JP2007516948A - 液体不透過性であるが気体透過性の層で被覆した成分を具える組成物、皮膚およびその他の外分泌腺疾病の治療へのこの組成物の使用 - Google Patents

Abstract

【課題】
【解決手段】 本発明は、液体不透過性であって、気体は透過する層を形成する物質で被覆した医学的効能のあるエージェント、このエージェントを用いた医学的症状、特に、外分泌導管、特に汗導管の閉塞あるいはその他の機能不全によって少なくとも部分的に特徴付けられる医学的症状の治療に関する。

Description

本発明は、医学的症状の治療に関し、特に、外分泌腺、特に外分泌導管、特に汗導管の閉塞あるいはその他の機能不全によって少なくとも部分的に特徴付けられる医学的症状の治療に関する。

英国および米国など先進西側社会では、多くの慢性疾患（例えば、本態性高血圧、喘息、胃腸系の炎症など）に苦しむ人が増えており、高額な医学的介入にもかかわらず、これらの疾病の発病率は上がり続けている。

これらの慢性症状のいくつかは、外分泌導管の閉塞に関係していることが知られている。例えば、汗導管の閉塞と残留した汗が、紅色汗疹として知られている急性炎症性皮膚症状である湿疹を引き起こすことがあることはよく知られている。

成人は、皮膚表面への導管を伴う汗腺を２百万乃至４百万本有すると考えられている。汗は、主に水からなり、尿素などの排泄物と、ナトリウムやその他の塩を含む流体であることが知られている。

汗導管が詰まると湿疹が生じる。その結果、汗が皮膚表面に届かず、表皮あるいは真皮内にトラップされ、しばしばひどいかゆみを伴う刺すような感覚が生じる。導管が閉塞していても、汗腺は流体を外に出し続け、閉塞位置のちょうど真下で汗の圧力で導管が破れて周囲の皮膚中へ汗を押し出す。従って、感情、熱あるいは運動によって汗が増えた場合は、周囲の皮膚へのダメージはむしろ大きくなることがある。

閉塞が生じる深さによっては、異なるタイプの症状が現れる。表皮の最も上側で導管が詰まると、無症候性の表在性水泡を伴う水晶様汗疹ができ、一方、表皮の深いところに生じる閉塞は炎症を伴い、紅色汗疹を引き起こす。この汗疹は赤い病変で特徴付けられ、掻痒性でやわらかい紅斑あるいは丘疹が現れる。このタイプの湿疹は、感染し、嚢胞ができることがあり、非常に不快である。現在の治療は、数週間涼しい環境において、純粋なラノリンを局所に塗布することであり、これは、一時的な効果がある。

末端神経が多く集まっている層（掻痒層）である上真皮に導管の閉塞が生じた場合は、痛みを伴う掻痒性の炎症が生じる。これは、本発明者によって同定された以前に知られていなかった湿疹（湿疹タイプ３）であり、アトピー性皮膚炎あるいはアトピー性湿疹を引き起こすと考えられている。

深在性湿疹と呼ばれる、最も深く最も重度の湿疹では、導管が皮膚の乳頭状突起へ入る入り口付近で閉塞が生じ、敏感な無症候性の肉色丘疹が生じる。深在性湿疹では、汗が周辺の皮膚に拡がり、目に見えず、気づくことなく、近傍の毛細血管を破壊する。本発明者は、これが本態性高血圧の潜在的原因であると考えており、血管が破壊すればするほど、血流の圧力が上がり、一般的には年とともに上がり続ける。毛細血管の破壊は、特に下肢に危険なトロンビンが形成されるきっかけとなることがある。

暑い気候に順化していないにもかかわらず高い環境温度を維持している人、あるいは高温下におかれている人は、おそらく拡張性急性深在性湿疹で苦しんでいる。多くの汗導管が閉塞することによって、発汗によって正しく冷却する身体能力が働かなくなり、暑さによる疲労、あるいは熱射病を引き起こす可能性がある。

運動をしたとき、あるいは閉塞性の衣服を身に着けた人が熱に晒された場合も湿疹ができる。これは、例えば、鉱山、消防、ケータリング、その他暑い条件下の職業に生じる様々なタイプの湿疹に共通する原因である。

人間の顔の皮膚は薄く、背中の皮膚の厚さの約１０％にすぎない。顔の皮膚の汗導管がふさがれると、あらゆるタイプの皮膚湿疹が生じる。本発明者は、共通するタイプは、紅色汗疹と湿疹タイプ３の組み合わせであることを発見した。この組み合わせの湿疹は、ときに一時的なものであるが、最終的に、色素性紅斑、潮紅、嚢胞と丘疹の周期性クロップを伴う赤面を引き起こすことがある。最終的には、特に男性に、特徴的な組織増殖と、鼻の球状肥大である鼻瘤などの醜い瘤腫を引き起こすことがある。本発明者は、腫瘍のタイプのこの組み合わせは、赤い線を特徴とする酒さ性座瘡あるいは毛細管拡張症を引き起こすことがあると考えている。顔およびその他の皮膚の皮脂性の外分泌導管の閉塞は、しばしば酒さ性座瘡を伴う尋常性座瘡の共通の症状を引き起こす。

更に、本発明者は、特に女性は、外分泌導管が詰まると真皮に汗が詰まった液胞ができることがあることを発見した。例えば大腿やでん部の着座接触領域など、この影響を受けた皮膚領域が圧力を受けると、脂肪を含んだ組織が境界の結合組織を通って真皮内に押し出され、セルライトとしてよく知られている特徴のある不連続的なへこみが生じることがある。

本発明者は、乾癬疾病が湿疹の一種であり、皮膚への外傷性障害の結果、汗導管の閉塞下で微生物感染症がトラップされることを発見した。

本発明者はまた、その他の多くの疾病が、皮膚以外の組織の外分泌導管の閉塞あるいはその他の機能不全によって影響を受けることにも気が付いた。

本発明者は、頭の外分泌導管の閉塞は、それ自身が偏頭痛を起こすことがある、脳への血行の緊縮あるいは妨害を起こすこともあると考えている。更に、このような慢性の閉塞は、様々なタイプの神経変性を起こす可能性がある。

本発明者は、肺の粘膜表面における外分泌腺の閉塞が喘息に寄与することを確信した。本発明者はまた、アレルギー性鼻炎あるいは花粉症は、鼻の内部の粘膜表面の外分泌線の閉塞で生じると考えている。

あらゆる外分泌腺の閉塞は、汗導管を提供している胸部の皮膚に影響を与える。また、女性の胸部は、成人後の全人生において明らかに泌乳していないような場合でも、ある程度乳腺から流体の分泌がある。乳の産出を刺激する薬剤あるいはホルモン、あるいは乳首の機械的な刺激によって更に乳がでることもある。本発明者は、乳導管は閉塞しやすく、漏出分泌性汗導管と同じように破れて、女性の胸部にしこり、嚢胞、痛み、および圧痛を生じさせていると考えている。したがって、本発明者は、これらの症状は、外分泌腺の機能によって影響されると考えられている。

同様に、本発明者は、男性の前立腺の導管の塞栓は肥大と圧迫を引き起こすと考えている。

更に、ドライアイ結膜炎と緑内障は、外分泌導管の閉塞によって生じることがあり；胃腸系の粘膜表面の外分泌腺の閉塞あるいは機能不全は、胃炎や大腸炎を含む多くの炎症性疾病の原因である。更に、本発明者は、このような胃腸系の炎症、特に腸の炎症は、クローン病、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身狼瘡性紅斑、強直性脊椎炎、多硬化症、運動ニューロン疾病、多嚢胞性卵巣症候群、僧房弁症候群、１型糖尿病、強皮症、自己免疫甲状腺炎、グラーブ病、その他を引き起こす自己免疫反応を誘発することを発見した。

肺と胃腸管の外分泌導管の閉塞あるいは機能不全は、粘膜表面の先天性免疫の喪失を伴い、これによって、感染症を有する空気あるいは流体に対象を晒した状態にしてしまうと考えられている。本発明者は、したがって、病院の患者やスタッフなどのような病原体に晒される可能性の高い人々においては、そのような状態を、ワクチン接種を含めたあらゆる医療処置や投薬治療プログラムを開始する以前に、治療すべきであると推奨する。

また、特に、皮膚に広範囲に及ぶ外分泌腺の閉塞を持つ高齢者においては、皮膚の抗菌ペプチドによる保護の欠如により皮膚を通して常在の、或いは一般的な病原体の容易な侵入を引き起こす可能性があり、その結果重度の感染症を引き起こす可能性もある。

２型糖尿病が、高血圧と、インシュリンホルモンによって正常に制御することができるグロブリン高血糖症に関連していることはよく知られている。インシュリンを作る膵臓導管は、外分泌導管と同じように機能すると本発明者は主張している。高血糖によって刺激されるインシュリンの過剰な分泌は、導管を通過するときに変質し、変質したインシュリンはもはや効果がない。これが「インシュリン抵抗」であり、２型糖尿病の原因であることが知られている。

更に、本発明者は、胃、腸、肝臓、膵臓のホルモンの過剰分泌は、これらのホルモンの通常の機能を部分的に喪失させ、食欲コントロールの喪失を引き起こすと考えている。したがって、肥満体のあらゆる体重減少プログラムは、ホルモンを作る外分泌導管の治療を含めることによってアシストすることができる。

本発明の目的は、外分泌導管の閉塞あるいはその他の機能不全によって部分的に生じる湿疹とその他の疾患の治療を提供することである。

本発明の第１の態様によれば、外分泌腺の閉塞あるいはその他の機能不全によって少なくとも部分的に特徴付けられる医学的症状の治療用の薬剤の製造において上皮バリヤを横断できないように配合された塩化ナトリウムの使用が提供されている。例えば、外分泌導管の閉塞や機能不全である。

特に、この塩化ナトリウムは、液体不透過性でありながら透過性としての層を形成する薬剤で被覆することができる。本発明のこの及びその他の態様において、前記被覆薬剤は、その中に封入された物質または薬剤（例えば、塩化ナトリウム）の被覆を通過することを防止することができる。この被覆は、塩化ナトリウム（あるいは、以下に詳細を述べる被覆された別の物質）の封入であると考えることができる。したがって、この物質（前記薬剤で被覆された／あるいは封入された、塩化ナトリウムまたは以下に述べるその他の薬剤）の患者への投与は、塩化ナトリウム（または以下に述べるその他の物質）への代謝性変化、化学変化、或いはその減少を引き起こさない。

塩化ナトリウム（例えば、塩化ナトリウム結晶または粒体）の周囲の被覆は、塩化ナトリウムが身体内へ（例えば摂取）または身体上への通過を阻止する、あらゆる液体不透過性で気体透過性のバリヤであってもよい。エージェントは、セラミック（例えばクレイ、あるいは無機非金属材料）、ポリマ、あるいはナチュラルワックスであってもよい。

塩化ナトリウムの場合は、例えば、直径１−１０ｍｍの球状に封入することができる。例えば、この球はコーンスターチとタルクで固めたビーワックスで被覆した塩化ナトリウム結晶を具えていてもよい。

塩化ナトリウムすなわち塩（化学式ＮａＣｌ）は、ミネラル、岩塩、および塩湖の混合蒸発物として世界のいたるところに自然に発生する。質量で、塩化ナトリウムは、元素状塩素（Ｃｌ）６０．６６３％と、ナトリウム（Ｎａ）３９．３３７％である。

塩化ナトリウムは結晶であってもよい。塩化ナトリウム結晶は、キュービック形であり、本発明の第１の態様による使用のための好ましい塩化ナトリウムの形状の代表的なものである。

塩化ナトリウムは、被覆剤に封入されていることがより好ましい。このようなエージェントは、被覆が液体不透過性で気体透過性であるように塩化ナトリウム結晶を封入する。本発明者は、このような封入された結晶を「センスゼロ治療不活性エージェント（Sensezero Therapeutic Inert Agent）」と呼んだ。

封入した塩化ナトリウム結晶は、本発明の重要な特徴である。したがって、本発明の第２の態様によれば、薬剤として使用する液体不透過性で気体透過性層を形成するエージェントで被覆した医学的効能のある組成物を提供する。

本発明の第２の態様である被覆は、様々な医学的に有用性のある組成物に適用することができる。もっとも好ましくは、この組成物は塩化ナトリウムである。

本発明の様々な態様によれば、この被覆は塩化ナトリウム（あるいは下記のその他の物質）が、（例えば摂取時に）身体内へ、あるいは身体上への通過を防ぐ、あらゆる液体は透過せず、気体は透過するバリアであってもよい。このエージェントは、セラミック（例えば、クレイ、または無機非金属材料）、ポリマあるいは天然ワックスであってもよい。したがって、塩化ナトリウム結晶あるいは粒体を、コーンスターチとタルクで固めたビーワックスで被覆することができる。

塩化ナトリウムは、通常、医学的効能のある物質であるとは考えられていないが、本発明の様々な態様において使用する場合は、医学的効能がある。

本発明の第２の態様の好ましい実施例では、塩化ナトリウムが直径約１ｍｍ乃至１０ｍｍ、好ましくは３ｍｍ乃至８ｍｍ、もっとも好ましくは６ｍｍの球体に封入されている。この球体は、少量のコーンスターチとタルクで固めたビーワックスで被覆された塩化ナトリウム結晶（圧縮することもできる）を具える。

少量のコーンスターチとタルクで固めたビーワックスの被覆は、従来のタブレット配合や、薬剤の被覆あるいは封入に用いるワックス（例えば、タブレットのワックスポリッシュ）と区別される。この場合、ワックスは水を透過し、薬剤をゆっくりとあるいは遅らせて放出するために、あるいは薬剤の発現を強化するために使用されている。このことは、被覆（ワックスベースの被覆の場合でも）が水は透過せず気体を透過する本発明と逆である。

コーンスターチとタルクでビーワックスを固めることは、ここで必要とされている水の不透過性をもたらす。

通常の食餌による塩化ナトリウムは本発明においては効力がない。なぜなら、食物摂取のときにこの塩は胃腸系の上皮組織によって身体内に吸収されるためである。本発明で使用される塩は、このような吸収が発生しないように調合される（すなわち、本発明の第２の態様によって）。
以下の医学的症状は、本発明による塩化ナトリウムの使用によって（予防的にあるいは兆候が現れたときに）治療できる疾病である：
水晶様汗疹；紅色汗疹；３型湿疹；深在性汗疹；慢性紅斑；嚢胞と丘疹の周期的クロップを伴う紅潮および赤面；組織増殖；美観を損なう瘤；鼻瘤；赤鼻；毛細血管拡張症；本態性高血圧；偏頭痛；ニューロ変性；セルライト；喘息；アレルギー性鼻炎；干草熱；アトピー性皮膚炎、胸部のしこりおよび膿腫；前立腺肥大；ドライアイ結膜炎；緑内障；胃腸系の炎症；胃炎；大腸炎；クローン病；リウマチ性関節症；変形性関節症；全身性エリトマトーデス；強直性脊椎炎；多発性硬化症；運動ニューロン疾病；多膿胞性卵巣症候群；僧坊弁症候群；１型糖尿病；強皮症；自己免疫性甲状腺炎；グラーブ病；２型糖尿病；２型糖尿病に関連した高血圧；尋常性座瘡；及び肥満。

ここで、「治療」によって、とは、人間あるいは動物の身体の症状の治癒、緩和、除去あるいは軽減、あるいは、人間あるいは動物の身体のあらゆる障害または機能不全の可能性の防止あるいは低減を意図するあらゆる治療を意味する。また、「治療」の用語は、例えばセルライト（身体の障害あるいは機能不全ではなく、美容上のものであると考えられている）などの皮膚症状の治療、及び、人間あるいは動物の身体の健康あるいは美容上の最適な外観の維持または促進の意味を含む。同様に、本明細書における「医学的効能のある」物質とは、治療に使用できる物質のことである。したがって、医学的効能のある物質には、治療あるいは病気の予防に用いることができる物質を含む。

上述した病気の一般的な治療の好ましい方法は、閉塞された外分泌導管に近接させて塩化ナトリウムを適用することを含む。塩化ナトリウムを配合し、投与する詳細な方法は、治療を受ける個人の病状に依存する。

必要とされる塩化ナトリウムの量は、投与モードに依存する生物学的活性と生物学的利用能と、塩を被覆するのに使用するすべてのエージェントの物理化学的特性と、塩化ナトリウムがモノセラピィとして使用されているか、組み合わせたセラピィとして使用されているかによって決まる。投与周期も、ファクタ数と、特に治療対象の健康状態によって影響を受ける。

投与すべき最適用量は当業者が決めることができ、治療を受けている特定の症状、調合の強さ、投与モード、および疾病症状の進行具合によって異なる。年齢、体重、性別、食餌、および投薬時間を含む、治療を受けている特定の対象に応じた更なるファクタによって、用量を調整する必要が生じる。

本発明による、様々なタイプの湿疹あるいは上述したその他の疾患の治療は、皮膚の近傍に塩化ナトリウムを配置することを含む。

このことは、塩の結晶を皮膚に貼り付けるあらゆる方法によって行うことができるが、塩と皮膚を直接接触させないようにするのが好ましい。好ましい方法には、接着テープとベロクロバンデージの使用が含まれる。しかしながら、塩化ナトリウムを皮膚近傍に配置するもっとも好ましい方法は、パッチ処方である。このパッチは、塩化ナトリウムを皮膚の近くに保持するものであれば、どのようなタイプの貼り付けデバイスでできたパッチでもよい。本発明者は、このようなパッチを「センスゼロ治療不活性パッチ」と呼んだ。

このパッチは、本発明の重要な特徴であり、したがって、本発明の第３の態様では、外分泌腺の閉塞あるいはその他の機能不全によって少なくとも部分的に特徴付けられる医学的症状の治療に使用するように適用された塩化ナトリウムを含む、肌に好適に貼着するパッチを提供する。

本発明の第３の態様の好ましい実施例では、このパッチは肌に貼着するのに好適なあらゆるタイプの貼付けプラスタ、より好適には、防水プラスタ、もっとも好適には、低アレルギー誘発性の防水プラスタである。このパッチは、どのような形状のものでもよいが、８の字型であるのが好ましい。

本発明の第３の態様のもっとも好ましい実施例によれば、パッチの上に球形粒体をした二つの純粋な塩化ナトリウム、好ましくは、１ｍｍ乃至１０００ｍｍ離して保持した塩化ナトリウム粒体、もっとも好ましくは、３０ｍｍ離して保持した塩化ナトリウム粒体が提供されている。好ましくは、この粒体は、直径１乃至１０ｍｍであり、より好ましくは直径２．５ｍｍであり、被覆されている。この被覆は、好ましくは本発明の第２の態様によって述べたとおりであり、塩化ナトリウムの皮膚への放出を防ぐ、水は透過せず気体は透過する材料でできている。

塩化ナトリウム結晶を皮膚の近傍に配置するその他の好ましい方法は、治療の目的で、皮膚に対して塩化ナトリウム結晶を一時的にインターバルをあけて配置するデバイスを使用することである。本発明者は、これを「センスゼロ治療デバイス（Sensezero Therapeutic Device）」と呼んだ。

このデバイスは、本発明の重要な特徴であり、したがって、本発明の第４の態様では、医学的に効能のある組成物を保持するように適用されたホルダと、エネルギィ源と、当該エネルギィ源によって前記組成物を対象の皮膚に一時的にインターバルをあけて配置するアクチュエータを具えるデバイスを提供する。このデバイスは、少なくとも部分的に外分泌腺の閉塞あるいはその他の機能不全によって引き起こされる症状の治療用デバイスである。

本発明の第４の態様によれば、このようなデバイスは、あらゆる材料、好ましくはプラスチックでできたミニチュアの容器に入ったデバイスである。このデバイスは、身体のどこにでも取り付けることができるが、より好ましくは対象の腹部あるいは胸部に取り付けるようにする。ケースの中には、電子タイマに加えて低電圧バッテリなどのエネルギィ源を設けてもよい。アクチュエータはばねで戻る押し出しロッドソレノイドであってもよい。このデバイスは、塩化ナトリウムを保持するように構成されている。好ましくは、純粋な塩化ナトリウム結晶がホルダに入っている。塩化ナトリウムは、本発明の第２の態様によって被覆されていてもよい。このような被覆した塩化ナトリウムは、水は透過しないが気体は透過し、これによって、塩の皮膚への放出が防止される。

毎日の投与は、１回の投与であることもある。代替的に、使用される塩化ナトリウムによって、一日に２回あるいは多数回の投与を必要とすることもある。一例として、１時間毎に数分間稼動する前記デバイスを、必要な日数間継続的に身に着けることによって本発明にかかる塩化ナトリウムを投与することができる。代替的に、患者に一日に一のパッチを、２４時間毎に皮膚の異なる場所に置くように交換して投与してもよい。

外分泌導管の閉塞あるいはその他の機能不全によって少なくとも部分的に特徴付けられる症状は、本発明の第１、第２、第３、第４の態様によるアプローチのうちのいずれかひとつで治療することができる。例えば、本発明の第３の態様によるパッチを腹部に適用することができる。

本発明によれば、様々なタイプの湿疹、あるいは外分泌腺導管の閉塞あるいはその他の機能不全によって少なくとも部分的に特徴付けられるその他の疾患の治療は、皮膚の近傍に塩化ナトリウム結晶を配置することを含んでいる。すべての症状（皮膚あるいは皮膚でないもの）を、同じように治療することができる（例えば、皮膚の上には本発明の第３の態様によるパッチで、あるいは代替的に、本発明の第４の態様によるデバイスを使用して）。モノセラピィとしても使用することができる本発明の第２の態様による被覆した組成物を同時に使用することによって治療を強化することができる。

顔、足あるいは腕の皮膚の病気には、本発明の第３の態様にかかるパッチを、あるいは本発明の第４の態様にかかるデバイスを腹部または胸部に、可能であれば影響を受けない部分に配置することによって治療することができる。このことは、多くの場合本発明の第２の態様による被覆した組成物を追加使用して行うことが好ましい。皮膚以外の症状も同じ方法で治療することができる。セラピストは、モノセラピィとして、本発明の第３の態様にかかるパッチ、あるいは本発明の第４の態様にかかるデバイス、または本発明の第２の態様にかかる被覆した組成物の使用を希望することがある。病気の治療が成功した後も、要望的に３つのうちのひとつを定期的に使用することもできる。

しかしながら、本発明の第２の態様によって規定される塩化ナトリウムを経口的にあるいはその他の方法で身体に取り入れることによって、いずれかの症状の治療が共同的に強化されることが好ましい。

本発明は（すべての態様において）、ヒトの対象を治療するのに特に有益である。しかしながら、獣医学的に興味のあるその他のあらゆる哺乳類を対象とすることができる。

本発明者はいかなる仮定にも拘束されたくないが、以下の理由で、塩化ナトリウムは外分泌導管の閉塞あるいはその他の機能不全によって少なくとも部分的に特徴付けられる医学的症状の治療に用いることができると考えられる。

本発明者は、先進社会の現代人の行動を考慮し、もともとの遺伝的馴化（すなわち、自然環境における人の状態）から、逆の馴化（すなわち、不自然なあるいは現代のヒトの状態）への変化が、湿疹や上述した病気を含む様々な健康上の問題の原因となりうることを発見した。このような変化は、外分泌腺、特に汗腺の変化した生理機能において明らかであると考えられる。

本発明者は、正常な汗腺は基本レベルあるいはより高いレベルのいずれかで汗を出すと考えている。この汗腺の二重状態は自然な状態であると考えられ、本発明者はこの状態を、汗腺の原遺伝的馴化（original genetic habituation of sweat glands）と呼んだ。

このような自然な状態では、すべての汗腺は継続的に基本レベルで汗を出す。一般的に、運動量が増えたり、熱に当たったりすると、より多くの汗腺がより高いレベルになる。より多くの汗が流れ、液体が迅速に流れるときの物理的な力によって導管がきれいになるため、通常の活発な運動あるいは熱に当たることは汗導管の遺伝学的作用状態を維持するためにかかせない。

定期的に運動をしない人、ストレスなどの感情がある人、また人工的につくった適度の気候に住んでいる人は、基本レベルより若干多く汗をかくような症状が繰り返し発現する。本発明者は、このため、汗に対する刺激が終わっても、導管によるナトリウムの再吸収が導管を逆の馴化状態に維持する若干高いレベルで固定されることになると考えている。微生物の病原体に対する抗菌ペプチドによる十分な皮膚の保護に必要なレベル以下に汗の塩分が下がるため、この状態は、影響を受けた人の汗腺の閉塞に関連する疾病素因となる。これによって病原菌が導管に入り込み、続いて起こる免疫反応によって導管が閉塞される。

上述した医学的症状の潜在的な治療法の調査における初期の段階で、本発明者は、進化期間の初期に存在した海洋性単細胞原核生物を考えた。これらの生物は、現代の細胞のように、ナトリウムを活発に出し入れして、低ナトリウム内部環境を維持している。溶解した塩を含んでいるあらゆる水分体が自然な流れや成層による濃度変化から免れられないということから、本発明者は、最初期の原核生物は、生存のために、溶解した分子の内部および外部元素を検出し、その情報に基づいて行動できたにちがいないとの結論を出した。本発明者は、この検出能力を「センスゼロ（sensezero）」と呼んだ。

ついで、本発明者は、気体状、すなわち空気、の流体に接触している皮膚と肺、および液体に接触している胃腸管を持つ、流体に囲まれた人体を想像した。本発明者は、人体が気体と液体の両方の環境中で過剰ナトリウムの存在を感知するのであれば、悪く馴化している外分泌腺は、遺伝的馴化に自在に復帰されると結論付けた。

したがって、本発明によれば、汗疹及び上述した疾病の治療と予防の基礎は、身体の空気環境及び液体環境において、遺伝的馴化に復帰させる余剰量を示すように見える、ある量のナトリウムを提供することである。更に、塩化ナトリウムに対する人体の脱感作と、治療学的効果が徐々に薄れることを防ぐために、本発明者は、治療と予防は、新たに加えられたナトリウム塩を、人体がそれを吸収することなく感知できるように構成するべきであることを発見した。したがって、本発明に使用されている塩は、上皮バリヤを横断しないようにするべきである。

多細胞動物における複雑な細胞シグナルシステムは、例えば運動性、生存および細胞消滅のために用いられており、これらの信号が健康維持と疾病の進行に影響を与えること、あるいはこれらを制御することが、現在知られている。

本発明者は、また、身体の循環を通過するように調合された多くの薬剤は、実際には身体内で代謝されないが、この薬剤の存在により治療的効果が上がっていることが明らかであり、その後、変化することなく排出されることに気が付いた。

したがって、本発明者は、ほとんどの薬剤が、循環に入りこむことなく身体の環境内に存在することによって治療的効果を挙げられると考えた。彼は、この身体の環境は流体であると考えた。皮膚と肺の場合、流体は気体、すなわち空気であり、胃腸系の場合は、液体である。

本発明者は、仮説にとらわれたくはないが、身体の循環内ではなく身体環境内の薬剤の存在は、細胞シグナルとセンスゼロに影響し、したがって、循環内に薬剤が存在しなくても所望の治療的効果をあげることができると考えている。

したがって、塩化ナトリウムを適用できるのと同様に、上述の発見と上述した本発明の各態様も、塩化ナトリウム以外の物質を含む薬剤、パッチ、およびデバイスに適用することができる。特に、上述した本発明の態様における塩化ナトリウムは、カプサイシン、メトフォルミン、サリチル酸あるいはサリチル酸の誘導体で置き換えることができる。更に、塩化ナトリウムを、身体（例えば、人間あるいは動物の身体に対する投薬あるいは治療を意図したレシピによる）への内因性身体物質、食物、あるいは薬剤で置き換えることもできる。

現在は、治療目的に使用する何千もの組成物が製造されている。例えば植物材料などの、自然に生じる物質も治療目的の使用に供することができる。本発明の目的に、これらの組成物及び物質を「薬剤」と呼ぶ。

薬剤はほとんどの場合、常に身体にとっては異質な組成物である。内因性物質と違って、これらの薬剤は常に形成され、排出されているものではない。従って、薬剤の吸収、生物学的利用能、分布、および排出は、薬剤効果の開始、期間および強度の決定子である。

哺乳動物の薬剤の吸収は、その物理化学的特性と、配合及び投与ルートによって決まる。薬剤と好適な賦形剤でなる実際の投与形状（すなわち、タブレット、カプセル、溶液）は、経口、口内、舌下、直腸、非経口、皮膚、吸入を含む様々なルートで投与されるように配合される。吸収に欠くことのできないことは、薬剤の溶解である。例えば、タブレットなどの固形薬剤製品は、迅速にあるいはゆっくりと分解し、ばらばらになるが、吸収は薬剤が溶液に溶けた後にのみ生じる。

薬剤は、所望の効果を得るために全身の循環に入るようにつくられる。したがって、薬剤の配合の分野の当業者は、生物学的バリヤを横断して効果的に運搬を行うトランジット時間を制御する、分解と吸収、循環と治療学的ターゲット位置における生物学的利用能を最大にすることに関心がある。いくつかの薬剤は細胞膜を通って細胞自体に入り込む。

循環内の薬剤は、酸化、還元、加水分解、水和、接合、縮合、および異性化を含む広範囲の化学反応で、身体内で新陳代謝が行われ、これらの反応は、注意深く予測しなければならない。所望しない新陳代謝は、身体から除去することが困難な場合がある。また、その他の薬剤、あるいは内因性物質との有害な相互反応があることもある。

循環内にある薬剤は、時間がたつと組織内にあるいは身体の区画に蓄積され、所望しない効果が生じることがある。循環内にある薬剤は、血管と脳のバリヤあるいは胎盤などの、薬剤が有害になる領域に突入することがある。

したがって、薬剤を製造し試験するにあたっては高いスキルが必要であり、薬剤を配合する現在のコストは大変高く、時に数百万ポンドにもなる。にもかかわらず、循環内にあるほとんどすべての薬剤は、所望しない副作用があり、ユーザに有害である。政府代理人による非常に厳しい規則があるにもかかわらず、米国では、１年間に１０万人以上の死亡が、認可された薬剤の逆の反応に起因するものである。

本発明の第５の態様によれば、医薬用の、液体は透過せず気体は透過する層を形成するエージェントによって被覆あるいは封入された医学的効能のある物質を具える配合が提供される。

本発明者は、これを「アクティブシグナル（ActiveSignal)」（登録商標）クラス薬剤と呼んだ。

このエージェントは、その物質が哺乳類の上皮バリヤを通過できないように配合されている。このエージェントは、その物質が哺乳類のメンブレインバリヤを通過できないように配合されている。このエージェントは、その物質が哺乳類の細胞を通過できないように配合されている。

医学的効能のある物質は、塩化ナトリウム、カプサイシン、メトフォルミン、サリチル酸およびサリチル酸誘導体からなる群から選択することができる。この物質は、内因性身体物質、食物、および薬剤からなる群から選択することもできる。

この製剤は、経口、口内、鼻、舌下、直腸、非経口、局所、皮膚、吸入による投与および使用を含む様々な方法で行うことができ、この配合は、ナノ粒子とミクロ粒子の形状を含む。

例えば、この製剤は、ピル、タブレット、菱形剤、丸薬、カプセル、カプレット、粒剤、ナノ粒子、あるいはミクロ粒子の形であってもよい。また、懸濁液、クリーム、またはペーストにした、粒状、ナノ粒子あるいはミクロ粒子の形であってもよい。

本発明の第５の態様は、蓄積、毒性あるいは患者への過剰投与といった、循環内へ薬剤の所望しない副作用を起こすことなく治療的効果を有する薬剤を提供することである。本発明は、「投与」が一定であることから一貫した治療的効果を薬剤に与え、代謝性変化や代謝の副作用がない。本発明は、水分を排除することによって、薬剤の貯蔵寿命を改善することができる。本発明では、治療的効果のために、いくつかの内因性身体物質が使われることがある。そのような物質はそれらが効果を持たない循環部を通過しないように調整されている。

請求項２６乃至２９のいずれかに記載の製剤は、当該製剤を患者の皮膚近傍にあるいは皮膚に保持するパッチとともに使用するように調合されている。

この製剤は、患者の身体内にインプラントすることができる。

エージェントは、セラミック、ポリマ、天然ワックス、コーンスターチとタルクで固めたビーワックスであってもよい。

物質は、塩化ナトリウム、カプサイシン、メトフォルミン、サリチル酸、またはサリチル酸誘導体であってもよい。

物質は、内因性身体物質、食物、植物材料、あるいは薬剤であってもよい。

これらの製剤は、水溶液に放出するように作られた少なくとも一の成分を有する製剤、特に、治療目的で水溶液に放出するように作られた少なくとも一の成分を有する製剤と組み合わせてもよい。

一の実施例では、活性成分が賦形剤、天然ビーワックス、コーンスターチ、およびタルクと共に経口投薬タブレットに配合されている。この製造方法は、当業者には公知である。ワックスマトリックスは、製造コストの安さと製造が容易であるため、薬剤放出用に製薬業界で広く使用されている。従来の薬剤放出タブレットの製造においては、タブレット中の賦形剤の重量比は、約１％乃至５％の範囲であり、活性成分を即座にあるいは遅らせて水溶液内に放出できるように作られている。もっとも好ましい実施例では、ほとんどの場合、ワックスと少量のコーンスターチとタルクを足したものの重量比が、タブレット混合物の２０％乃至４５％である。この新規な製造方法は、あらゆる活性成分を溶液中に放出しないように作られているが、ワックスマトリックスは、本質的に気体透過性する。

より好ましい実施例では、タブレットの活性成分がポリマに封入されており、液体不透過性であるが、気体は透過するように配合されている。好ましい実施例では、活性成分は、セラミックに封入されており、液体不透過性であるが、気体は透過するように形成されている。第４実施例では、活性成分は有孔ステンレススチールなどの金属タブレットまたはカプセル内に封入されており、ガスは通過するが液体は通過できないようになっている。その他の実施例は、ピル、菱形剤、丸薬、カプセル、カプレット、粒剤あるいはあらゆる好適な製造のタイプ、サイズ、または形状を含み、あらあゆるルートで投与され、活性成分が液体と接触せず、気体とは接触できるように保護されている。

配合の液体不透過特性の完全性をテストすることが好ましく、使用中に物理的完全性が保たれるようにすることが好ましい。例えば、タブレットについての好適なインビトロ試験は、塩酸でｐＨ３に調整した水中で３時間攪拌し、ついで、重炭酸塩ナトリウムでｐＨ７に調製した水中で更に２４時間攪拌することである。薬剤はこのテストで有意な程度に変質するようなものであってはならない。

経口投薬後、インビボにて、糞便から回収することによってタブレットをテストするようにしてもよい。身体を通過した後、変化していないこと、もしくは、わずかな変化程度が発見されるべきである。

本発明によって配合した薬剤は、ナノ粒子サイズまたはミクロ粒子サイズで配合することができる。米国特許第４，６２２，２４４号は、好適なポリマによる活性成分のマイクロエンカプセレーションを開示しており、サイズが３００ミクロン未満のマイクロカプセル、すなわち、医療プラクティスで通常使用される細い針によって懸濁媒体中の注入に好適なサイズのカプセルを製造し、これによって、身体の循環内への活性成分の制御されたあるいは維持された放出を実行することを開示している。この製造方法は、当業者には公知であり、本発明の場合、この製法は、ワックスまたはポリマ、あるいは、液体は透過せず気体を透過するその他の好適なバリヤによる封入によって実現されている。

すべての実施例は、モノセラピィ用にあるいは都合によってはマルチセラピィ用に組み合わせることができる。すべての実施例は、都合によっては一またはそれ以上の活性成分を含んでいてもよい。すべての実施例は、都合によっては、直ちに、あるいは遅れて、あるいは選択的に溶液に放出されるように調合されたその他のあらゆる活性成分の製剤と組み合わせることができる。

本発明の治療学的効果は身体環境中の薬剤の存在に依存するので、時間がたって不感作または治療学的効果が徐々に消えてしまうことを防止するように構成することができる。経口的投与の場合は、胃腸系内における薬剤のコンスタントな動きによって不感作が防止される。その他のルートで投与する場合は、不感作を防止するためには、例えば、３０分ごとに３分間といったインターバルをおいて本発明の薬剤を投与する必要がある。例えば、アクティブシグナル（ActiveSignal）クラスの薬剤のタブレットは、肌の上において、対象の皮膚近傍に保持した電気的エネルギィまたはその他のエネルギィで駆動するアクチュエータを含むデバイスを用いてインターバルをあけて投与する。アクティブシグナル（ActiveSignal）クラスの薬剤を、対象の身体内に外科的にあるいはその他の方法でインプラントする必要がある場合も同じ方法が用いられる。代替的に、少量の製剤をより長いインターバルで用いることもできる。例えば、本発明によって配合した薬剤（医学的効能のある物質）の二つのペレットであって、直径２−３ｍｍで、パッチによって３０ｍｍ離して配置したペレットを有する皮膚パッチを設けることができ、このパッチは、後に、例えば２４時間ごとに、皮膚の別の場所に移動させる。

本発明の第６の態様によって提供されるのは、医学的に効能のある物質を液体は透過せず気体は透過する層を形成するエージェント中に被覆、あるいは、封入するステップを具える薬剤の製造方法である。

本発明のその他の特徴の様々な特性は、本発明の第６の態様に同様に適用される。

本発明によって使用した薬剤の量と、この薬剤の被覆または封入に用いたすべてのエージェントの物理化学的特性は、投薬ルートや、治療を受ける対象の健康状態を含むその他の様々なファクタによって影響を受ける。

本発明は、添付の図面を参照して以下の説明によってさらに明らかになる。この説明は本発明の形を例として説明しただけである。

図１において、「Ａ」は、本発明の第３の態様によるパッチの表面の接着剤を被覆した側を示すものであり、直径２．５ｍｍの被覆した塩化ナトリウムの粒を２つ、約３０ｍｍ離してプラスタの接着剤に固定した低アレルギー性の防水プラスタを具えている。「Ｂ」は、同じ低アレルギー性の防水プラスタの反対側を示し、「Ｃ」は、低アレルギー性の防水プラスタ側面であり、直径２．５ｍｍの被覆した塩化ナトリウムの球形粒が２つ、約３０ｍｍ離れて、プラスタの接着剤に固定されている。

図２及び図３は、本発明の第４の態様にかかるデバイスを示す。縮尺は約３対１である。これらの図は、約１２ｍｍ×１３ｍｍ×４ｍｍ（１）の被覆した塩化ナトリウムのブロックと；ばねで戻る押し出しロッドソレノイド（２）と、低電圧バッテリ（３）と；電子タイマ（４）と、ベルトあるいはストラップをかけるハンドルと（５）；皮膚に対向して配置したデバイスのプラスチックのケース（６）とを示す。

背景
一般的な食材である唐辛子は、チリペッパ（Capsicum annum）の鞘から抽出される。唐辛子の活性成分は、アルカロイドカプサイシンである。０．０２５−０．０７５％のカプサイシンを含むクリームまたはローションが販売されており、皮膚科でのかゆみ及び痛みの治療用ひきの使用には長い歴史がある。皮膚に塗布すると、侵害受容器神経終末からのニューロペプチドの減少に伴ってカプサイシンは焼けるような感覚を起こす。いくつもの掻痒性の皮膚病に対する局所的な投薬によるかゆみの鎮静が報告されている（Reimann S et al., “Topical administration of capsaicin in dermatology for treatment of itching and pain”, Hautarzt. 2000 Mar; 51(3): 164-72; PMID: 10789077）。

アトピー性湿疹（皮膚炎）は、炎症部、滲出、水疱、引っかいた場合には出血を伴う掻痒性の高い皮膚疾患である。多くの患者が絶えず続くかゆみによって睡眠が妨げられている。炎症のオープンネイチャは、焼けるような感覚を伴う局部的なカプサイシンは、湿疹のかゆみを和らげるのに使用できないことを意味している。実際にカプサイシンの局部的な使用は皮膚炎を誘発することがある。

方法
唐辛子を、少量のコーンスターチとタルクで固めたビーワックスの配合で被覆して、直径約７ｍｍの球形のピルに圧縮した。本発明によれば、これらは、気体は透過するが液体は透過しないアクティブシグナル（ActiveSignal）クラスの薬剤になるように作られている。ピルのサンプルを酸性の水中で、インビトロで４時間攪拌し、次いでアルカリ性の水中で２４時間攪拌した。ピルは、無傷で残り、水中に唐辛子は発見されなかった。

アトピー性湿疹（皮膚炎）でかゆみを訴えており、単純にかゆみを取る局所的な製剤を用いていた６人の成人を募集した。インフォームドコンセントを行った後、各人が、午後３時にアクティブシグナル（ActiveSignal）クラスの唐辛子ピルをひとつ摂取して、次の日の朝８時を過ぎるまで局所的な薬剤を使用しないように頼まれた。各人は、同じ治療を７日間続けるように頼まれた。各人は、次の日に電話で、夜中のかゆみの収まり具合を聞かれた。４人の被験者が、アクティブシグナル（ActiveSignal）クラスの薬剤治療の結果、７日間の各晩１００％かゆみが取れたと報告した。一人の被験者は、アクティブシグナル（ActiveSignal）クラスの薬剤治療によって、９０％かゆみが取れたと、また一人は、５０％かゆみが取れたと報告した。逆の副作用は報告されなかった。二人の被験者から、最初にピルを飲んだあと２，３時間で暖かい感じと、若干の発汗があったとの報告があった。

本発明にかかる気体透過性で液体不透過性の唐辛子製剤は湿疹によるかゆみの治療に効果があり、逆の副作用は報告されなかった。

背景
ビグアニドであるメトフォルミンは、２型糖尿病の治療に米国ではほぼ８年間、ヨーロッパでは２０年以上入手可能である。この期間中、メトフォルミンは、最も広く処方される経口血糖降下治療薬となった。その動作メカニズムは、肝臓における初期の内因性グルコースの産生の抑制を含む。その薬剤が筋肉や脂肪など周辺組織におけるインスリン感作効果を有するかどうかは、いくらか議論の余地がある。とはいえ、メトフォルミンを使用することでインスリンのレベルが低減するため、「インスリン感作物質」と呼ばれている。メトフォルミンはまた、心臓血管リスクファクタにいくつかの有益な効果を有することも示してきており、糖尿病患者の大血管の転帰低減と関連するこれまで唯一の経口血糖降下治療薬である。心臓血管性の疾病、耐糖能の障害、および、多嚢胞性卵巣症候群は、現在ではインスリン抵抗症候群の合併症として認識されており、これらの非常に一般的な代謝性疾患にメトフォルミンを使用することへの興味が高まっている。食事療法と運動がインスリン抵抗性治療の基礎であることに変わりはないが、メトフォルミンの使用による薬理学的介入が代替として現在よく使用されている。

しかしながら、メトフォルミンは体内に蓄積されると考えられており、乳酸アシドーシスのリスクが増えて、致命傷になる可能性がある。したがって、メトフォルミンは、心臓血管、腎臓、肝臓、肺臓の病気と、加齢など乳酸アシドーシスに関連する慢性低酸素症の症状には禁忌であると考えられていた。

方法
メトフォルミン２５０ｍｇを少量のコーンスターチとタルクで固めたビーワックスの配合で被覆して、圧縮し、直径約７ｍｍの球形のピルを形成した。本発明によれば、これらのピルは、気体は透過するが液体は透過しないアクティブシグナル（ActiveSignal）クラスの薬剤になるように作られている。ピルのサンプルをインビトロで酸性の水中で４時間攪拌し、アルカリ性の水中で２４時間攪拌した。サンプルピルはそのまま残った。切り開いても、サンプルピルに入り込んだ液体は発見されなかった。

２型糖尿病にかかっており、メトフォルミンのみでコントロールされている５人の成人を募集した。このグループは、メトフォルミン治療の開始前に、１０乃至１５ｍｍｏｌ／ｌの範囲の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）が診断されていた。現在は、一日２回５００ｍｇのメトフォルミン乃至一日３回の８５０ｍｇメトフォルミンの範囲で投薬を受けている。成人５人は、空腹時血漿グルコースが８ｍｍｏｌ／ｌ以下になるように制御しており、毎週の測定結果は５乃至８ｍｍｏｌ／ｌの範囲であった。メトフォルミンを服用することの副作用として、５人のうちの３人が、時々口の中に金属的な味がするといっており、５人すべてが腹部に時折不快感があると報告していた。

インフォームドコンセントを行い、５人の成人は通常のメトフォルミンに代えてアクティブシグナル（ActiveSignal）メトフォルミンを、現在この５人が服用している各メトフォルミンタブレットに対して１の割合で４週間服用することに同意した。

４週間のトライアルの間、５人の成人のすべてが、アクティブシグナル（ActiveSignal）メトフォルミンを服用しても、空腹時血漿グルコース値を８ｍｍｏｌ／ｌ以下に抑えることができたと報告した。副作用は報告されなかった。

結論として、本発明にかかるアクティブシグナル（ActiveSignal）メトフォルミンは、通常の２型糖尿病の人に対して通常のメトフォルミンと同等の治療効果を持つが、アクティブシグナル（ActiveSignal）メトフォルミンは副作用を低減するか、あるいは副作用がないことがわかった。更に、アクティブシグナル（ActiveSignal）メトフォルミンは身体に放出されないので、蓄積されることがなく、したがって、アクティブシグナル（ActiveSignal）メトフォルミンは、現在禁忌である乳酸アクドーシスに関連する慢性疾患をもつ人のセラピィに使用することができるであろう。

背景
アスピリンは、サリチル酸のアセチル誘導体であり、熱を下げ、痛みを和らげ、炎症を抑え、血液を薄くするのに使用されている。アスピリンで治療する共通の症状は、頭痛、筋肉痛および関節痛、リウマチ熱や関節炎による炎症などである。アスピリンは、身体内の特定のプロスタグランジンの合成との干渉によって生じる、熱、痛み、炎症に対抗する働きをすると考えられている。血液中にクロットを形成することを禁止する能力のため、心臓発作を防止し、不安定なアンギナを制御するために低容量のアスピリンが用いられている。この薬剤の、ある種の癌、妊娠中にときに生じる危険な高血圧（妊娠中毒症）、及び偏頭痛を防止する有用性も研究中である。

通常の用量は、吐き気、嘔吐、下痢、胃腸内の出血を起こすことがある。大用量は、酸塩基のアンバランスと呼吸障害を引き起こし、とりわけ子供の場合は致命的になることがある。ウイルス性の感染症に対してアスピリンを飲んだ子供がかかるレイ症候群（急性脳障害と内部器官の脂質浸潤との組み合わせ）の発現にアスピリンが関連していた。胃の炎症を起こすことのないアセトアミノフェン（パラセタモール）は、熱を下げ、痛みを和らげるが炎症を低減させない。これはしばしばアスピリンに代えて使用される。イブプロフェンは、最大１０日までであれば医師に相談することなくアスピリンに変えて使用することができる。イブプロフェンは、アスピリンほど一般的ではないが、アスピリンと同様の副作用がある。

サリチル酸または2−ヒドロキシベンゾイック酸、C₆H₄(OH)CO₂Hは、無色の結晶有機カルボン酸であり、より炎症が起こりにくいアセチル誘導体であるアスピリンが発明される１９世紀の末までは鎮痛剤として使用されていた。サリチル酸のその他の誘導体は、サンクリーム、歯磨きペースト、食品の防腐剤などの多くの局所的製剤の活性成分として使用されている。アスピリンは、世界中でもっとも広く使用されている薬剤であり、米国だけでも毎年８００億服以上が販売されている。アスピリンは、店頭で買うことのできる５０以上の薬剤の活性成分である。

方法
薬理学的等級のアスピリンをサリチル酸に加水分解して、コーンスターチとタルクで固めたビーワックスで被覆し、直径約６ｍｍのピルに圧縮した。本発明によれば、このアスピリンは気体透過性で液体不透過性のアクティブシグナル（ActiveSignal）クラスの薬剤とする。サンプルのピルをインビトロで、酸性の水中で４時間、次いでアルカリ性の水中で２４時間攪拌した。サンプルピルは無傷で残った。ピルを割ってみても、サンプルピル内に入り込んだ液体はなかった。

中程度の関節炎の痛みを軽減するためにアスピリンまたはアセトアミノフェン（パラセタモール）、またはイブプロフェンを、一日あたりの最大服用量、すなわち、１２×アスピリン３００ｍｇ、または８×アセトアミノフェン５００ｍｇ、あるいは６×イブプロフェン２００ｍｇを、自在に摂取していた１２人の成人を募集した。このグループの何人かは、一日あたりの組み合わせた服用量まで、アスピリンとアセトアミノフェンを組み合わせて服用していた。

インフォームドコンセントを行って、このグループのメンバは、常用している鎮痛剤を、三週間、アクティブシグナル（ActiveSignal）サリチル酸ピルに代えることに同意した。このメンバは、必要に応じて、１日１錠あるいは２錠（朝１錠、夜１錠）アクティブシグナル（ActiveSignal） サリチル酸ピルを飲みはじめるようアドバイスを受けた。必要があれば、一日６錠（１回１錠）まで最短でも２時間の間隔を置いてピルを飲んでもよいとのアドバイスを受けた。トライアルの最後の６人は、常用の鎮痛剤よりアクティブシグナル（ActiveSignal）サリチル酸ピルは痛みを和らげるのにより効果的だったと報告してきた。さらに、５人が、アクティブシグナル（ActiveSignal）サリチル酸ピルは常用の鎮痛剤とほぼ同レベルで痛みを和らげると報告してきた。１１人は、ほとんど毎日に１錠、２錠、または３錠のアクティブシグナル（ActiveSignal）サリチル酸ピルを服用した。全日、３錠以上のピルの服用を要した者はいなかった。全員が、痛みの緩和は常用の鎮痛剤よりアクティブシグナル（ActiveSignal）サリチル酸ピルが長く続いたようであると報告した。副作用は報告されなかった。一人は、アクティブシグナル（ActiveSignal）サリチル酸ピルは彼女が通常服用しているイブプロフェンより効果がないとして、途中で服用を中止した。

結論として、本発明のアクティブシグナル（ActiveSignal）サリチル酸は、副作用の報告はなく、効果的で長く続く鎮痛剤である。

背景
本態性高血圧は、先進世界の健康上の主たる問題のひとつであり、成人人口の２０％以上に影響している。本態性高血圧は、原因が判明していない持続性の高血圧として定義されている。治療を行っていない本態性高血圧は、心臓発作（心筋梗塞）、うっ血性心臓血管、そのほかの心臓病、動脈硬化、腎臓病、発作および視力低下を引き起こすことがある。

本発明者は、本態性高血圧の主な原因は、先進社会の無症候性深在性汗疹の罹患率であり、この病気は皮膚の毛細血管の圧力を上げる炎症を引き起こす。この汗疹は、汗腺管がナトリウムを過剰に保持することが原因である。ナトリウムを含むアクティブシグナル（ActiveSignal）クラスの薬剤を用いることによって、この過剰な保存を反転することができ、汗疹とこれによる本態性高血圧を防止することができる。

世界保健機関と国際高血圧学会（１９９９年改定）による成人の血圧の分類は、表１のリストのとおりである。

値はすべてｍｍＨｇである。測定は、座った状態で行われた。塩化ナトリウムあるいは普通の塩は、世界中の多くの場所で自然にできる。質量で、塩化ナトリウムは、元素状塩素６０．６６３％と、ナトリウム３９．３３７％である。塩化ナトリウムの結晶は、キュービック形状であり、純化学品として容易に入手できる。

塩化ナトリウムは、哺乳類の内因性身体物質であり、生命の維持に不可欠であるが、この化学物質の通常の取り込みが、治療的効果を有することは発見されていなかった。実際には塩化ナトリウムの制限が本態性高血圧の人に推奨されていた。

方法
純粋の塩化ナトリウムをコーンスターチとタルクで固めたビーワックスで被覆し、直径約６ｍｍのアクティブシグナル（ActiveSignal）クラスのピル形状の薬剤と、直径約２ｍｍの粒剤とした。粒剤を二粒づつ、低アレルギー性の粘着パッチに約３０ｍｍの距離をおいて固定した。

インフォームドコンセントに続いて、軽度、中度あるいは重度の高血圧が測定された９人がトライアルに参加することを求められた。トライアル開始前に、椅子に１５分間座って休息をとった後、各人の血圧を測定した。更に１０分経過した後、血圧を再度測定して、２回の収縮期の平均血圧と２回の拡張期の平均血圧を書きとめた。測定は臨床的に有効であるオムロン社の７０５ＩＴ血圧モニタを用いて行った。小型、中型、大型のカフが入手可能であり、製造者の指示に従って選択した。

被験者は、二つのアクティブシグナル（ActiveSignal）クラスの薬剤粒を有するパッチを前側腹部のいずれかの場所に固定するように言われた。更に、３日間２４時間ごとに新たなパッチを別の場所に固定し、古いパッチは捨てた。被験者は、トライアルの初日と３日目に約２００ｍｌの水で経口服用するアクティブシグナル（ActiveSignal）クラスの薬剤ピルを与えられた。

トライアルの１日後、２日後、４日後、６日後に同じ方法で血圧を測定した。

トライアル開始時点では、４人が軽度の高血圧であり、３人が中度、２人が重度の高血圧であった。表２に示す４日後の血圧測定は、収縮時の血圧が２７％低減され拡張期の血圧が１８％低減したことを示している。

４日経過後、６人の被験者が「最適」クラスの血圧以内となり、二人が「正常」クラス以内になった。もともと重度の高血圧であった被験者の一人は、軽度の高血圧に分類された。６日経過後、表２に示すように、治療をやめた後も治療の効果が継続していた。

これらのデータは、本発明にかかるアクティブシグナル（ActiveSignal）クラスの薬剤としての塩化ナトリウムの使用が、容易かつ迅速に血圧を正常リミット内に下げ、被験者はもはや高血圧を考えなくてもよいことを示す。治療は、皮膚の毛細血管を自然に自由に流れる機能に戻す効果を有する。

本発明は、正常と考えられるところへ血圧をリセットする効果を有する。本態性高血圧は、ゆっくりと進行する病気であることが知られており、したがって、治療を繰り返すことが可能であるとはいえ、治療後、被験者が何ヶ月間あるいは数年間の間に再び高血圧になるのが好ましくない。

生涯服用する必要がある薬理学的製品を用いて、不快な副作用があり、根本的に病気を治療するものではない、現在の治療に比べて、本発明は、即効性があり、より効果的で、コストの低い本態性高血圧の治療であり、副作用も知られていない。

結果を表２に示す。

図１は、本発明の第３の態様にかかるパッチを示す図である。 図２は、本発明の第４の態様にかかるデバイスを示す図である。 図３は、本発明の第４の態様にかかるデバイスの断面図である。

Claims (34)

1. 外分泌腺の閉塞あるいはその他の機能不全によって少なくとも部分的に特徴づけられる医学的症状の治療用薬剤の製造に際して、液体不透過性で気体透過性の層を形成するエージェントで被覆され、身体内あるいは身体上への治療に適用する間に、
   １） 代謝性変化がなく
   ２） 化学的変化がなく
   ３） 配合中で質が損なわれない
   ように配合されている塩化ナトリウムの使用。
2. 請求項１に記載の使用において、前記塩化ナトリウムがクリスタル形状であることを特徴とする使用。
3. 請求項１または２に記載の使用において、前記エージェントがセラミック、ポリマあるいは天然ワックスであることを特徴とする使用。
4. 請求項１または２に記載の使用において、前記エージェントが塩化ナトリウムを封入して球形にしたことを特徴とする使用。
5. 請求項４に記載の使用において、前記球が直径１ｍｍ乃至１０ｍｍであることを特徴とする使用。
6. 請求項４または５に記載の使用において、前記球がコーンスターチとタルクで固めたタビーワックスで被覆された塩化ナトリウム結晶を具えることを特徴とする使用。
7. 外分泌腺の閉塞あるいはその他の機能不全によって少なくとも部分的に特徴づけられる医学的症状の治療用薬剤の製造に際して、液体不透過性で気体透過性の層を形成するエージェントで被覆され、身体内あるいは身体上への治療に適用する間に、
   １） 代謝性変化がなく
   ２） 化学的変化がなく
   ３） 配合中で質が損なわれない
   ように配合されている塩化ナトリウム。
8. 請求項７に記載の塩化ナトリウムにおいて、前記エージェントがセラミック、ポリマあるいは天然ワックスであることを特徴とする塩化ナトリウム。
9. 請求項７に記載の塩化ナトリウムにおいて、前記エージェントが塩化ナトリウムを封入して球形にしたことを特徴とする塩化ナトリウム。
10. 請求項９に記載の塩化ナトリウムにおいて、前記球が直径１ｍｍ乃至１０ｍｍであることを特徴とする塩化ナトリウム。
11. 請求項９または１０に記載の塩化ナトリウムにおいて、前記球がコーンスターチとタルクで固めたビーワックスで被覆された塩化ナトリウム結晶を具えることを特徴とする塩化ナトリウム。
12. 外分泌腺の閉塞あるいはその他の機能不全によって少なくとも部分的に特徴づけられる医学的症状の治療に使用するように適用され、請求項７乃至１１のいずれかに記載の被覆した塩化ナトリウムを具えることを特徴とする皮膚貼着用のパッチ。
13. 請求項１２に記載のパッチが、皮膚貼着に好適な貼着プラスタを具えることを特徴とするパッチ。
14. 請求項１３に記載のパッチが、低アレルギー性の防水プラスタを具えることを特徴とするパッチ。
15. ８の字形状をした請求項１３または１４に記載のパッチ。
16. 請求項１５に記載のパッチが、更に、二つの球形の塩化ナトリウム粒を具えることを特徴とするパッチ。
17. 医学的に有効な組成物を保持するように構成されたホルダと、エネルギィ源と、前記エネルギィ源によって一時的にインターバルをおいて駆動され、前記組成物を対象の皮膚近傍へ皮膚に接触させることなく位置させるアクチュエータとを具えるデバイスであって、治療に使用する間、前記組成物が、
    １） 代謝性変化がなく
    ２） 化学的変化がなく
    ３） 前記デバイス内で質が損なわれない
    ことを特徴とするデバイス。
18. 請求項１７に記載のデバイスにおいて、対象の腹部または背部に装着するように構成されたデバイス。
19. 請求項１７または１８に記載のデバイスにおいて、前記エネルギィ源が低電圧バッテリであることを特徴とするデバイス。
20. 請求項１７乃至１９のいずれかに記載のデバイスが更に電子タイマを有することを特徴とするデバイス。
21. 請求項１７乃至２０のいずれかに記載のデバイスにおいて、前記アクチュエータがばねで戻る押し出しロッドソレノイドであることを特徴とするデバイス。
22. 請求項１７乃至２１のいずれかに記載のデバイスが塩化ナトリウムを保持するように構成されていることを特徴とするデバイス。
23. 請求項１７乃至２１のいずれかに記載のデバイスが、請求項７乃至１１のいずれかに記載されている被覆がなされた塩化ナトリウムを保持するように適用されていることを特徴とするデバイス。
24. 液体不透過性で気体透過性の層を形成するエージェントで被覆または封入されている医学的効能のある物質を具える製剤において、薬剤としての使用にあたり、使用される前記医学的効能のある物質が、
    １） 代謝性変化がなく
    ２） 化学的変化がなく
    ３） 前記製剤中で質が損なわれない
    ことを特徴とする製剤。
25. 請求項２４に記載の製剤において、ピル、タブレット、菱形剤、丸薬、カプセル、カプレット、粒剤、ナノ粒子、およびミクロ粒子からなる群から選択された形状であることを特徴とする製剤。
26. 請求項２５に記載の製剤において、懸濁液、クリーム、及びペーストからなる群から選択された粒状、ナノ粒子状、またはミクロ粒子状であることを特徴とする製剤。
27. 請求項２４に記載の製剤において、患者の皮膚近傍にあるいは皮膚に対向して前記製剤を保持するパッチとともに使用するように配合された製剤。
28. 請求項２４に記載の製剤において、患者の身体内にインプラントするように配合された製剤。
29. 請求項２４乃至２８のいずれかに記載の製剤において、前記エージェントが、セラミック、ポリマ、天然ワックス、およびコーンスターチとタルクで固めたビーワックスからなる群から選択されたものであることを特徴とする製剤。
30. 請求項２４乃至２９のいずれかに記載の製剤において、前記物質が、塩化ナトリウム、カプサイシン、メトフォルミン、サリチル酸、およびサリチル酸誘導体からなる群から選択されたものであることを特徴とする製剤。
31. 請求項２４乃至２９のいずれかに記載の製剤において、前記物質が、内在性身体物質、食物、植物材料、および薬物からなる群から選択されたものであることを特徴とする製剤。
32. 請求項２４乃至３１のいずれかに記載の製剤が、少なくとも一の成分が水溶液に放出するように作られている製剤と組み合わされたものであることを特徴とする製剤。
33. 請求項２４乃至３１のいずれかに記載の製剤が、治療的目的のために少なくとも一の成分が水溶液に放出するように作られている製剤と組み合わされたものであることを特徴とする製剤。
34. 医薬の製造方法において、医学的効能のある物質を
    １) 代謝性変化がなく
    ２） 化学的変化がなく
    ３） 製剤中で質が損なわれない
    ように、液体不透過性で気体透過性の層を形成するエージェントに被覆するあるいは封入するステップを具えること特徴とする医薬の製造方法。

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