JP2007509919A - 糖尿病及び／または肥満の治療のためのスルホンアミド化合物の使用 - Google Patents

糖尿病及び／または肥満の治療のためのスルホンアミド化合物の使用 Download PDF

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Abstract

化合物（Ｉ）[式中、例えば、Ｘ及びＹは、酸素、硫黄及び（−ＣＲａＲｂ−）ｎ（式中、ｎは１〜４の整数であり、かつ、Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル及び置換基を有していてもよいフェニルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいはＲａとＲｂがＣ５−１２スピロシクロアルキルまたはカルボニルをともに形成する）から独立に選択され；Ｒ１及びＲ３は、（ａ）置換基を有していてもよいフェニルまたはフェノキシ；（ｂ）置換基を有していてもよいナフト−１−イルまたはナフト−２−イル；（ｃ）アリールＣ１−６アルキル；（ｄ）Ｃ１−２０アルキルまたはＣ１−２０アルケニル；及び（ｅ）アダマンチルまたはＣ３−１２シクロアルキルから独立に選択され；Ｒ２は水素、Ｃ１−８アルキルまたはベンジルである]、またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の、ＤＧＡＴ阻害剤としての使用、ならびにＩＩ型糖尿病及び／または肥満の治療のための薬剤の製造における使用。

Description

本発明は、アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロール・アセチルトランスフェラーゼとアセチルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ双方の阻害剤としての、化学式（Ｉ）のスルホンアミド化合物の新規使用に関する。そして、本発明は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害及び肥満の治療におけるその使用に関する。
トリグリセリド合成における重要な酵素は、細胞のミクロソーム画分中に見いだされるアシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアセチルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）である。ＤＧＡＴは、細胞におけるトリグリセリド合成の主要経路であると考えられているグリセロールリン酸経路における最終反応を触媒する。該酵素は、モノアシルグリセロール経路の最終工程を触媒するとも考えられており、小腸の腸細胞中に主に見いだされる。双方の経路において、ＤＧＡＴは、ジアシルグリセロールと脂肪酸アシルＣｏＡとの結合を促進して、トリグリセリドの形成をもたらす。ＤＧＡＴがトリグリセリド合成に関して律速であるかどうかは不明確だが、これは、この種類の分子の生成に関与する経路中の工程のみを触媒する。[Lehner及びKuksis（1996年）Biosynthesis of triacylglycerols. Prog. Lipid Res. 35: 169-201]。
１９９８年に、ＤＧＡＴ遺伝子が、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）遺伝子と類似したため、配列データベースの探索から同定された。[Casesら（1998年）Identification of a gene encoding an acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 13018-13023]。ＤＧＡＴ活性は、ラット脂肪細胞、分化３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞、小腸の腸細胞及び乳腺を含む多くの哺乳動物の組織中に見いだされている。ＤＧＡＴは、トリグリセリドが酸化的代謝のための脂肪酸の貯蔵所として機能を果たす骨格筋と心筋の双方において、活性である。
分子プローブが以前はなかったため、ＤＧＡＴの調節についてはほとんど知られていない。ＤＧＡＴは、脂肪細胞の分化中に有意に亢進することが知られている。ＤＧＡＴはグリセロ脂質合成経路における重要な分岐点にて作用するため、その活性は、細胞の代謝状態によっても調節されてよい。いくつかの研究は、ホルモンがＤＧＡＴ活性に影響を与え、そして該酵素がチロシンキナーゼによって翻訳後調節される可能性があることを、報告している。
遺伝子ノックアウトマウスでの研究は、ＤＧＡＴ活性のモジュレーターがＩＩ型糖尿病及び肥満の治療において重要であることを、示唆している。ＤＧＡＴノックアウト（Ｄｇａｔ−／−）マウスは、生存可能であって、かつ、通常の空腹時血清中トリグリセリドレベル及び通常の脂肪組織の組成からも明らかなように、トリグリセリドを合成可能である。Ｄｇａｔ−／−マウスは、ベースライン時に野生型マウスよりも脂肪組織が少なく、そして食餌性肥満に抵抗性である。これは、これらの動物におけるカロリー摂取の減少によるものではない。しかしながら、代謝率は、通常の食餌と高脂肪の食餌の双方について、Ｄｇａｔ−／−マウスで、野生型マウスよりも〜２０％高い[Smithら（2000年）Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT. Nature Genetics 25: 87-90]。Ｄｇａｔ−／−マウスにおける身体活動性の増加は、そのエネルギー消費が増加する部分的な原因となる。Ｄｇａｔ−／−マウスはまた、インスリン感受性の増加及び糖消失率の２０％増加を呈する。レプチンレベルは、Ｄｇａｔ−／−マウスにおいて５０％減少し、脂肪塊の５０％減少と一致する。
Ｄｇａｔ−／−マウスをｏｂ／ｏｂマウスと交配させると、これらのマウスはｏｂ／ｏｂ表現型を呈する[Chenら（2002年）Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 109:1049-1055]。Ｄｇａｔ−／−マウスをＡｇｏｕｔｉマウスと交配させると、正常な糖レベル、及び野生型、Ａｇｏｕｔｉまたはｏｂ／ｏｂ／Ｄｇａｔ−／−マウスと比較したインスリンレベルの７０％低下とともに、体重減少がみられる。食物摂取は同様であるが、しかし活動性は増加する。褐色及び白色脂肪組織における発現の変化は、レプチン経路の活性化と一致する。これらの変化は、ｏｂ／ｏｂマウスではみられない。
Ｄｇａｔ−／−マウスから野生型マウスへの脂肪組織の移植は、これらのマウスにおいて食餌性肥満に対する抵抗性及び糖代謝の改善を授与する[Chenら（2003年）Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 111: 1715-1722]。
最近では、先に同定されたＤＧＡＴ遺伝子との配列相同性がないＤＧＡＴ酵素が、真菌Mortierella rammanianaから単離された。この真菌ＤＧＡＴに関連する哺乳動物遺伝子ファミリーが、同定されている。このファミリーの一員であるＤＧＡＴ２が、クローニングされ、分析されている[Casesら（2001年）Cloning of DGAT2, a second mammalian diacylglycerol acyltransferase, and related family members. J. Biol. Chem. 276:38870-38876]。ＤＧＡＴ２は、ＤＧＡＴ１と配列相同性がないが、しかしモノアシルグリセロールアセチルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）ファミリーとはいくらか相同性を共有する[Yenら（2002年）Identification of a gene encoding MGAT1, a monoacylglycerol acyltransferase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:8512-8517]。この２つのＤＧＡＴは、ＭｇＣｌ２に対して異なる感受性を呈する。昆虫細胞におけるＤＧＡＴ２の過剰発現は、オレオイルＣｏＡ及びジアシルグリセロールからのトリグリセリド合成を大きく増加させる。ＤＧＡＴ１及び２は、トリグリセリド合成に対して同様の最大能を有し、そして同様な脂肪酸アシルＣｏＡ特異性を有する。脂肪組織及び他の組織におけるトリグリセリド合成への種々のＤＧＡＴの相対的寄与は、Ｄｇａｔ−／−組織における残存活性（Ｄｇａｔ１−／−）が、低いＭｇＣｌ２濃度を用いる場合においてさえ比較的低いにもかかわらず、まだ判定されていない。最近の証拠により、肝細胞中に見いだされる明白なＤＧＡＴ活性がＤＧＡＴ２に関連することが示唆される。
アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）酵素は、遊離コレステロール及び脂肪酸アシル−ＣｏＡからのコレステロールエステル類の合成を触媒し、それによって細胞の遊離ステロール濃度の調節に関与する。ＡＣＡＴ反応のコレステロールエステル生成物は、遊離コレステロールの毒性から細胞を保護する働きをしてもよい細胞質小滴中に貯蔵されることが可能である。マクロファージでは、これらの小滴の蓄積が、初期のアテローム性動脈硬化症の特徴である「泡沫細胞」の形成をもたらす[Brown及びGoldstein（1983年）Annu. Rev. Biochem. 52:223-261]。肝細胞及び腸細胞では、コレステロールエステル類は、細胞から分泌されるためにアポリポタンパク質Ｂを含有するリポタンパク質に取り込まれることが可能であって、それゆえにＡＣＡＴ酵素は、腸でのコレステロール吸収ならびに肝臓でのリポタンパク質の合成及び分泌に重要な役割を果たす。
１９９３年に、Ｃｈａｎｇ及び共同研究者は、現在はＡＣＡＴ１として公知のヒトＡＣＡＴ遺伝子のクローニングに成功した[Changら（1993年）Molecular cloning and functional expression of human acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase cDNA in mutant Chinese hamster ovary cells. J. Biol. Chem. 268: 20747-20755]。ＡＣＡＴ１のクローニングは、第二のＡＣＡＴ遺伝子であるＡＣＡＴ２の同定へと導いた[Andersonら（1998年）Identification of a form of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase specific to liver and intestine in nonhuman primates. J. Biol. Chem. 273: 26747-26754；Casesら（1998年）ACAT-2, a second mammalian acyl-CoA:cholesterol acyltransferase. Its cloning, expression, and characterisation. J. Biol. Chem. 273: 26755-26764；Oelkersら（1998年）Characterisation of two human genes encoding acyl coenzyme A:cholesterol acyltransferase-related enzymes. J. Biol. Chem. 273: 26765-26771]。ＡＣＡＴ１は、多くの疎水性領域を有し、内在性膜タンパク質であることと一致する。７回膜貫通型ドメインのほとんどは、他のＡＣＡＴ酵素間で高度に保存されている配列を有する。これらの配列はＤＧＡＴ酵素では保存されていないため、これらの領域が膜中のコレステロールと結合するとの仮説が立てられている。
ＡＣＡＴ１ ｍＲＮＡは、哺乳動物の組織中に普遍的に発現している。ＡＣＡＴ１の発現レベルは、副腎、マクロファージ及び脂腺で最も高く；そしてヒトにおいては、肝臓及び腸上皮細胞にも検出可能である。ＡＣＡＴ１の発現は、ヒトアテローム性動脈硬化症においても検出されている。
ＡＣＡＴ１は、主として翻訳後の機構によって調節されているようであり、そしてコレステロールまたはオキシステロールの結合によってアロステリックに活性化される。
ＡＣＡＴ２ ｃＤＮＡは、ヒトＡＣＡＴ１と４０％を超えて一致するタンパク質をコードする。ＡＣＡＴ２はまた、複数の膜貫通型ドメインを伴う疎水性タンパク質でもある。ＡＣＡＴ活性は、小胞体中に主として見いだされる。ＡＣＡＴ２に対する活性部位が小胞体膜の腔側に位置するのに対して、ＡＣＡＴ１に対する活性部位は、細胞基質に向いている。ＡＣＡＴ２配列は、ＡＣＡＴ１に見いだされるのと同じモチーフの多くを含有する。
ＡＣＡＴ２は、主として肝臓及び小腸に発現している。ヒト、非ヒト霊長類及びマウスにおいて、ＡＣＡＴ２は、小腸では主要なＡＣＡＴであるようにみえる。ＡＣＡＴ２はまた、成人非ヒト霊長類及びマウスの肝臓に発現している主要なＡＣＡＴであるようにもみえる。
国際特許出願公開番号WO 94/26702では、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に有用なＡＣＡＴ阻害剤としてのスルホンアミド化合物の一群について記載されている。我々は、これらの化合物がＤＧＡＴ阻害剤でもあり、したがってＩＩ型糖尿病及び肥満の治療に有用であることを、意外にも発見した。
したがって、本発明の第一の側面によると、ＩＩ型糖尿病及び／または肥満の治療のための薬剤の製造における、以下の化学式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用が、提供される：
Figure 2007509919
[式中、Ｘ及びＹは、酸素、硫黄及び（−ＣＲａＲｂ−）ｎ（式中、ｎは１〜４の整数であり、かつ、Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル及び置換基を有していてもよいフェニルから独立に選択されるか、あるいは、ＲａとＲｂは、Ｃ５−１２スピロシクロアルキルまたはカルボニルをともに形成し；ここで、Ｘ及びＹの少なくとも一方が（−ＣＲａＲｂ−）ｎであるとの条件付きであり、さらにＸ及びＹが両方とも（−ＣＲａＲｂ−）ｎであり、かつＲａ及びＲｂが水素であり、かつｎが１である場合に、Ｒ１及びＲ３が両方ともアリールであるとの条件付きである）から独立に選択され；
Ｒ１及びＲ３は、以下から独立して選択され：
（ａ） フェニルまたはフェノキシ（ここで、フェニル基またはフェノキシ基は、フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及び−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（式中、ｐは０または１であり、そしてＲ４及びＲ５は水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択される）から独立に選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよい）；
（ｂ） ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル（ここでナフチル基は、フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及び−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（式中、ｐ、Ｒ４及びＲ５は上記に定義されるとおりである）から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）；
（ｃ） アリールＣ１−６アルキル；
（ｄ） Ｃ１−２０アルキルまたはＣ１−２０アルケニル；及び、
（ｅ） アダマンチルまたはＣ３−１２シクロアルキル；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキルまたはベンジルである]。
好ましくは、Ｘが（−ＣＲａＲｂ−）ｎである場合のみ、Ｒ１は置換基を有していてもよいフェノキシであることが可能であり、そしてＹが（−ＣＲａＲｂ−）ｎである場合のみ、Ｒ３は置換基を有していてもよいフェノキシであることが可能である。
本発明の第一の側面のさらなる特徴によると、治療的に（予防的に、を含む）有効な量の化学式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の投与を含んでなる、温血動物におけるＩＩ型糖尿病及び／または肥満の治療が、提供される。
本発明の第一の側面のさらなる特徴によると、ＩＩ型糖尿病及び／または肥満の治療のための、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリアーと混合された化学式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物が、提供される。
本発明の第一の側面のさらなる特徴によると、アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼとアセチルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼの双方を阻害するための薬剤の製造における、化学式（Ｉ）の化合物の使用が、提供される。
本発明の第一の側面のさらなる特徴によると、治療的に（予防的に、を含む）有効な量の化学式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の投与を含んでなる、アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼとアセチルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼの双方を阻害することによる温血動物における治療方法が、提供される。
本発明の第一の側面のさらなる特徴によると、アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼとアセチルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼの双方を阻害するための、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリアーと混合された化学式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物が、提供される。
本明細書では、特に示されない限り、アルキル基は、直線状または分枝状であってもよい１〜２０個の炭素原子を有する飽和鎖である。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、２，２−ジメチルドデシル基、２−テトラデシル基及びｎ−オクタデシル基が挙げられる。
「アルケニル」の語は、１〜３個の二重結合を有する１〜２０個の炭素原子を有する炭素鎖を指す。アルケニルの例としては、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ペンテニル、２−オクテニル、５−ノネニル、４−ウンデセニル、５−ヘプタデセニル、３−オクタデセニル、９−オクタデセニル、２，２−ジメチル−１１−エイコセニル、９，１２−オクタデカジエニル及びヘキサデセニルが挙げられる。
「アリール」の語は、フェニルまたはナフチルを指す。
「ハロ」の語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
「シクロアルキル」の語は、３〜１２個の炭素原子（好ましくは３〜８個の炭素原子）を含有する飽和炭素環を指す。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、テトラヒドロナフチル、アダマント−１−イル及びアダマント−２−イルが挙げられる。
「スピロシクロアルキル」の語は、１個の炭素原子が両方の環に共通している、５〜１２個の炭素原子を含有する二環式飽和炭素環を指す。スピロシクロアルキルの例としては、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロペンチル及びスピロシクロヘキシルが挙げられる。
「治療」の語は、治療と予防の双方を指す。
Ｃ１−８アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ及びペンチルオキシが挙げられ；Ｃ１−６アルカノイルの例としては、ホルミル、エタノイル、プロパノイルまたはペンタノイルが挙げられ、アリールＣ１−６アルキルの例としては、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、ベンズヒドリル、２，２−ジフェニルエチル及び３，３−ジフェニルブチルが挙げられる。
本発明の化合物の一部が、１またはそれより多くの不斉炭素原子に基づいた光学活性体またはラセミ体にて存在する可能性がある限り、本発明は、ＩＩ型糖尿病及び／または肥満を治療する特性を有する任意のこのような光学活性体またはラセミ体をその定義に含むことが理解されよう。光学活性体の合成を、例えば、光学活性な出発原料からの合成、またはラセミ体の分割によるなど、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技術によって行ってもよい。同様に、これらの化合物の活性を、以下に述べる標準的な実験室的技術を用いて評価してもよい。
本発明は、さらに、ＩＩ型糖尿病及び／または肥満を治療する特性を有する本発明の異なる特徴の化合物の任意及びすべての互変体にも関する。
本発明のある化合物が、非溶媒和体のみならず、例えば水和体などの溶媒和体にて存在する可能性もあることが、さらに理解されよう。本発明の化合物が、ＩＩ型糖尿病及び／または肥満を治療する特性を有するすべてのこのような溶媒和体を包含することが、理解されよう。
化学式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下のうちの任意の１項が適用される化合物である：
（ｉ） Ｒ１及びＲ３は、以下のいずれかから選択される：
（ａ） Ｒ１がフェニルまたは２，６位二置換フェニルであって、かつＲ３がフェニルまたは２，６位二置換フェニルである；
（ｂ） Ｒ１及びＲ３のそれぞれが、２，６位二置換フェニルである；
（ｃ） Ｒ１が２，６位二置換フェニルであって、かつＲ３が２，４，６位三置換フェニルである；
（ｄ） Ｒ１が２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルであって、かつＲ３が２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルまたは２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニルである；
（ｅ） Ｒ１及びＲ３の一つが、以下の基：
Figure 2007509919
[式中、ｔは０〜４であり；
ｔとｗの合計が５を超えないとの条件で、ｗは０〜４であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択されるか、あるいは、Ｒ６が水素である場合、Ｒ７はＲ８について定義される基から選択されることが可能であり；そして、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及び−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（式中、ｐ、Ｒ４及びＲ５は、上記に定義されるとおりである）から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである]
である。
（ｉｉ） Ｒ１及びＲ３の一つがフェニルであり、そして好ましくは、ここでＲ１及びＲ３の一つが置換フェニルであり、そしてなおさらに好ましくは、ここでＲ１及びＲ３の一つが２，６位二置換フェニルである。
（ｉｉｉ） Ｒ１とＲ３の双方が、２，６位二置換フェニルである。
（ｉｖ） Ｒ１が２，６位二置換フェニルであって、かつＲ３が２，４，６位で三置換されている。
（ｖ） Ｒ１が２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルであって、かつＲ３が２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルまたは２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニルである。
本発明のさらなる特徴によると、化合物またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の以下の好ましい基の使用が、提供される：
（Ｉ） Ｘは、酸素、硫黄及び（−ＣＲａＲｂ−）ｎから選択され；
Ｙは、酸素、硫黄及び（−ＣＲａＲｂ−）ｎから選択され；
ここで、ＸまたはＹの少なくとも一方が（−ＣＲａＲｂ−）ｎ（式中、ｎは１〜４の整数であり、かつ、Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、置換基を有していてもよいフェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ及びＣ３−１２シクロアルキルから独立に選択されるか、あるいはＲａとＲｂがカルボニルまたはＣ３−１０スピロシクロアルキルをともに形成する）であるとの条件付きであり；
Ｒ１は、置換基を有していてもよいフェニル、Ｃ１−１０アルキル及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、置換基を有していてもよいフェニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、置換基を有していてもよいフェノキシから選択され；
ただし、Ｘが（−ＣＲａＲｂ−）ｎである場合のみＲ１は置換基を有していてもよいフェノキシであることが可能であり、かつＹが（−ＣＲａＲｂ−）ｎである場合のみＲ３は置換基を有していてもよいフェノキシであることが可能であるとの条件付きであり、そしてさらに、Ｒ１及びＲ３の少なくとも一方が置換基を有していてもよいフェニルまたはフェノキシであるとの条件付きである。
（ＩＩ） Ｘは、酸素であり；
Ｙは、（−ＣＲａＲｂ−）ｎ（式中、ｎは１〜２の整数である）であり；
Ｒ１は、置換基を有していてもよいフェニルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいフェノキシ、Ｃ１−１０アルキル及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され；そして、
Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、置換基を有していてもよいフェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ及びＣ３−１２シクロアルキルから独立に選択されるか、あるいはＲａとＲｂがカルボニルまたはＣ５−１２スピロシクロアルキルをともに形成する。
（ＩＩＩ） Ｘは、酸素であり；
Ｙは、（−ＣＲａＲｂ−）ｎ（式中、ｎは１〜４の整数でり、かつ、Ｒ’及びＲ’’は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換基を有していてもよいフェニルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいはＲ’とＲ’’がスピロシクロアルキルまたはカルボニルをともに形成する）であり；
Ｒ１及びＲ３は、以下から独立して選択され：
（ａ） フェニルまたはフェノキシ（ここで、フェニル基またはフェノキシ基は、
フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及び−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（式中、ｐは０または１であり、かつＲ４及びＲ５は水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択される）から独立に選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよい）；
（ｂ） ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル（ここで、ナフチル基は、フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及び−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（式中、ｐ、Ｒ４及びＲ５は上記に定義されるとおりである）から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）；
（ｃ） アリールＣ１−６アルキル；
（ｄ） Ｃ１−２０アルキルまたはＣ１−２０アルケニル；及び、
（ｅ） アダマンチルまたはＣ３−１２シクロアルキル；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキルまたはベンジルである。
本発明による方法における使用のための特に好ましい化合物は、以下から選択される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である：
スルファミン酸（フェニルアセチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[[２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル−２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[[２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル]−２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[アダマンタンアセチル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[[２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル−ナトリウム塩、
スルファミン酸[[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル−ナトリウム塩、
スルファミン酸（デカノイル）−２，６−ビス−（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（ドデカノイル）−２，６−ビス−（１−メチルエチル）フェニルエステル、
２，６−ビス（１−メチルエチル）−Ｎ−[[[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]メチル]スルホニル]ベンゼンアセトアミド、
２，６−ビス（１−メチルエチル）−Ｎ−[[[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]メチル]スルホニル]ベンゼンアセトアミド−ナトリウム塩、
２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル[[[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]メチル]スルホニル]カルバメート、
２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル[[[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]メチル]スルホニル]カルバメート−ナトリウム塩、
スルファミン酸（１−オキソ−３，３−ジフェニルプロピル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[２，６−ジクロロフェニル（アセチル）]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[２，６−ジクロロフェニル（アセチル）]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸 トランス−[（２−フェニルシクロプロピル）−カルボニル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[２，５−ジメトキシフェニル（アセチル）]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[２，４，６−トリメトキシフェニル（アセチル）]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[２，４，６−トリメチルフェニル（アセチル）]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[２−チオフェニル（アセチル）]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[３−チオフェニル（アセチル）]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[２−メトキシフェニル（アセチル）]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（オキソフェニルアセチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[２−トリフルオロメチルフェニル（アセチル）]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（１−オキソ−２−フェニルプロピル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（シクロペンチルフェニルアセチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（シクロヘキシルアセチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（ジフェニルアセチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（トリフェニルアセチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（３−メチル−１−オキソ−２−フェニルペンチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（１−オキソ−２−フェニルブチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（シクロヘキシルフェニルアセチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（１−オキソ−２，２−ジフェニルプロピル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[（９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[１−オキソ−３−[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]−２−プロペニル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[１−オキソ−３−[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]プロピル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[（アセチルオキシ） [２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[ヒドロキシ[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[フルオロ[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（３−メチル−１−オキソ−２−フェニルペンチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステルナトリウム塩、
スルファミン酸[[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェノキシ]アセチル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸[[２，６−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ]アセチル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、及び、
スルファミン酸[[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル]−２，６−ビス（フェニル）フェニルエステル。
糖尿病治療剤としての治療使用において、化学式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、２０〜７００ｍｇ／日の投与量レベルで患者に投与する。体重およそ７０ｋｇの正常なヒト成人に関して、これは、０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日に換算される。しかしながら、用いられる具体的な投与量は、患者の必要性、治療されている状態の重症度、及び用いられている化合物の活性に応じて変わってもよい。特定の状態に対する最適な投与量の決定は、当該技術分野の範囲内にある。
化学式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて化学式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形態で、投与されてもよい。プロドラッグの例としては、化学式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル類が挙げられる。
種々の形態のプロドラッグが、当該技術分野において公知である。このようなプロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照されたい：
ａ） 「Design of Prodrugs」（H. Bundgaard編集）（Elsevier社、1985年)、及び、Methods in Enzymology, 第42巻、309〜396頁（K. Widderら編集）(Academic Press社、1985年)；
ｂ） 「A Textbook of Drug Design and Development」（Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaard編集）、H. Bundgaardによる第５章「Design and Application of Prodrugs」113〜191頁 (1991年)；
ｃ） H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38（1992年）；
ｄ） H. Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285（1988年）；及び、
ｅ） N. Kakeyaら、Chem Pharm Bull, 32, 692（1984年）。
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する化学式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生成する、医薬的に許容可能なエステルである。カルボキシについての適切な医薬的に許容可能なエステル類としては、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル類（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル類（例えば、ピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル類、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル類（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル類（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル）；及び、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル類が挙げられる。
ヒドロキシ基を含有する化学式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルとしては、リン酸エステル類（ホスホルアミド酸環状エステル類）などの無機エステル類、ならびにα−アシルオキシアルキルエステル類、及びエステルのｉｎ ｖｉｖｏ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が挙げられる。α−アシルオキシアルキルエステル類の例としては、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが挙げられる。ヒドロキシに対するｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル形成基の例としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイル及び置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステル類を生じる）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメート類を生じる）、ジアルキルアミノアセチル、ならびにカルボキシアセチルが挙げられる。
本発明の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、例えば無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸）との酸付加塩である。加えて、十分に酸性である本発明の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカルシウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、アンモニウム塩、あるいは、生理学的に許容可能なカチオンをもたらす有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩）である。
本発明の方法における使用のための化合物は、国際特許出願ＷＯ ９４／２６７０２に記載されるように調製されることが可能である。該出願の内容は、本明細書に記載されているものとする。
化学式（Ｉ）の化合物の使用は、例えば男性及び／または女性などの患者における糖尿病及び／または肥満を治療するための薬剤として提供される。このために、化学式（Ｉ）の化合物は、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリアー（例えば、水）をさらに含む医薬処方物の一部として提供されてもよい。該処方物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、シロップ、乳剤（例えば、乳濁液）、坐剤、軟膏、クリーム、点滴剤、懸濁液（例えば、水溶性もしくは油性懸濁液）または溶液（例えば、水溶性もしくは油性溶液）の形状であってもよい。必要に応じて、該処方物は、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液、ラクトース、シアル酸、ステアリン酸マグネシウム、石膏、ショ糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂及びエチレングリコールから独立に選択される１またはそれより多くの物質を、さらに含んでもよい。
化合物を患者に、好ましくは経口投与するが、しかし、非経口投与または直腸投与などの他の投与経路も可能である。静脈内投与、皮下投与または筋肉内投与については、１日投与量０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ（好ましくは、５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ）の化合物を患者に投与してもよく、ここで該化合物は１日に１〜４回投与されてもよい。静脈内投与、皮下投与及び筋肉内投与を、ボーラス注射によって行ってもよい。あるいは、静脈内投与を、一定時間持続注入することによって行ってもよい。あるいは、１日非経口投与量とほぼ等しい１日経口投与量を患者に投与してもよく、ここで該組成物は１日に１〜４回投与されてもよい。適切な医薬処方物は、例えば、本発明の化合物を１０ｍｇ〜１ｇ（好ましくは、１００ｍｇ〜１ｇ）含有する錠剤またはカプセルとして、単位剤形での経口投与に適するものである。
緩衝液、医薬的に許容可能な共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールまたはＥｔＯＨ）、またはヒドロキシ−プロピルβシクロデキストリンなどの錯化剤を、処方物を補助するために用いてもよい。
本明細書に記載される化合物は、単独の治療法として用いられてもよいし、あるいは、本発明の主体に加えて、１またはそれより多くの他の物質及び／または治療を伴ってもよい。このような合同治療を、治療の個々の成分を同時に、連続的に、または別々に投与することによって成し遂げてもよい。同時治療は、単一の錠剤にて、または別々の錠剤にて行われてもよい。例えば、糖尿病の治療において、薬物療法は、以下の主要な治療分類を含んでもよい：
１） インスリン及びインスリン類似体；
２） スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）及び食後血糖調節薬（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）を始めとする、インスリン分泌促進薬；
３） ＰＰＡＲｇ作用薬（例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）を始めとする、インスリン抵抗性改善薬；
４） 肝臓での糖生産を抑制する薬剤（例えば、メトホルミン）；
５） 腸からの糖吸収を低下させるように設計されている薬剤（例えば、アカルボース）；
６） 高血糖持続の合併症を治療するように設計されている薬剤；
７） 抗肥満剤（例えば、シブトラミン及びオルリスタット）；
８） ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えばプラバスタチンなどの、スタチン類）；ＰＰＡＲα作用薬（例えばゲムフィブロジルなどの、フィブラート剤）；胆汁酸抑制剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール類、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）、ならびに、ニコチン酸及びその類似体（ナイアシン及び徐放性処方物）などの、抗異脂肪血症剤；
９） β遮断薬（例えば、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）；カルシウム拮抗薬（例えば、ニフェジピン）；アンギオテンシン受容体拮抗薬（例えば、カンデサルタン）；α拮抗薬、利尿剤（例えば、フロセミド、ベンズチアジド）などの、抗高血圧剤；
１０） 抗血栓薬、線維素溶解活性剤及び抗血小板剤；トロンビン拮抗薬；第Ｘａ因子阻害剤；第ＶＩＩａ因子阻害剤；抗血小板剤（例えば、アスピリン、クロピドグレル）；抗凝固剤（ヘパリン及び低分子量類似体、ヒルジン）及びワルファリンなどの、凝固調節剤；ならびに、
１１） 非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン）及びステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチゾン）などの、抗炎症剤。
アッセイ
ＡＣＡＴ
化合物のＡＣＡＴ阻害能を、Field及びSalone（1982年）Biochemica et Biophysica, 712, 557-570に記載されているｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験を用いて測定することが可能である。該試験は、試験化合物の、オレイン酸によるコレステロールのアシル化阻害能を、ラット肝ミクロソームを含有する組織調製物において放射性標識オレイン酸から形成される放射性標識オレイン酸コレステロールの量を測定することによって評価する。
ＤＧＡＴ
化合物のＤＧＡＴ阻害能を、Coleman（1992年）Methods in Enzymology 209, 98-102に記載されるように測定することが可能である。
（実施例１）
ＤＧＡＴ１、ＤＧＡＴ２及びＡＣＡＴに対するスルファミン酸[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステルの阻害活性を、ラット及びヒト肝ミクロソームにおいて測定した。ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２は、ＤＧＡＴ２は高マグネシウム濃度（５０ｍＭまたはそれよりも高い濃度）で活性でないが、一方でＤＧＡＴ１は高マグネシウム濃度にてその活性を保持することから、識別することが可能である。
酵素活性の５０％が阻害される阻害剤の濃度（すなわち、ＩＣ５０）にて表した、得られた結果は、以下のとおりである：
Figure 2007509919
Figure 2007509919

Claims (17)

  1. 糖尿病及び／または肥満の治療のための薬剤の製造における、以下の化学式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用：
    Figure 2007509919
     [式中、Ｘ及びＹは、酸素、硫黄及び（−ＣＲａＲｂ−）ｎ（式中、ｎは１〜４の整数であり、かつ、Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル及び置換基を有していてもよいフェニルから独立に選択されるか、あるいは、ＲａとＲｂがＣ５−１２スピロシクロアルキルまたはカルボニルをともに形成する；ただし、Ｘ及びＹの少なくとも一方が（−ＣＲａＲｂ−）ｎであるとの条件付きであり、さらにＸ及びＹが両方とも（−ＣＲａＲｂ−）ｎであり、かつＲａ及びＲｂが水素であり、かつｎが１である場合に、Ｒ１及びＲ３が両方ともアリールであるとの条件付きである）から独立に選択され；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキルまたはベンジルであり；
    Ｒ１及びＲ３は、以下から独立して選択される：
    （ａ） フェニルまたはフェノキシ（ここで、フェニル基またはフェノキシ基は、フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及び−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（式中、ｐは０または１であり、そしてＲ４及びＲ５は水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択される）から独立に選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよい）；
    （ｂ） ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル（ここでナフチル基は、フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及び−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（式中、ｐ、Ｒ４及びＲ５は上記に定義されるとおりである）から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）；
    （ｃ） アリールＣ１−６アルキル；
    （ｄ） Ｃ１−２０アルキルまたはＣ１−２０アルケニル；及び、
    （ｅ） アダマンチルまたはＣ３−１２シクロアルキル]。
  2. Ｒ１がフェニルである、請求項１に記載の使用。
  3. Ｒ１が２，６位二置換フェニルである、請求項２に記載の使用。
  4. Ｒ３がフェニルである、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の使用。
  5. Ｒ３が２，６位二置換フェニルである、請求項４に記載の使用。
  6. Ｒ１が２，６位二置換フェニルであって、かつＲ３が２，４，６位三置換フェニルである、請求項１に記載の使用。
  7. Ｒ１が２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルであって、かつＲ３が２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルまたは２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニルである、請求項１に記載の使用。
  8. Ｒ１及びＲ３の一つが、以下の基：
    Figure 2007509919
     [式中、ｔは０〜４であり；
    ｔとｗの合計が５を超えないとの条件で、ｗは０〜４であり；
    Ｒ６及びＲ７は、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択されるか、あるいは、Ｒ６が水素である場合、Ｒ７はＲ８について定義される基から選択されることが可能であり；そして、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及び−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（式中、ｐ、Ｒ４及びＲ５は、上記に定義されるとおりである）から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである]
    である、請求項１に記載の使用。
  9. Ｘは、酸素であり；
    Ｙは、（ＣＲａＲｂ）ｎ（式中、ｎは１〜４の整数であり、かつ、Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、置換基を有していてもよいフェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいはＲａとＲｂがカルボニルまたはＣ３−１０スピロシクロアルキルをともに形成する）であり；
    Ｒ１は、置換基を有していてもよいフェニル、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルから選択され；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、置換基を有していてもよいフェニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、及び置換基を有していてもよいフェノキシから選択される；
    請求項１に記載の使用。
  10. Ｘは、酸素であり；
    Ｙは、（ＣＲａＲｂ）ｎ（式中、ｎは１〜２の整数である）であり；
    Ｒ１は、置換基を有していてもよいフェニルであり；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいフェノキシ、Ｃ１−１０アルキル及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され；
    Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、置換基を有していてもよいフェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ及びシクロアルキルから独立に選択されるか、あるいはＲａとＲｂがカルボニルまたはスピロシクロアルキルをともに形成する；
    請求項１に記載の使用。
  11. Ｘは、酸素であり；
    Ｙは、（−ＣＲａＲｂ−）ｎ（式中、ｎは１〜４の整数であり、かつ、Ｒ’及びＲ’’は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換基を有していてもよいフェニルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいはＲ’とＲ’’がスピロシクロアルキルまたはカルボニルをともに形成する）であり；
    Ｒ１及びＲ３は、以下から独立して選択され：
    （ａ） フェニルまたはフェノキシ（ここで、フェニル基またはフェノキシ基は、
    フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及び−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（式中、ｐは０または１であり、そしてＲ４及びＲ５は水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択される）から独立に選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよい）；
    （ｂ） ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル（ここでナフチル基は、フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及び−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（式中、ｐ、Ｒ４及びＲ５は上記に定義されるとおりである）から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）；
    （ｃ） アリールＣ１−６アルキル；
    （ｄ） Ｃ１−２０アルキルまたはＣ１−２０アルケニル；及び、
    （ｅ） アダマンチルまたはＣ３−１２シクロアルキル；
    Ｒ２は水素、Ｃ１−８アルキルまたはベンジルである；
    請求項１に記載の使用。
  12. 化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が以下から選択される、請求項１に記載の使用：
    スルファミン酸（フェニルアセチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[[２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル−２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[[２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル]−２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[アダマンタンアセチル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[[２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル−ナトリウム塩、
    スルファミン酸[[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル−ナトリウム塩、
    スルファミン酸（デカノイル）−２，６−ビス−（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸（ドデカノイル）−２，６−ビス−（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    ２，６−ビス（１−メチルエチル）−Ｎ−[[[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]メチル]スルホニル]ベンゼンアセトアミド、
    ２，６−ビス（１−メチルエチル）−Ｎ−[[[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]メチル]スルホニル]ベンゼンアセトアミド−ナトリウム塩、
    ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル[[[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]メチル]スルホニル]カルバメート、
    ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル[[[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]メチル]スルホニル]カルバメート−ナトリウム塩、
    スルファミン酸（１−オキソ−３，３−ジフェニルプロピル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[２，６−ジクロロフェニル（アセチル）]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[２，６−ジクロロフェニル（アセチル）]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸 トランス−[（２−フェニルシクロプロピル）−カルボニル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[２，５−ジメトキシフェニル（アセチル）]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[２，４，６−トリメトキシフェニル（アセチル）]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[２，４，６−トリメチルフェニル（アセチル）]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[２−チオフェニル（アセチル）]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[３−チオフェニル（アセチル）]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[２−メトキシフェニル（アセチル）]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸（オキソフェニルアセチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[２−トリフルオロメチルフェニル（アセチル）]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸（１−オキソ−２−フェニルプロピル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸（シクロペンチルフェニルアセチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸（シクロヘキシルアセチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸（ジフェニルアセチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸（トリフェニルアセチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸（３−メチル−１−オキソ−２−フェニルペンチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸（１−オキソ−２−フェニルブチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸（シクロヘキシルフェニルアセチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸（１−オキソ−２，２−ジフェニルプロピル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[（９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[１−オキソ−３−[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]−２−プロペニル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[１−オキソ−３−[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]プロピル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[（アセチルオキシ） [２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[ヒドロキシ[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[フルオロ[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸（３−メチル−１−オキソ−２−フェニルペンチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステルナトリウム塩、
    スルファミン酸[[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェノキシ]アセチル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
    スルファミン酸[[２，６−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ]アセチル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、及び、
    スルファミン酸[[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェノキシ]アセチル]−２，６−ビス（フェニル）フェニルエステル。
  13. 化合物が、スルファミン酸[[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル]−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステルまたはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である、請求項１に記載の使用。
  14. 使用が、ＩＩ型糖尿病の治療のための薬剤の製造である、請求項１−１３のいずれか１項に記載の使用。
  15. 使用が、肥満の治療のための薬剤の製造である、請求項１−１４のいずれか１項に記載の使用。
  16. 使用が、インスリン抵抗性の治療のための薬剤の製造である、請求項１−１５のいずれか１項に記載の使用。
  17. 使用が、耐糖能障害の治療のための薬剤の製造である、請求項１−１６のいずれか１項に記載の使用。
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