JPS6049631B2 - チオアルコ−ル誘導体およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はチオアルコール誘導体及びその製法に；関する
。

さらに詳しくは、それ自身抗炎症作用があり、またプロ
スタノイド類縁体を製造する上て有用な中間体である新
規チオアルコール誘導体及びその製法に関する。近年、
プロスタグランジンは医薬として幅広い応用が考られて
いるが、特にプロスタノイドの７位の炭素原子がヘテロ
原子、すなわち酸素又は硫黄原子で置換された類縁体が
注目されている〔ＪＦＯｊｅｄら、アンナルス●ニュー
ヨーク●アカデミイ●オブ●サイエンス（Ａｎｎａｌｓ
ＮｅｗＹＯｒｋＡｃａｄｅｍｙＯｆＳｃｉｅｎｅｅｓ）
Ｐ３８（１９７１） ；Ｊ．Ｆｒｉｅｄら、ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル●ソサイエテイ（Ｊ．Ａ
ｍｅｒＣｈｅｍＳＯｃ）、９６、６７５９（１９７４）
参照〕又、従来、ハロゲン化物よりチオアルコールを製
造する方法としては、例えば、エイチ・エル・パンら（
Ｈ．Ｌ．Ｐａｎｅｔａｌ．）が、ケミストリー◆アンド
・インダストリー（ＣｈｅｍａｎｄＩｎｄ）５４６（１
９６８）に報告している。

しかしながら、この方法は単にチオール化反応に際して
の試薬を教えているにすぎない。

本発明者は、チアプロスタノイドの中間体として有用な
化合物を提供すべく鋭意研究した結果、新規化合物であ
るチオアルコール誘導体が有効であり、しかも驚くべき
ことに、単に中間体として有用なだけでなく、それ自体
が抗炎症体用をも有することを見い出し、新規チオアル
コール誘導体およびその有利な製造方法を提供する本発
明に到達したものてある。

すなわち、本発明によれば、 下記式〔１〕 〔式中、Ｎは芳香族環、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜
１０の低級アルキル基、Ｒ２は水素原子低級アルキル基
又はアリール基である。

〕で表わされるチオアルコール誘導体が提供される。

上記式〔１〕、Ａｒは芳香族環でなり、例えば、１，２
−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレ
ン等のフェニレン基、あるいはナフチレン基等である。

又、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基又はアリール基で
あり、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルの如き
低級アルキル基、フェニル、トリルの如きアリール基等
をあげることができる。Ｒ．．Ｒｌは水素原子又は炭素
数１〜１０の低級アルキル基てあり、かかるアルキル基
としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｎ−デシル、ゲラニルの如きものをあげるこ
とができる。しかして、本発明によれば、下記式〔１〕
・〔式中、Ａｒｌは１・２−フェニレン、１・３−フェ
ニレン又は１●４−フェニレン、Ｒｌｌは水素原子又は
メチル、Ｒ２ｌは水素原子、メチル又はエチルである。

〕で表わされるチオアルコール誘導体が好ましいも“の
として提供される。

本発明て提供される上記式〔１〕（式〔１〕″も含む）
で表わされるチオアルコール誘導体としては、例えば、
２−（０−メルカプトメチルフェノキシ）プロピオン酸
、２−（ｍ−メルカプトメチルフェノキシ）プロピオン
酸、２−（ｐ−メルカプトメチルフェノキシ）プロピオ
ン酸、ｏ−メルカプトメチルフェノキシ酢酸、ｍ−メル
カプトメチルフェノキシ酢酸、ｐ−メルカプトメチルフ
ェノキシ酢酸、２−（０−メルカプトメチルフェノキシ
）プロピオン酸メチル、２−（ｍ−メルカプトメチルフ
ェノキシ）プロピオン酸メチル、２−（ｐ−メルカプト
メチルフェノキシ）プロピオン酸メチル、ｏ−メルカプ
トメチルフェノキシ酢酸メチル、ｍ−メルカプトメチル
フェノキシ酢酸メチル、ｐ−メルカプトメチルフェノキ
シ酢酸メチル等をあげることができる。

本発明は上記式〔１〕で表わされるかかるチオアルコー
ル誘導体を有利に製造する方法を提供する。

かかる本発明方法は、下記式〔■〕 〔式中、Ｎは芳香族環、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜
１０の低級アルキル基、Ｒ２は水素原子、低級アルキル
基又はアリール基である。

〕で表わされハロゲン化化合物を、チオール化試薬と反
応せしめることを特徴とする下記式〔１〕、〔式中、Ｎ
．．Ｒｌ及びＲ２の定義は上記に同じ。

〕で表わされるチオアルコール誘導体の製造法である。
上記式〔１〕及び〔Ｈ〕中、Ｎ，．Ｒｌ及びＲ２の定義
は上の通りであり、その具体例は、すでに前記した通り
である。

本発明方法において用いられる上記式〔■〕で表わされ
る出発原料は、例えば、以下のような方式で容易に製造
し得る。

即ち、ｏ一又はｍ一又はｐ−ヒドロキシベンズアルデヒ
ドと下記式〔■〕〔式中、Ｒ１、Ｒ２の定義は上記に同
じ。〕で示される化合物とを、アセトン中、炭酸カリウ
ムの存在下に反応せしめて、下記式〔■〕、〔式中、Ｎ
．．Ｒｌ及びＲ２の定義は上記に同じ〕で示される化合
物とし、次いでアルデヒド基を水素化ホウ素ナトリウム
にて還元し、相当するアルコール誘導体とした後、ジメ
チルホルムアミド中メタンスルホニルクロライドを用い
てメシル化し、次いでハロゲン化リチウム及びコリシン
を用いてハロゲン化反応を行ない前記式〔■〕、で示さ
れるハロゲン化物とする方法である。上記式〔■〕中、
ｘはハロゲン原子であり、例えば、塩素原子、臭素原子
等である。

本反応においてチオール化試薬として用いられるものは
、この種の反応に一般的に使われるものであればよいが
、特に好ましくはチオ尿素、硫化ホウ素ナトリウム（Ｎ
ａＢＨ２Ｓ３）等が用いられる。

使用量としては、原料に対して０．１〜１００倍モル、
好ましくは０．８〜２．皓モル用いられる。反応は通常
、温和な条件下で行なわれ、−７８〜１００℃、特に好
ましくはＯ〜室温付近でよい。反応時間は種々の反応時
間は種々の反応条件により異なるが、通常５分〜５（転
）間であり原料の消失をもつて終了とする。反応を円滑
にするために媒体を用いることが好ましい。

媒体としてはこの種の反応に普通に使用される不活性有
機溶媒を楊合により選択して用いてもよいが、好適には
、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）等の非プロトン性極性溶媒、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベン
ゼン、シクロヘキサン等の炭化水素類などが用いられ、
所望によつてはこれらの２種以上の混合媒体でもよい。
媒体の使用量は、通常用いられる範囲でよいが、好まし
くは、原料に対し１〜２０唾量倍量用いられる。しかし
て、本発明方法の好ましい態様は、ハロゲン化化合物と
し〜ζ、上記式〔１〕中Ｘが臭素原子であるハロゲン化
化合物を用い、且つ、チオール化試薬としてチオ尿素を
用いる方法である。

又、この場合には、媒体としてＤＭＳＯを用いるのが好
ましい。又、この場合には、上記反応条件下に生じたＳ
−チオウロニウム塩をアルカリにて加水分解する必要が
ある。この目的には例えば１０％水酸化ナトリウム等を
適当量用いるが、特にこれに限定されるものではない。
加水分解の時間としては例えば室温においては約５分〜
２時間程度で十分である。この際、原料がエステル基を
有する場合には同時に加水分解を受け、遊離のカルボン
酸となり得る。したがつて、所望によつては該カルボン
酸を、例えばジアゾメタンを用いるなど、通常の方法に
よりエステル化することができる。反応終了後、前記式
〔１〕で示される化合物は、反応液を通常の方法により
処理することによ・り分離精製される。

例えば、抽出、洗浄、蒸留、クロマトグラフィー、ある
いはこれらの組合せによる方法により行なわれる。以上
詳述した通り、本発明は、前記式〔１〕で表われる新規
チオアルコール誘導体を提供するものである。そして、
この化合物は、それ自身抗炎抗作用があり、又プロスタ
ノイド類縁体の合成中間体となり得る。有用な化合物で
ある。次に、実施例をあげて本発明をさらに具体的に説
明するが、もとより本発明はこれらに限定されるもので
はない。

実施例１ ＤＭＳ０５ｍＬ中に２−（ｍ−ブロムメチルフェノキシ
）プロピオン酸エチル４７３ｍ９（１．６５７ＴＬｍ０
１）及びチオ尿素１３８ｍｇ（１．８２ｍ．ｍ０１）を
加えて、室温にて約ｂ時間攪拌した後、１０％水酸化ナ
トリウム水溶液１０ｍ１を加え、さらに約３０分間攪拌
を行なつた。

その後、反応液を希塩酸にて酸性としジエチルエーテル
にて常法通り抽出操作を行ない、得られたエーテル層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、
減圧留去して粗生成物４０９ｍ９を得た。次いで、この
粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製し（イソ
プロピルエーテルニジエチルエーテルニ酢酸＝８０：２
０：３以下同じ）、Ｒｆ値０．３３の白色固体２８４ｍ
ｇを得た。このものの各種スペクトルデータは次の通り
であり、このことから２−（ｍ−メルカプトメチルフェ
ノキシ）プロピオン酸であると確認された。収率７１％
。赤外吸収スペクトル（臭化カリウム）：特徴的吸収３
６００〜３０００ｆＪ′近、１７２＼１６００１１５９
０α−１核磁気共鳴吸収（重クロロロホルム） δ（Ｐ
ｐｍ） ８．８５（１Ｈ．．ｂＳ）、７．３９〜６．６２（４Ｈ
，．ｍ）、４．７９。

（１Ｈ．．ｑ）、３．７０（２Ｈ．．ｄ）、１．７２（
１Ｈ，．ｔ）、１．６９（３ＦＩ，．ｄ）質量分析（ｍ
／ｅ） １９４（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ） 実施例２ 実施例１の方法と同様にして、２−（ｐ−ブロムメチル
フェノキシ）プロピオン酸エチル２．４８ｙ（８．６０
７Ｔ１．ｍ０１）、チオ尿素７１９ｍｇ（９．４６Ｔｒ
Ｌｍ０Ｉ）及びＤＭＳＯ２Ｏｍｌを用いて反応を行ない
、次いで１０％ＮａＯＨ水溶液５０ｍ１を加えた。

粗生成物１．９０ｙを・得、ドライカラムクロマトグラ
フィーにて精製して２−（ｐ−メルカプトメチルフェノ
キシ）プロピオン酸１．３６ｆ１を得た。収率７５％、
このもののスペクトルデータは次の通りである。赤外吸
収スペクトル（臭化カリウム）；特徴的吸収３６００〜
３０００ｃ７ｎ−１付近、１．７３０礪−１核磁気共鳴
吸収（重クロロロホルム）、δ（Ｐｐｍ） １０．００（１Ｈ．．比）、７．７１、６．７５（止、
ｄ）、４．７３（１Ｈ．ｑ）、３．６７（２Ｈ．ｄ）、
１．７５（１Ｈ．ｔ）、１．６８（３Ｈ．．ｄ）実施例
３ 実施例２の方法で得られた２−（ｐ−メルカプトメチル
フェノキシ）プロピオン酸２１２ｍ９（１．０７ｎ．ｍ
０１）を、ジエチルエーテル２ｍ１中に加え、これにＮ
−メチルーＮ−ニトロソーｐ−トルエンスルホンアミド
、カルビトール、水酸化カリウム、水）及びジエチルエ
ーテルより調製したジアゾメタンエーテル溶液（イ）．
４ＴｒＬ．ｍ０１１范ｔ）の３ｍｔ（１．２ＴｒＬｍ０
１）を徐々に滴下した。

原料の消失を確認後、過剰のジアゾメタンを酢酸によつ
て消費し、工ーテルを減圧下に留去した。次いで、残渣
にベンゼｌンを加えてこれを減圧下に留去することをく
り返し、脱水を行ない、液状生成物２２３ｍｇを得た。
このものは次に示す各種スペクトルデータによつて２−
（ｐ−メルカプトメチルフェノキシ）プロピオン酸メチ
ルであることが確認された。収率９９％。赤外吸収スペ
クトル（液膜）：特徴的吸収：１７４５、１６１０ｃｗ
１−１核磁気共鳴吸収（四塩化炭素）、δ（Ｐｐｍ）７
．６０、６．６５（４Ｈ，．ｄ）、４．６３（１Ｈ．．
ｑ）、３．６３（３１（、ｓ）、１．６４（１Ｈ．．ｔ
）、１．５８（３Ｈ，．ｄ）質量分析（ｍ／ｅ）２２６
（Ｍ＋） 実施例４ 実施例１の方法と同様にして、２−（ｐ−ブロムメチル
フェノキシ）プロピオン酸１９３ｍｇ（０．７５ＴｒＬ
ｍ０１）、チオ尿素１１４Ｔｎｇ（１．５ＴｒＬｍ０１
）及びＤＭＳＯ２ｍｌを用い、これらを室温にて約１時
間攪拌し、続いて１５％水酸化ナトリウム３ｍ１を加え
て、約２吟間攪拌を行なつた。

粗生成物１９０即を得、薄層クロマトグラフィーによつ
て精製し、２一（ｐ−メルカプトメチルフェノキシ）プ
ロピオン酸１２８ｍ９を得た。収率８１％。実施例５ 実施例１の方法と同様にして、２−（ｍ−プロムメチル
フエノキシ）プロピオン酸メチル２８２ＴｒＬｇ（イ）
．９７Ｔｒ１．ｍ０１）、チオ尿素１１１ｍｇ（１．４
６ｍ，ｍ０Ｉ）、ＤＭＳＯ３ｍｌ及び１０％水酸化ナト
リウム水溶液６ｍ１を用いて反応を行ない、２７７ｍ９
の粗生成物を得た。

これを薄層クロマトグラフィーにより精製して、２−（
ｍ−メルカプトメチルフェノキシ）プロピオン酸１６１
ｍ９を得た。収率７８％。実施例６ｐ−ブロムメチルフ
ェノキシ酢酸メチル１２８ｍｇ（０．４９Ｔｎ，ｍ０１
）、チオ尿素４５Ｔｎｇ（０．５９Ｔｎ，ｍ０１）ＤＭ
ＳＯ２ｍｌ及び１０％水酸化ナトリウム水溶液３ｍｔを
用いて実施例１の方法と同様にして反応を行ない、１０
１ｍｇの粗生成物を得た。これを薄層クロマトグラフィ
ーにより精製して６９ｍｇのｐ−メルカプトメチルフェ
ノキシ酢酸を得た。収率７１％、このものの各種スペク
トルデータは次の通りである。赤外吸収（臭化カリウム
）；特徴的吸収、３６００〜３０００ｃｍ−１付近、１
７３０ｃｍ−１核磁気共鳴吸収（重クロロホルム）、δ
（Ｐｐｍ） １０．７５（１Ｈ．．比）、７．７６、６．７４（４Ｈ
．ｓｄ）、４．７６（２Ｈ．．ｓ）、３．６６（２Ｈ．
．ｄ）、１．７３（１Ｈ，．ｔ）実施例７実施例１の方
法と同様にして、２−（０−ブロムメチルフェノキシ）
プロピオン酸エチル１．２４ｙ（４．３０Ｔｒ１，ｍ０
１）、チオ尿素３９２ｍｇ（５．１６７ＴＬ，ｍ０１）
、ＤＭＳＯｌＯｍｌ及び１０％及び水酸化ナトリウム２
５ｍ１を加えて、反応を行なつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕〔式
   中、Ｎは芳香族環、Ｒ＾１は水素原子又は炭素数１〜１
   ０の低級アルキル基、Ｒ＾２は水素原子、低級アルキル
   基又はアリール基である。 〕で表わされるチオアルコール誘導体。 ２ 下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕〔式
   中、Ａｒ′は１・２−フェニレン、１・３−フェニレン
   又は１・４−フェニレン、Ｒ″は水素原子又はメチル、
   Ｒ＾２＾１は水素原子、メチル又はエチルである。 〕で表わされる特許請求の範囲第１項に記載のチオアル
   コール誘導体。 ３ 下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔II〕〔式中
   、Ａｒは芳香族環、Ｒ＾１は水素原子又は炭素数１〜１
   ０の低級アルキル基、Ｒ＾２は水素原子、低級アルキル
   基又はアリール基である。 〕で表わされるハロゲン化化合物を、チオール化試薬と
   反応せしめることを特徴とする下記式〔 I 〕、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕〔式
   中、ＡｒＲ＾１及びＲ＾２の定義は上記に同じ。 〕で表わされるチオアルコール誘導体の製造法。４ ハ
   ロゲン化化合物として上記式〔 I 〕中Ｘが臭素原子で
   あるハロゲン化化合物を用い、且つチオール化試薬とし
   てチオ尿素を用いる特許請求の範囲第３項の記載による
   チオアルコール誘導体の製造法。