.5Hz,1H)、10.52(broad s,1H)。
4−フルオロフェニル3−メチル−3−(2−メチルジスルファニルフェニル)ブタノエート
CH2Cl2中の3−メチル−3−(2−メチルジスルファニルフェニル)ブタン酸、4−フルオロフェノール(1.1当量)及び4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(0.5当量)の混合物に対して、0℃でジイソプロピルカルボジイミド(1.5−2.0当量)を添加した。該混合物を環境温度で一晩攪拌した。該沈殿物を濾取し、該濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムで分離して、4−フルオロフェニル3−メチル−3−(2−メチルジスルファニルフェニル)ブタノエートを無色の油として、62%の収率で得た:1HNMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):1.76(s,6H)、2.52(s,3H)、3.44(s,2H)、6.70(dd,J=9.0,4.2Hz,2H)、7.00(t,J=9.0Hz,2H)、7.2−7.3(m,2H)、7.36(dd,J=7.8,1.5Hz,1H)、7.96(dd,J=7.8,1.2Hz,1H)。19FNMR(CD3CN、282MHz)δ(ppm):−119.2。
4−フルオロフェニル3−メチル−3−[2−(ピリジン−2−イルスルファニル)フェニル]ブタノエート
例8で述べた方法と同じ方法により、4−フルオロフェニル3−メチル−3−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)フェニル]ブタノエートを、無色の粘性油の形態で、66%収率で調製した:1HNMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):1.74(s,6H)、3.43(s,2H)、6.60(m,2H)、6.93(m,2H)、7.07(m,1H)、7.20(m,2H)、7.42(m,2H)、7.59(d,J=7.8Hz,1H)、7.77(m,1H)、8.46(d,J=3.6Hz,1H)。19FNMR(CD3CN,282MHz)δ(ppm):−119.1。
2’−(2−メチルジスルファニルフェニル)アセチル−3’−デフェニル−3’−(2−メチルプロピル)−10−プロパノイルドセタキセルの調製
CH2Cl2(2mL)中の3’−デフェニル−3’−(2−メチルプロピル)−10−プロパノイルドセタキセル(12.6mg,0.015ミリモル)及び(2−メチルジスルファニルフェニル)酢酸(6.7mg、0.031ミリモル)の溶液に対して、ジイソプロピルカルボジイミド(3.8mg,0.03ミリモル)及び4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(1.8mg、0.015ミリモル)添加した。該反応混合物を2.5時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン/EtOAc(3/1から2/1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる、該粗生成物の精製は、13.2mg(85%収率)の2’−(2−メチルジスルファニルフェニル)アセチル−3’−デフェニル−3’−(2−メチルプロピル)−10−プロパノイルドセタキセル生成物を白色固形物の形態で得た;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.92(m,6H)1.13(s,3H)、1.22−1.27(m,6H)、1.30(s,9H)、1.67(s,3H)、1.87(m,3H)、1.88(s,3H)、2.36(s,3H)、2.40(s,2H)、2.44(s,3H)、2.46(m,1H)、2.54(m,2H)、3.80(d,J=7.2Hz,1H)、3.92(d,J=16.4Hz,1H)、4.06(d,J=16.4Hz,1H)、4.18(d,J=8.4Hz,1H)、4.29(m,2H)、4.42(dd,J=10.2,6.7Hz,1H)、4.58(d,J=10.4Hz,1H)、4.90(d,J=2.8Hz,1H)(H2')、4.97(d,J=8.0Hz,1H)、5.65(d,J=7.0Hz,1H)、6.19(m,1H)、6.29(s,1H)、7.30(m,3H)、7.47(t,J=7.6Hz,2H)、7.59(t,J=7.6Hz,1H)、7.77(d,J=7.6Hz,1H)、8.11(d,J=7.2Hz,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):9.0、9.5、14.8、21.9、22.5、22.7、23.0、24.6、26.5、27.5、28.1、29.7、35.4、38.8、41.1、43.1、45.6、48.9、58.4、71.7、72.1、74.6、75.1、75.4、76.4、79.3、79.8、80.9、84.4、128.0、128.4、128.6、129.2、130.2、130.3、131.0、132.3、133.5、143.4、155.3、163.4、167.0、168.2、169.6、170.1、174.6、204.0。HRMS(FAB):m/e calcd.for C53H69NO16S2H+:1040.413605.Found:1040.413600(Δ=0.0ppm)。
2’−(5−フルオロ−2−メチルジスルファニルフェニル)アセチル−3’−デフェニル−3’−(2−メチルプロピル)−10−プロパノイルドセタキセルの調製:
例10で記載する方法と同じ方法により、2’−(5−フルオロ−2−メチルジスルファニルフェニル)アセチル−3’−デフェニル−3’−(2−メチルプロピル)−10−プロパノイルドセタキセルを、3’−デフェニル−3’−(2−メチルプロピル)−10−プロパノイルドセタキセル及び(5−フルオロ−2−メチルジスルファニル)酢酸から、75%の収率で白色固形物の形態で調製した:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.94(m,6H)、1.13(s,3H)、1.20−1.25(m,6H)、1.30(s,9H)、1.60(s,3H)、1.65(s,2H)、1.66(s,3H)、1.90(s,3H)、2.36(s,3H)、2.43(s,3H)、2.48(m,1H)、2.54(m,2H)、3.80(d,J=7.2Hz,1H)、3.95(d、J=16.4Hz,1H)、4.08(d、J=16.4Hz,1H)、4.19(d、J=8.4Hz,1H)、4.29(d,J=8.4Hz,1H)、4.33(m,1H)、4.44(dd,J=10.2,6.7Hz,1H)、4.57(d,J=10.4Hz,1H)、4.91(d,J=2.0Hz,1H)、4.97(d,J=8.0Hz,1H)、5.66(d,J=7.2Hz,1H)、6.19(t,J=8.0Hz,1H)、6.29(s,1H)、7.04(m,1H)、7.10(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.47(t,J=7.2Hz,2H)、7.59(t,J=7.2Hz,1H)、7.71(dd,J=8.4,5.6Hz,1H)、8.11(d,J=7.2Hz,2H);19FNMR(282MHz,CDCl3)δ(ppm):−112.84。
医薬品リンカー複合体におけるジスルフィド結合の開裂
生理的な状況下において、設計された医薬品放出メカニズムが作用することを確認するために、制御実験が、抗ガンリンカー医薬品複合体及びグルタチオンのモデルとしてシステインを用いて行われた。以下の実験の結果は、該医薬品が本発明の望ましいメカニズムに従って放出された証拠を明確に提供する。
該医薬品リンカー複合体に対して、CH3CN(1.1mL)中の2’−(5−フルオロ−2−メチルジスルファニルフェニル)アセチル−3’−デフェニル−3’−(2−メチルプロピル)−10−プロパノイルドセタキセル(4.8mg、0.0045ミリモル)を、緩衝(pH7.0、0.56mL)溶液中のシステイン(2.20mg、0.018ミリモル)に添加した。該混合物を室温で攪拌した。ジスルフィド開裂の進捗及び医薬品放出プロセスは、HPLC[条件:C−18カラム、流速:H2O,0.6mL/分;CH3CN,0.4mL/分.,環境温度]により定期的に観察した。チオラクトン(5−フルオロ−3H−ベンゾ[b]チオフェン−2−オン)(保持時間=9.05分)及びタキソイド(3’−デフェニル−3’−(2−メチルプロピル)−10−プロパノイルドセタキセル)(保持時間=14.01分)の形成、加えて医薬品リンカー複合体(保持時間=18.20分)の消失が明らかに観察された。2時間後、該医薬品リンカー複合体は、完全に消失し、チオラクトンの形成と共にタキソイドの明瞭な放出が確認された。
Claims (56)
- 式Y−A−Zを有する化合物、ここで:
Aは、単環又は1から3の付加的な4から8員環と縮合した、5、6又は7員環;ここで環A及び、縮合した付加的な環は、それぞれ独立に、炭素環式環又は複素環、及び飽和又は不飽和であり、ここで不飽和環は芳香族又は非芳香族であり;
環A及び付加的な環が、置換されていないか又は以下から選択される1から4の置換基で置換されており:低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ−(低級アルキル)、アミノ−(低級アルキル)、N−(低級アルキル)アミノ−(低級アルキル)、N,N−ジ(低級アルキル)アミノ−(低級アルキル)、N−アリールアミノ−(低級アルキル)、N,N−ジアリールアミノ−(低級アルキル)、N−(ヘテロアリール)アミノ−(低級アルキル)、N,N−ジ(ヘテロアリール)アミノ−(低級アルキル)、ヒドロキシルアミノ、O−(低級アルコキシ)アミノ、O−アリールオキシアミノ、O−ヘテロアリールオキシアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル(ヒドロキシカルボニル)、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、アミノ、N−(低級アルキル)アミノ、N,N−ジ(低級アルキル)アミノ、ホルムアミド(ホルミルアミノ)、N−アシルアミノ、N,N−ジアシルアミノ(イミド)、ヒドラジド、N−(低級アルキル)ヒドラジド、N,N−ジ(低級アルキル)ヒドラジド、N−アリールヒドラジド、N,N−ジアリールヒドラジド、N−(ヘテロアリール)ヒドロジド、N,N−ジ(ヘテロアリール)ヒドラジド、カルボキシアミド(カルバモイル)、N−(低級アルキル)カルバモイル、N,N−(低級アルキル)カルバモイル、N−アリールカルバモイル、N,N−ジアリールカルバモイル、N−ヘテロアリールカルバモイル、N,N−ジ(ヘテロアリール)カルバモイル、ヒドロキシスルホニル(スルホン酸)、(低級アルコキシ)スルホニル、アリオキシスルホニル(aryoxysulfonyl)、ヘロアリールオキシスルホニル(heroaryloxysulfonyl)、ヒドロキシスルホニル−(低級アルキル)、(低級アルコキシ)スルホニル−(低級アルキル)、アリオキシスルホニル−(低級アルキル)(aryoxysulfonyl−(lower alkyl))、ヘロアリールオキシスルホニル−(低級アルキル)(heroaryloxysulfonyl−(lower alkyl))、(低級アルカン)スルホニル、アレーンスルホニル又はヘテロアレーンスルホニル;
Y及びZは環A上に隣接する位置で置換されており;
Yは以下を表し:
EはO、S又はNRbを表し;
Ra及びRbはそれぞれ独立に以下を表し:H、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、低級アルカノイル、芳香族アシル(アレーンカルボニル)、ヘテロ芳香族アシル(ヘテロアレーンカルボニル)、(低級アルコキシ)カルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、N−アリールカルバモイル、N,N−ジアリールカルバモイル、N−ヘテロアリールカルバモイル、N,N−ジ(ヘテロアリール)カルバモイル、(低級アルカン)スルホニル、アレーンスルホニル又はヘテロアレーンスルホニル;ここで低級アルキル、低級アルカノイル及び低級アルコキシ基は置換されていないか、又はアリール、ヘテロアリール若しくはフルオロから選択された1から4の基で独立に置換されており;
a、b、c、d、e及びfのそれぞれは、独立に0又は1を表し;
a+cは0、1又は2に等しく;
b+dは0、1又は2に等しく;
a+b+c+d+e+fは1、2又は3に等しく;
ただし、fが1の場合dは1であり、dが0の場合fは0であり;並びにe及びbの両方が0の場合、R1もR2もクロロ又はブロモでもなく、
vは0又は1を表し、ただし、vが0の場合Jは水素、金属イオン又は四級アンモニウムイオンであり;及びXはOかつGはHであり;
R1及びR2はそれぞれ独立に以下を表し:H、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、低級アルコキシ(換言すればアルキルオキシ)、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、N,N−ジ(低級アルキル)アミノ、N,N−ジアリールアミノ、N,N−ジ(ヘテロアリール)アミノ、(低級アルキル)チオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、(低級アルカン)スルフィニル、アレーンスルフィニル、ヘテロアレーンスルフィニル、(低級アルキル)スルホニル、アレーンスルホニル、ヘテロアレーンスルホニル、(低級アルコキシ)−(低級アルキル)、アリールオキシ−(低級アルキル)、ヘテロアリールオキシ−(低級アルキル)、N,N−ジ(低級アルキル)アミノ−(低級アルキル)、N,N−ジアリールアミノ−(低級アルキル)、N,N−ジ(ヘテロアリール)アミノ−(低級アルキル)、(低級アルキル)チオ−(低級アルキル)、アリールチオ−(低級アルキル)、ヘテロアリールチオ−(低級アルキル)、(低級アルカン)スルフィニル−(低級アルキル)、アレーンスルフィニル−(低級アルキル)、ヘテロアレーンスルフィニル−(低級アルキル)、(低級アルキル)スルホニル−(低級アルキル)、アレーンスルホニル−(低級アルキル)、ヘテロアレーンスルホニル−(低級アルキル)、(低級アルコキシ)カルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルボキシアミド(カルバモイル)、N−(低級アルキル)カルバモイル、N,N−(低級アルキル)カルバモイル、N−アリールカルバモイル、N,N−ジアリールカルバモイル、N−ヘテロアリールカルバモイル又はN,N−ジ(ヘテロアリール)カルバモイル;
R3及びR4はそれぞれ独立に以下を表し:H、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオロ、低級アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、N,N−ジ(低級アルキル)アミノ、N,N−ジアリールアミノ、N,N−ジ(ヘテロアリール)アミノ、(低級アルキル)チオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、(低級アルカン)スルフィニル、アレーンスルフィニル、ヘテロアレーンスルフィニル、(低級アルキル)スルホニル、アレーンスルホニル、ヘテロアレーンスルホニル、(低級アルコキシ)−(低級アルキル)、アリールオキシ−(低級アルキル)、ヘテロアリールオキシ−(低級アルキル)、N,N−ジ(低級アルキル)アミノ−(低級アルキル)、N,N−ジアリールアミノ−(低級アルキル)、N,N−ジ(ヘテロアリール)アミノ−(低級アルキル)、(低級アルキル)チオ−(低級アルキル)、アリールチオ−(低級アルキル)、ヘテロアリールチオ−(低級アルキル)、(低級アルカン)スルフィニル−(低級アルキル)、アレーンスルフィニル−(低級アルキル)、ヘテロアレーンスルフィニル−(低級アルキル)、(低級アルキル)スルホニル−(低級アルキル)、アレーンスルホニル−(低級アルキル)、ヘテロアレーンスルホニル−(低級アルキル)、(低級アルコキシ)カルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルボキシアミド(カルバモイル)、N−(低級アルキル)カルバモイル又はN,N−(低級アルキル)カルバモイル、N−アリールカルバモイル、N,N−ジアリールカルバモイル、N−ヘテロアリールカルバモイル又はN,N−ジ(ヘテロアリール)カルバモイル;
R1及びR2又はR3及びR4は任意に結合して3から8員環を形成し、ここで該3から8員環はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールであり;
「低級」は1−6炭素原子を有することを意味し;
各Gは、水素、金属イオン、四級アンモニウムイオン、低級アルキル又は医薬品として活性な化合物若しくはそれらの先駆体からなるものであり;
又はX−Gはカルボニル活性化基を表し;
Jは、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、オメガ−ヒドロキシカルボニル−(低級アルキル)、オメガ−(低級アルコキシ)カルボニル−(低級アルキル)、オメガ−(X−G)−カルボニル−(低級アルキル)基又は特異的結合剤からなる。 - 環Aが単環である、請求項1に記載の化合物。
- 環Aが芳香族である、請求項1に記載の化合物。
- 環Aがベンゼン環である、請求項1に記載の化合物。
- 環Aがピリジン環である、請求項1に記載の化合物。
- XがOを表す、請求項1に記載の化合物。
- XがSを表す、請求項1に記載の化合物。
- XがNRaを表す、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2がHである、請求項1に記載の化合物。
- R3及びR4が独立にH又はメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R3及びR4がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R3及びR4の一方がH、かつR3及びR4の他方がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- 環Aがベンゼン環を表す、請求項12に記載の化合物。
- XがOを表す、請求項13に記載の化合物。
- a、b及びcが0を表し、かつdが1を表す、請求項14に記載の化合物。
- a、c及びdが0を表し、かつbが1を表す、請求項14に記載の化合物。
- a及びbが0を表し;c及びdが1を表し;かつR1及びR2がHを表す、請求項14に記載の化合物。
- a及びcが0を表し、かつb及びdが1を表す、請求項14に記載の化合物。
- e及びfが0を表す、請求項15に記載の化合物。
- e及びfが0を表す、請求項16に記載の化合物。
- e及びfが0を表す、請求項17に記載の化合物。
- e及びfが0を表す、請求項18に記載の化合物。
- XがSを表す、請求項13に記載の化合物。
- a、b及びcが0を表し、かつdが1を表す、請求項23に記載の化合物。
- a、c及びdが0を表し、かつbが1を表す、請求項23に記載の化合物。
- a及びbが0を表し;c及びdが1を表し;かつR1及びR2がHを表す、請求項23に記載の化合物。
- a及びcが0を表し、かつb及びdが1を表す、請求項23に記載の化合物。
- e及びfが0を表す、請求項24に記載の化合物。
- e及びfが0を表す、請求項25に記載の化合物。
- e及びfが0を表す、請求項26に記載の化合物。
- e及びfが0を表す、請求項27に記載の化合物。
- XがNRaを表す、請求項13に記載の化合物。
- a、b及びcが0を表し、かつdが1を表す、請求項32に記載の化合物。
- a、c及びdが0を表し、かつbが1を表す、請求項32に記載の化合物。
- a及びbが0を表し;c及びdが1を表し;かつR1及びR2がHを表す、請求項32に記載の化合物。
- a及びcが0を表し、かつb及びdが1を表す、請求項32に記載の化合物。
- e及びfが0を表す、請求項27に記載の化合物。
- e及びfが0を表す、請求項28に記載の化合物。
- e及びfが0を表す、請求項29に記載の化合物。
- e及びfが0を表す、請求項30に記載の化合物。
- Gが医薬品として活性な化合物を含む、請求項1に記載の化合物。
- 該医薬品として活性な化合物がタキソイドである、請求項41に記載の化合物。
- Jが特異的結合剤を表す、請求項1に記載の化合物。
- 該特異的結合剤が、モノクローナル抗体の高頻度可変領域を含む、請求項43に記載の化合物。
- Rbが(低級アルコキシ)カルボニルを表す、請求項1に記載の化合物。
- 該(低級アルコキシ)カルボニルが、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はフェナントリルメトキシカルボニルである、請求項45に記載の化合物。
- Rbが(低級アルカン)スルホニル又はアレーンスルホニルを表す、請求項1に記載の化合物。
- 該(低級アルカン)スルホニルが、メタンスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルである、請求項47に記載の化合物。
- 該アレーンスルホニルがベンゼンスルホニル又はp−トルエンスルホニルである、請求項47に記載の化合物。
- Raが、水素、低級アルキル、低級アルカノイル、芳香族アシル、(低級アルコキシ)カルボニル、アリールオキシカルボニル、(低級アルカン)スルホニル又はアレーンスルホニルを表す、請求項1に記載の化合物。
- 低級アルキルが、メチル又はブチルである、請求項50に記載の化合物。
- 低級アルカノイルがアセチルである、請求項50に記載の化合物。
- 芳香族アシルがベンゾイルである、請求項50に記載の化合物。
- (低級アルコキシ)カルボニルが、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はフェナントリルメトキシカルボニルである、請求項50に記載の化合物。
- (低級アルカン)スルホニルが、メタンスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルである、請求項50に記載の化合物。
- アレーンスルホニルがベンゼンスルホニル又はp−トルエンスルホニルである、請求項50に記載の化合物。
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