JP2007513610A - キメラ抗cd44抗体およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
− 酸化的破壊のような酸化還元機能を生む能力、
− 系統の抗原(lineage antigen)の発現増加、および
− 細胞学的改変(分化された骨髄細胞の全特徴)。
レオ・サハ(Leo Sachs)著,「Nature」,1978年,8月10日,第274巻,第5671号,p.535−539 「Nat Med.」,1999年6月,第5巻,第6号,p.669−676
NOD/SCIDマウス白血病モデルおよび移植されたPML−RARマウスが用いられる。NOD/SCIDマウス白血病モデルは、独特のモデルであり、ヒトAMLの全サブタイプ(AML3を除く)の病状を忠実に繰り返し、最も重要には、大規模な増殖および自己再生能により与えられ、白血病クローンの維持の原因となるヒト白血病幹細胞の非常に小さい部分母集団の運命をモニタリングすることを可能にする。
(AML細胞)
新しいまたは凍結されたAML末梢血細胞が、フィコール密度勾配遠心分離によって濃厚にされ、5%のウシ胎仔血清を含有するIscove’s Modified Dulbecco’s medium(IMDM)で洗浄された。
8〜12週齢のNOD/SCIDマウスが、AML細胞を尾部静脈注射する直前に、137Cs源からの375または400cGyにより亜致死的に放射線照射される。マウスは、ヒト幹細胞成長因子(stem cell factor:SCF)およびhuIL3/hu GM−CSF(PIXY321)の融合タンパク質を一日おきに腹腔内注射としてマウス当たり10μgおよび7μgの濃度でそれぞれ受け入れる。
AMLのNOD/SCIDマウスへの移植は、CD34++ CD38陰性の免疫表現型を表示する、白血病幹細胞(LSC)の希少な母集団(白血病クローン内に存在し、これを支持する)の増殖および制限された分化によるものであることが証明された(Bonnet and Dick, Nature Medicine 3:730-737, 1997)。したがって、AMLの移植の成功は、LSCの存在を証明する。示された時点(4〜8週)において、移植されたNOD/SCIDマウスの骨髄における白血病浸潤の百分率は、種々の時間点での膝関節からの吸引(吸引液あたり平均106)によって評価される。白血病の母集団は、mAbsのパネルを用いて造血特異抗原(CD45)および分化抗原(CD33、CD14、CD15、CD11b)にラベリングされる。CD19の欠如は、分化された細胞が、移植されたAMLサンプルに含まれる正常な造血幹細胞に由来しない指標と考えられる。
(出発材料)
H90ハイブリドーマの5×106個の細胞の2種のペレット(ドライアイス上)が用いられた。H90モノクローナル抗体は、IgG1カッパである。
(全RNAの単離)
Qiagenの抽出キット(Ref.74 104)が、供給者によって記載されたプロトコールに従って用いられた。
上記のように抽出された全RNAについて逆転写が行われた。用いられた転写酵素は、QiagenからのOmniscriptである(Ref.205 111)。
用いられた技術は、「Chardes, T., Villard, S., Ferrieres, G., Piechaczyk, M., Cerutti, M., Devauchelle, G., B. Pau. 1999 Efficient and direct sequencing of mouse variable regions from any immunoglobulin gene family. FEBS Lett. 452, 386-394」に記載された技術に由来する。
(結果)
1回目の試行:2種のクローンが研究された:
− H90 32LS C1 15
− H90 32LS C1 18
配列の分析は、クローン15および18が免疫グロブリン可変領域をエンコードしないことを示す。したがって、相補DNAのさらなる調製が行われ(改変プロトコール)、PCR産物がクローニングされ、分析された。
− H90 3LS C1 5
− H90 3LS C1 7
− H90 22LS C1 12
− H90 22LS C1 16
クローン12および16は、カッパ偽遺伝子(マウス(Mus musculus)免疫グロブリンを異常位置に再配置したカッパ鎖mRNA)に対応する。
重可変領域を単離するために同一の技術が用いられる。18回のPCRが行われた。
1回目の試行:1種のクローンが分析された:
− H90 19HS C1 9。
− H90 17HS C1 23
− H90 17HS C1 28。
PCRプライマーは、これらのVHおよびVLを増幅し、上流に位置するシグナル配列および下流に位置するカッパまたはガンマ1構造物領域を有する相(phase)でのそれらの挿入を可能にするように設計された。
H90抗体の重領域は、プラスミド構造物H90 3HS クローン15から単離され、次いで、ヒトγ1重鎖の発現を可能にする転移ベクターp119Cg1に挿入された。ガンマ1構造物領域の配列が与えられた(配列番号5および6)。
Sf9細胞が、(i)精製されたウイルスDNAおよび(ii)上記のVHおよびVL領域(配列番号1および3)を含有する2種の転移ベクターのDNAにより同時遺伝子導入(cotransfect)された。
抗体を発現する4種のウイルスクローンが再増幅され、組み換え型抗体のヒトCD44に対する特異性を検証するために約5mLの培養液上清が分析された。
4種のウイルスクローンのDNAが抽出され、HindIII制限エンドヌクレアーゼにより消化され、次いで、サザンブロットによって分析された。重および軽鎖に特異的な2種のプローブ:Cγ1プローブおよびカッパプローブが連続して用いられた(図1)。
マウス抗CD44抗体のVHおよびVL可変領域は、実施例2に記載されたようにしてH90ハイブリドーマから単離された。
H90抗体の重領域は、プラスミド構造物H90 3HS クローン15から単離され、次いで、ヒトγ4重鎖の発現を可能にする転移ベクターp119Cg4に挿入された。ガンマ4構造物領域の配列が与えられる(配列番号7および8)。
Sf9細胞は、上記のVH(p119Cg4)およびVL(pBHUCk47)可変領域をそれぞれ含有する2種の転移ベクター(組み換えバキュロウイルス)およびウイルスDNAにより同時遺伝子導入された。5日にわたる28℃でのインキュベーションの後、生じたウイルは、溶解プラーク技術によってクローニングされた。10種の単離されたウイルスクローンが増幅された。抗体産生は、ELISAによって検証された(捕捉抗体:抗Fdγ1、バインディングサイト、ペルオキシダーゼ・ラベリングされたヒト抗カッパ抗体(Sigma)による視覚化)
(ELISAの結果)
単離されたウイルスクローンの全てが抗体を生じさせた。
抗体を発現する4種のウイルスクローンのゲノムが検証された(クローン B3667、B3668、B3669およびB3670)。増幅の後、培養液上清中に含まれるウイルスは、30分にわたり35000rpmで沈降させられた(TLA100、Beckmann)。続いて、これらのウイルスのDNAが抽出され、精製され、次いで、HindIII制限エンドヌクレアーゼにより消化された。消化産物は、アガロースゲル上で分離され、次いで、ヒト重および軽鎖に特異的な2種のプローブとハイブリッドを形成させられた(図2)。
Sf9細胞が、血清不含有培地(SB5/6培地、Dr.Gerard Devauchelle(Saint Christol Les Ales、フランス)によって供給された)での培養に適合させられた。
(ヒト・ガンマ1/ガンマ4によりキメラ化されたH90)
ヒト・ガンマ1によりキメラ化されたH90の分化活性の研究が、骨髄性白血病細胞系THP−1およびNB4について行われた。この研究は、Florence Smadja-Joffeによる刊行物(Blood January 2002, vol 99, number 1 - Blood August 2000, vol 96, number 3)において既に記載されている分化基準を用いて行われた。この従前の研究は、最も信頼性の高い分化パラメータは、骨髄分化特異抗原、例えば、CD11b(顆粒球およびマクロファージの両方の分化の間に増加する)、CD14(単球分化特異的)および/またはCD15(顆粒分化の途中において大部分増加するが、より低い頻度ではあるが、単球分化の途中でも増加する)のレベルの増加であることを示した。
THP−1およびNB4細胞は、確立された細胞系であり、AML5およびAML3サブタイプのそれぞれのモデルである(Charrad et al Blood 2002)。これらの細胞系は、3日にわたり種々の形態の分化誘導抗CD44抗体H90により処理された:マウスのもの、またはヒト・ガンマ1鎖によりキメラ化されたもの、または、ヒト・ガンマ4鎖によりキメラ化されたもの(ch−humanガンマ1鎖およびch−humanガンマ1鎖H90としてそれぞれ設計された)。これら形態の各1つが、50μg/mLの最終濃度で用いられた。分化抗原CD11b、CD15およびCD14のレベルは、FITC(fluorocein isothiocyanate:フルオレセインイソチオシアネート)接合型特異的モノクローナル抗体およびフローサイトメトリー分析を用いることによって評価された。それは、陽性細胞の百分率および平均蛍光強度(全て、FITC接合型イソタイプ適合型IgGによりラベリングされた細胞の値に対する相対値)によって表される。H90の相異なる形態は、それらが、少なくとも1または2の分化抗原、陽性細胞の百分率または平均蛍光強度のいずれかの増加された表現を引き起こすならば、分化を誘導することができると考えられた。
LIPOID E-80、Vit Eおよびステアリルアミンは、直接的に油相に溶解する。これに対して、ポロキサマー(poloxamer)およびグリセロールは、直接的に水相に溶解する。油相および水相は、マグネチックスターラを用いて別々に調製され、ろ過され、70℃の温度に加熱される。2相は、マグネチックスターラを用いて混合される。温度は、85℃に上げられる。混合物は、PolytronまたはUltraturraxにより3〜5分にわたり均質にされる。温度は、急速に20℃に下げられる。乳液は、5分にわたり高圧ホモジナイザー(microfluidizer)に通される。温度は、急速に20℃にされる。pHは、0.1Mの塩酸により所望の値に調整される。乳液は、0.45μmのフィルタによりろ過され、窒素雰囲気下に、シリコン化ガラスのボトル収容され、オートクレーブ内で滅菌される。
薬品の製剤(20mLのフラスコ、凍結乾燥):
− 有効成分:100mgの凍結乾燥されたP245
− 賦形剤:サッカロース、ポリソルベート、リン酸モノナトリウム(monosodic phosphate)、リン酸ジナトリウム(disodic phosphate)。
5mg/kgが低速注入により(例えば、2時間)注入される。
Claims (15)
- 配列番号1および配列番号3からなる群から選択されるヌクレオチド配列。
- 配列番号2および4からなる群から選択されるアミノ酸配列。
- 請求項1による少なくとも1種のヌクレオチド配列を含む転移構造物。
- 配列番号1、3および5によってコードされるアミノ酸配列およびそのF(ab’)2、Fab、Fab’、scFv、FvまたはCDRフラグメントを含むキメラ抗CD44抗体。
- 配列番号2、4および6およびそのF(ab’)2、Fab、Fab’、scFv、FvまたはCDRフラグメントを含むキメラ抗CD44抗体。
- 配列番号1、3および7によってコードされるアミノ酸配列およびそのF(ab’)2、Fab、Fab’、scFv、FvまたはCDRフラグメントを含むキメラ抗CD44抗体。
- 配列番号2、4および8およびそのF(ab’)2、Fab、Fab’、scFv、FvまたはCDRフラグメントを含むキメラ抗CD44抗体。
- 抗CD44抗体は、モノクローナル抗体である、請求項3〜7のいずれか1つによるキメラ抗体。
- キメラ抗CD44抗体は、生薬仲介物と結合される、請求項3〜8のいずれか1つによるキメラ抗体。
- ガン治療において病理学上の幹細胞を根絶するための薬品の調製における、請求項3〜9のいずれか1つによるキメラ抗CD44抗体の使用。
- ガン治療においてエクスビボで病理学上の幹細胞を特定的に根絶し、正常な幹細胞を保存するための薬品の調製における、請求項10による使用。
- 前記幹細胞は、白血病幹細胞である、請求項10または11による使用。
- 白血病細胞を分化させ、白血病幹細胞を根絶するための薬品の調製における、請求項3〜9のいずれか1つによるキメラ抗CD44抗体の使用。
- 前記幹細胞は、乳ガンまたは大腸ガンの幹細胞である、請求項10または11による使用。
- 前記キメラ抗CD44抗体は、治療当たり10〜1000mgの用量での低速注入によって投与される、請求項10〜14のいずれか1つによる使用。
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