JP2007513132A - Cdk阻害剤、及びcs−682又はその代謝産物との組合せ - Google Patents
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Abstract
Description
N. Gray, L. Detivaud, C. Doerig, L. Meijer, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 859
1−(2−C−シアノ−2−ジオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン(I)は、充実性腫瘍における臨床前データに基づく、ゲムシタビン(主要な市販ヌクレオチド類似体)及び5−FU(広範囲に使用されている抗代謝産物薬剤)を越えるその経口的生物学的利用能及びその改善された活性の観点において多数の研究の中心であった。近年、研究者は、(I)が、結腸癌のモデルにおいて強力な抗癌活性を示したことを報告している。同じモデルにおいて、(I)は、生存の増加及び肝臓への結腸癌転移の広がりの阻止に関して、ゲムシタビン、又は5−FUのいずれよりも優れていることが分かった(Wu M, et al, Cancer Research, 2003:63:2477-2482)。現在まで、種々の癌を伴う患者からのフェーズIデータは、(I)が、投与量制限毒性の様な骨髄抑制を伴い、ヒトにおいて十分に許容されることを示している。
本明細書において使用される「代謝産物」と言う用語は、1−(2−C−シアノ−2−ジオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシンの物質代謝により生成される、化学的に変性された存在物を包含する。
本発明の作用薬剤は、塩又はエステルとして、特に、薬剤として許容される塩又はエステルとして存在することができる。
本発明は、又、適切な場合には、作用薬剤の全ての光学異性体及び互変異性体を含む。当業者は、光学的性質(1つ又は複数のキラル炭素原子)又は互変異性特徴を有する化合物を認識する。相当する光学異性体及び/又は互変異性体は、当該技術分野において知られている方法により単離/調製されても良い。
本発明の作用薬剤の幾つかは、立体異性体及び/又は幾何異性体として存在しても良く、例えば、それらは、不斉中心又は幾何中心を有しても良く、従って、2つ以上の立体異性体及び/又は幾何異性体形態において存在しても良い。本発明は、それらの阻害剤作用薬剤の個々の立体異性体、及び幾何異性体、並びにその混合物の全ての使用を考慮している。特許請求の範囲において使用される用語は、これらの形態が、適当な官能活性(必ずしも同程度のものではないが)を保持することを条件に、これらの形態を包含する。
本発明は、又、本発明の作用薬剤の溶媒和物形態を含む。特許請求の範囲において使用される用語は、これらの形態を包含する。
本発明は、更に、それらの種々の結晶形態、多形体形態及び(無)水和形態における本発明の作用薬剤に関する。化学的化合物は、その様な化合物の合成方法において使用された溶媒から、精製及び/又は単離方法を僅かに変更することにより、その様な形態のいずれをも単離できることが薬剤工業内では十分に確立されている。
本発明は、更に、プロドラッグ形態において本発明の作用薬剤を含む。その様なプロドラッグは、一般に、1つ又は複数の適当な基が、ヒト又は哺乳類の対象への投与により変性が逆転されても良い様に変性されている化合物である。その様な逆転は、in vivoでの逆転を行うために、その様なプロドラッグと一緒に投与される第二の作用薬剤でも可能であるが、その様な対象において生来存在する酵素によって通常行われる。その様な変性の例としては、エステル(例えば、上述の全てのもの)が挙げられ、逆転は、エステラーゼ等で行われても良い。その他のその様なシステムは、当業者に良く知られている。
本発明の薬剤組成物は、投与の、経口、直腸、膣、腸管外、筋肉内、腹腔内、動脈内、くも膜下、気管支内、皮下、皮内、静脈内、鼻腔、口腔又は舌下経路のために適合されても良い。
当業者は、必要以上の経験なしに、対象に投与するための該当組成物の1つの適当な投与量を容易に決定することができる。一般に、医者は、個々の患者にとって最も適当である実際の投薬量であって、使用される特定化合物の活性、代謝安定性及びその化合物の作用の長さ、年齢、体重、身体全体の健康、性別、ダイエット、投与の形式及び時間、排出速度、薬剤組合せ、特定状態の重篤度、及び個人的に受けている治療を含めた様々なファクターによる投薬量を決定する。本明細書において開示される投薬量は、平均の場合の典型である。勿論、多い又は少ない投薬量範囲が利点とされる個々の場合があり得るので、その様な場合は、本発明の範囲内である。
化合物
CDK阻害剤(例えば、ロスコビチン)の貯蔵溶液を、DMSOにおいて調製し、アリコートを−20℃で貯蔵した。使用直前に、最終希釈液を、培地(Iscove’s Modified Dulbecco’s Medium; Life Technologies社製, Karlsruhe)で調製した。
ヒト腫瘍異種移植片から単一細胞懸濁液の調製
胸腺再生不良性ヌードマウスにおける連続継代において皮下的に成長させた充実性ヒト腫瘍異種移植片(NMRI, Naval Medical Research Institute, USA, nu/nu 株、我々自身の繁殖工場から得た)を、滅菌条件下で除去し、機械的に分割し、次いで、コラゲナーゼ(41 U/ml、 Sigma社製)、DNAse I(125 U/ml、 Roche社製)、ヒアルロニダーゼ(100 U/ml、 Sigma社製)及びディスパーゼII(1.0 U/ml、 Roche社製)から成る酵素カクテルで、RPMI 1640−媒体(Life Technologies社製)において、37℃で30分間培養した。細胞を、200μm及び50μmメッシュサイズの篩に通し、滅菌PBS−緩衝液(Life Technologies社製)で二度洗浄した。生存細胞の割合を、トリパンブルー除外を使用して、ノイバウアー(Neubauer)-血球計算板において決定した。
クローン化試験を、Hamburger & Salmon[Alley, M.C., Uhi, C.B. & M.M. Lieber, 1982。代謝テトラゾリウム塩の使用による軟質寒天コロニー形成試験における薬剤の細胞毒性の改善された検出。Life Sci. 31: 3071-3078]により導入された変性二層軟質寒天試験により、24−ウエルフォーマットにおいて行った。底部層は、0.2ml/ウエルのIscove’s Modified Dulbecco’s Medium(20%(v/v)ウシ胎仔血清及び0.01%(v/v)ゲンタマイシンで補給された)及び0.75%(w/v)寒天から構成された。4・104〜8・104の細胞が、0.2mlの、0.4%(w/v)寒天で補給された同じ培地に添加され、底部層上の24−複数ウエル皿においてプレート化された。抗悪性腫瘍薬を、0.2ml培地において、連続暴露(薬剤重複)によって適用した。全ての皿は、6つの濃度で3通りの、ビヒクル及び薬剤処理グループを含む6つの対照ウエルを含んでいた。培養液を、湿潤雰囲気において、37℃で、7.5%CO2で、8〜20日間培養し、倒立顕微鏡を使用して、コロニー成長を詳しく観察した。この期間内で、in vitroの腫瘍成長は、直径>50μmのコロニーの形成をもたらした。最大コロニー形成の時点で、カウントを、自動画像分析系(OMNICON FAS IV, Biosys GmbH社製)で行った。評価の24時間前に、活気のあるコロニーを、2−(4−ヨードフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−5−フェニルテトラゾリウムクロライドの滅菌水溶液(1mg/ml、100μl/ウエル)[i]で染色した。
24−複数ウエル板の対照グループウエルにおけるコロニーの平均数が、>50μmのコロニー直径を持つコロニーで≧20、
正の参照化合物の5−フルオロウラシル(5−FU)(1000μg/mlの毒性投与量で)は、対照の<20%のコロニー生存を達成しなければならない、
0日又は2日での初期プレートカウントが、最終対照グループカウントの<20%、
対照グループにおける変動係数が≦50%。
薬剤効果は、処理されたプレートにおけるコロニーの平均数と未処理の対照の平均コロニーカウントとを比較して得られる生存割合(テスト対対照グループ値、T/C値[%]、で表示される相対コロニーカウント)に関して表示された:
T/C=コロニーカウント処理グループ/コロニーカウント対照グループ・100[%]
50%(T/C=50%)及び70%(T/C=30%)それぞれでコロニー形成を阻害するのに必要な薬剤濃度であるIC50値及びIC70値は、化合物濃度対相対コロニーカウントをプロットして決定された。平均IC50値及びIC70値は、式、
細胞系
6つのヒト腫瘍細胞系の特徴は、表1において示される。
変性プロピジウムアイオダイド試験を、ヒト腫瘍細胞系の成長におけるロスコビチンの効果を評価するために使用した[Dengler WA, Schulte J, Berger DP et al. (1995). Development of a propidium iodide fluorescence assy for proliferation and cytotoxicity assay(増殖及び細胞毒性のためのプロピジウムアイオダイド蛍光試験の開発). Anti-Cancer Drugs 1995, 6:522-532]。手短に言えば、細胞は、トリプシン化により対数期培養液から収穫され、カウントされ、96ウエル平底マイクロタイタープレートにおいて、細胞系による細胞濃度でプレート化された(5〜12.000生存細胞/ウエル)。24時間回収後、細胞に対数増殖を再開させるために、20μlの培地(プレート当り3つの対照ウエル)又はテスト品1番(標準作用薬剤)の種々の濃度を含む培地をウエルに添加した。各濃度は、三通りでプレート化された。各プレートについて、テスト品1番は、マイクロタイタープレートの4つの地域において、5つの濃度で4回適用される。地域1は、テスト品1番単独のためであり、2〜4の地域において、テスト品2番(ロスコビチン)が、3つの異なる時点で、それぞれに適用された。連続テスト品暴露の4日後に、作用薬剤を伴う又は伴わない細胞培地を、200μlのプロピジウムアイオダイド(PI)水溶液(7μg/ml)で置き換えた。PIだけが、漏れやすい、即ち、溶解細胞膜を通過するので、死亡細胞のDNAは、染色され、測定することができたが、生きた細胞は染色されなかった。生きた細胞の割合を測定するために、細胞を、プレートを凍結することによって浸透させ、全ての細胞を死なせた。プレートの解凍後、蛍光を、全細胞数に対して直接の関係を与えるサイトフロアー4000(Cytofluor 4000)マイクロプレートリーダー(530nm励起、620nm発光)を使用して測定した。成長阻害は、処理/対照x100(%T/C)として表示され、各組合せに対するIC50、IC70及びIC90値は、化合物濃度対細胞生存率をプロットすることにより決定された。
MTT試験を伴う、1−(2−C−シアノ−2−ジオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシンを伴う及び伴わないロスコビチンの評価のために利用されたシステム。MTT試験は、MTTをホルマザンに転換するための生存細胞の能力をベースとした分光学的試験である。細胞濃度は、570nmのテスト波長及び630nmの参照波長における吸光度を測定することにより推定した。自動化手順は、これらの検討において使用された全ての作用薬剤のIC50値(対照の50%で細胞成長を阻害する作用薬剤の濃度)を決定するために利用した。細胞系は、将来の臨床試験設計を考慮して、特定の可能性を持って選択された。
組合せ曲線を解釈するために、統計的比較を、各テスト組合せ(75:25 ロスコビチン/1−(2−C−シアノ−2−ジオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン)及び端点(100:0−ロスコビチン及び0:100−1−(2−C−シアノ−2−ジオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン)で行った。統計的に顕著な観察は、差が、組合せ(ロスコビチン及び1−(2−C−シアノ−2−ジオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン)吸光度値及び両方の端点の値(ロスコビチン及び1−(2−C−シアノ−2−ジオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン単独)との間において存在することを必要とする[Greco et al, The search for synergy; A critical review from a response surface perspective(相乗作用の調査;応答表面の観点からの批判的な批評). Pharmacol; Review 47:331-385, 1995; Laska et al, Simple designs and model-free tests for synergy(相乗作用に対する簡単な設計及び自由モデルテスト); Biometrics 50:834-841, 1994]。値の過半数(5の≧3)が、統計的に線(端点)より上又は下であれば、拮抗作用又は相乗作用がそれぞれに説明される。それ以外は、パターンは、付加的相互作用とより一致する。
Claims (31)
- CDK阻害剤、及び1−(2−C−シアノ−2−ジオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン又はその代謝産物を含む組合せ。
- CDK阻害剤が、CDK2又はCDK4の阻害剤である、請求項1に記載の組合せ。
- CDK阻害剤が、ロソビチン、プルバラノールA、プルバラノールB、及びオロムシンから選択される、請求項1又は2に記載の組合せ。
- CDK阻害剤が、ロスコビチンである、請求項1〜3のいずれかに記載の組合せ。
- 代謝産物が、1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペンタフラノシル)−シトシンである、請求項1〜4のいずれかに記載の組合せ。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の組合せ及び薬剤として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む薬剤組成物。
- 増殖性障害の治療のための薬剤の調製における、請求項1〜5のいずれかに記載の組合せの使用。
- 治療において、同時に、順次に又は個別に使用する、組合せ製剤としての、CDK阻害剤、及び1−(2−C−シアノ−2−ジオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン又はその代謝産物を含む薬剤製品。
- CDK阻害剤が、CDK2又はCDK4の阻害剤である、請求項8に記載の薬剤製品。
- CDK阻害剤が、ロソビチン、プルバラノールA、プルバラノールB、及びオロムシンから選択される、請求項8又は9に記載の薬剤製品。
- CDK阻害剤が、ロスコビチンである、請求項8〜10のいずれかに記載の薬剤製品。
- 薬剤として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む薬剤組成物の形態である、請求項8〜11のいずれかに記載の薬剤製品。
- 増殖性障害の治療における使用のための、請求項8〜11のいずれかに記載の薬剤製品。
- 増殖性障害が、癌である、請求項13に記載の薬剤製品。
- 増殖性障害が、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、結腸癌、肉腫、及びリンパ腫から選択される、請求項14に記載の薬剤製品。
- 代謝産物が、1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペンタフラノシル)−シトシンである、請求項8〜15のいずれかに記載の薬剤製品。
- 1−(2−C−シアノ−2−ジオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン又はその代謝産物、及びCDK阻害剤を、同時に、順次に又は個別に対象に投与することを含む、増殖性障害の治療方法。
- 対象に、1−(2−C−シアノ−2−ジオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン又はその代謝産物を、順次に又は個別に投与する前に、前記CDK阻害剤を、前記対象に投与することを含む、請求項17に記載の方法。
- 対象に、CDK阻害剤を、順次に又は個別に投与する前に、1−(2−C−シアノ−2−ジオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン又はその代謝産物を、前記対象に投与することを含む、請求項17に記載の方法。
- CDK阻害剤が、CDK2又はCDK4の阻害剤である、請求項17〜20のいずれかに記載の方法。
- CDK阻害剤が、ロソビチン、プルバラノールA、プルバラノールB、及びオロムシンから選択される、請求項20に記載の方法。
- CDK阻害剤が、ロスコビチンである、請求項21に記載の方法。
- CDK阻害剤、及び1−(2−C−シアノ−2−ジオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン又はその代謝産物が、個々の成分に関する治療的に有効な量をそれぞれ投与する、請求項17〜22のいずれかに記載の方法。
- CDK阻害剤、及び1−(2−C−シアノ−2−ジオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン又はその代謝産物が、個々の成分に関して治療量以下の量をそれぞれ投与する、請求項17〜22のいずれかに記載の方法。
- 増殖性障害が、癌である、請求項17〜24のいずれかに記載の方法。
- 増殖性障害が、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、結腸癌、肉腫、及びリンパ腫から選択される、請求項25に記載の方法。
- 代謝産物が、1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペンタフラノシル)−シトシンである、請求項17〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 増殖性障害の治療のための薬剤の調製におけるCDK阻害剤の使用であって、前記治療が、1−(2−C−シアノ−2−ジオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン又はその代謝産物、及びCDK阻害剤を、同時に、順次に又は個別に対象に投与することを含む、前記使用。
- 増殖性障害を治療するための薬剤の調製における、CDK阻害剤、及び1−(2−C−シアノ−2−ジオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン又はその代謝産物の使用。
- 増殖性障害の治療のための薬剤の調製におけるCDK阻害剤の使用であって、前記薬剤が、1−(2−C−シアノ−2−ジオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン又はその代謝産物との組合せ治療において用いられる、前記使用。
- 増殖性障害の治療のための薬剤の調製における1−(2−C−シアノ−2−ジオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン又はその代謝産物の使用であって、前記薬剤が、CDK阻害剤との組合せ治療において用いられる、前記使用。
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