JP2007517503A5 - - Google Patents
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Claims (52)
- Toll様レセプター4(TLR4)/MD−2複合体に免疫特異的に結合する抗体であって、ここで該抗体は、10μg/mlの濃度においてヒトTLR4/MD−2をトランスフェクトされたHEK293細胞におけるリポ多糖(LPS)誘導IL−8産生の50%を超える阻害を示す、抗体。
- 前記抗体が、TLR4に複合体化していない場合、MD−2蛋白質に免疫特異的に結合しない、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、さらに、可溶性TLR4に免疫特異的に結合する、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、さらに、細胞表面のTLR4に免疫特異的に結合する、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体がヒト化抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、DSYIH(配列番号3);WTDPENVNSIYDPRFQG(配列番号4)、GYNGVYYAMDY(配列番号5);DYWIE(配列番号13);EILPGSGSTNYNEDFKD(配列番号14);EERAYYFGY(配列番号15);GGYSWH(配列番号23);YIHYSGYTDFNPSLKT(配列番号24);KDPSDGFPY(配列番号25);TYNIGVG(配列番号33);HIWWNDNIYYNTVLKS(配列番号34);およびMAEGRYDAMDY(配列番号35)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、3つの相補性決定領域(CDR)を有する重鎖を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、SASSSVIYMH(配列番号8);RTYNLAS(配列番号9);HQWSSFPYT(配列番号10);RSSQSLENSNGNTYLN(配列番号18);RVSNRFS(配列番号19);LQVTHVPPT(配列番号20);RASQSISDHLH(配列番号28);YASHAIS(配列番号29);QNGHSFPLT(配列番号30);RASQDITNYLN(配列番号38);YTSKLHS(配列番号39);およびQQGNTFPWT(配列番号40)のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、3つのCDRを有する軽鎖を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、DSYIH(配列番号3);WTDPENVNSIYDPRFQG(配列番号4)、GYNGVYYAMDY(配列番号5);DYWIE(配列番号13);EILPGSGSTNYNEDFKD(配列番号14);EERAYYFGY(配列番号15);GGYSWH(配列番号23);YIHYSGYTDFNPSLKT(配列番号24);KDPSDGFPY(配列番号25);TYNIGVG(配列番号33);HIWWNDNIYYNTVLKS(配列番号34);およびMAEGRYDAMDY(配列番号35)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む3つの相補性決定領域(CDR)を有する重鎖と、SASSSVIYMH(配列番号8);RTYNLAS(配列番号9);HQWSSFPYT(配列番号10);RSSQSLENSNGNTYLN(配列番号18);RVSNRFS(配列番号19);LQVTHVPPT(配列番号20);RASQSISDHLH(配列番号28);YASHAIS(配列番号29);QNGHSFPLT(配列番号30);RASQDITNYLN(配列番号38);YTSKLHS(配列番号39);およびQQGNTFPWT(配列番号40)のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖とを含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号2、12、22および32からなる群より選択される重鎖可変アミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号7、17、27および37からなる群より選択される軽鎖可変アミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号2、12、22および32からなる群より選択される重鎖可変アミノ酸配列と、配列番号7、17、27および37からなる群より選択される軽鎖可変アミノ酸配列とを含む、請求項1に記載の抗体。
- 異常なTLR4シグナル伝達に関連する病理の症状をそのような軽減が所望される被験体において軽減するための組成物であって、該組成物は、請求項1に記載の抗体を含み、該組成物は、該被験体において該病理の症状を軽減するのに十分な量にて投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記被験体がヒトである、請求項13に記載の組成物。
- 前記異常なTLR4シグナル伝達に関連する病理の症状を軽減するのに十分な前記組成物の量が、LPS誘導IL−8産生を低下させるのに十分な量である、請求項13に記載の組成物。
- 前記病理が、敗血症、ベンチレーター誘導肺損傷、急性炎症、慢性炎症、自己免疫疾患、および内因性可溶性ストレス因子によって誘導される障害からなる群より選択される、請求項13に記載の組成物。
- 前記慢性炎症が、アレルギー状態、または喘息に関連する、請求項16に記載の組成物。
- 前記病理が、炎症性腸障害またはアテローム性動脈硬化症である、請求項16に記載の組成物。
- 内因性可溶性ストレス因子によって誘導される前記障害が、変形性関節症または慢性関節リウマチである、請求項16に記載の組成物。
- 前記内因性可溶性ストレス因子が、Hsp60、フィブロネクチン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン、gp96、β−ディフェンシン−2または界面活性剤プロテインAである、請求項16に記載の組成物。
- 請求項1に記載の抗体とキャリアとを含む、薬学的組成物。
- 請求項1に記載の抗体を含む、キット。
- MD−2アクセサリーポリペプチド、またはその生物学的に活性な誘導体をコードする核酸配列に結合されたTLR4ポリペプチド、またはその生物学的に活性な誘導体をコードする核酸配列を含む、ベクター。
- 請求項22に記載のベクターを含む、細胞。
- 被験体においてToll様レセプター4/MD−2(TLR4/MD2)複合体に免疫特異的に結合する抗体を産生するための組成物であって、該組成物は、請求項24に記載の細胞を含み、該組成物は、該被験体において免疫応答を生じさせるのに十分である第一の投薬量にて投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記組成物は、第二の投薬量にて前記被験体にさらに投与されることを特徴とし、該第二の投薬量は、該被験体において免疫応答を生じさせるのに十分である、請求項25に記載の組成物。
- 産生された抗体が、前記被験体においてTLR4/MD−2複合体によって媒介されるシグナル伝達を中和する、請求項25に記載の組成物。
- MDアクセサリーポリペプチドに作動可能に連結された、toll様レセプターポリペプチド、またはそのフラグメントを含む、単離されたキメラポリペプチド。
- 前記MDアクセサリーポリペプチドが、MD−1またはMD−2であって、前記toll様レセプターポリペプチドが、TLR1〜TLR10およびRP105からなる群より選択される、請求項28に記載の単離されたキメラポリペプチド。
- 前記toll様レセプターポリペプチドが、該toll様レセプターの細胞外部分の少なくともフラグメントを含む、請求項28に記載の単離されたキメラポリペプチド。
- 前記toll様レセプターポリペプチドが、リンカーによって前記MDアクセサリーポリペプチドに作動可能に連結される、請求項28に記載の単離されたキメラポリペプチド。
- 前記リンカーが、グリシン−セリンリンカーである、請求項31に記載の単離されたキメラポリペプチド。
- 前記グリシン−セリンリンカーが、Gly4Ser3(GGGGS3)リンカーである、請求項31に記載の単離されたキメラポリペプチド。
- 可溶性キメラ融合蛋白質を産生するための方法であって、該方法は、toll様レセプターポリペプチドをMDアクセサリーポリペプチドに結合させる工程を包含する、方法。
- 前記MDアクセサリーポリペプチドが、MD−1またはMD−2であって、前記toll様レセプターポリペプチドが、TLR1〜TLR10およびRP105からなる群より選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記toll様レセプターポリペプチドが、リンカーによって前記MDアクセサリーポリペプチドに作動可能に連結される、請求項34に記載の方法。
- 前記リンカーが、グリシン−セリンリンカーである、請求項34に記載の方法。
- 前記グリシン−セリンリンカーが、Gly4Ser3(GGGGS3)リンカーである、請求項34に記載の方法。
- MDアクセサリーポリペプチド、またはその生物学的に活性な誘導体をコードする核酸配列に結合された、toll様レセプターポリペプチド、またはその生物学的に活性な誘導体をコードする核酸配列を含む、ベクター。
- 請求項39に記載のベクターを含む、細胞。
- 可溶性キメラ融合蛋白質を産生するための方法であって、該方法は、
MDアクセサリーポリペプチドに結合されたtoll様レセプターポリペプチドを含む融合蛋白質の産生を可能とする条件下で、請求項40に記載の細胞を培養する工程
を包含する、方法。 - 前記MDアクセサリーポリペプチドが、MD−1またはMD−2であって、前記toll様レセプターポリペプチドが、TLR1〜TLR10およびRP105からなる群より選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記toll様レセプターポリペプチドが、グリシン−セリンリンカーによって前記MDアクセサリーポリペプチドに結合される、請求項41に記載の方法。
- 異常なtoll様レセプター機能に関連する病理の症状をそのような軽減が所望される被験体において軽減するための組成物であって、該組成物は、請求項28に記載のポリペプチドを含み、該組成物は、該被験体において該症状を軽減するのに十分な量にて投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記被験体がヒトである、請求項44に記載の組成物。
- 前記異常なtoll様レセプター機能に関連する病理の症状を軽減するのに十分な前記組成物の量が、前記被験体においてtoll様レセプターの活性化を低下させるのに十分な量である、請求項44に記載の組成物。
- 前記病理が、敗血症、急性炎症、慢性炎症および自己免疫疾患からなる群より選択される、請求項44に記載の組成物。
- 前記病理が関節炎である、請求項47に記載の組成物。
- 請求項28に記載のポリペプチドに免疫特異的に結合する、抗体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項49に記載の抗体。
- 前記抗体がヒト化抗体である、請求項49に記載の抗体。
- toll様レセプターに結合しかつtoll様レセプター活性を調節するリガンドをスクリーニングするための方法であって、該方法は、
(a)請求項28に記載のポリペプチドに起因する特性または機能を有するポリペプチドを提供する工程;
(b)細胞を候補化合物を含む組成物と接触させる工程;および
(c)該候補化合物が、該ポリペプチドに起因する特性または機能を変更するか否かを決定する工程
を包含し、該候補化合物の存在下における該ポリペプチドに起因する特性または機能の変更は、該候補化合物がtoll様レセプター活性を調節するリガンドであることを示す、方法。
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