JP2007507521A - NY−ESO−1とアジュバントのinvivo有効性 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は癌の治療及び予防のために効果的な方法に関する。より具体的には、本発明は、癌に罹患しているか、又は癌に罹りやすい患者の治療及び予防に関する。癌は、NY-ESO-1と称される癌-精巣抗原の発現を特徴とする。本発明はまた、MHC-クラスII分子と結合する新規なCD4+T細胞エピトープに関する情報を提供する。
他方、完全長のNY-ESO-1タンパク質によるワクチン免疫は、より生理学的なワクチン組成物(すなわち免疫原性組成物)を提示することは議論の余地がなく、前記は、専門の“抗原提示細胞”又は“APC”による抗原の取り込み及びプロセッシング、並びに同族のヘルパー活性と併せてHLAクラスI及びIIによる抗原性ペプチドの交差提示を可能にする(以下を参照されたい:Ploegh, Science, 304:1262-1263(2004))。これは、抗体応答と同様に、NY-ESO-1配列内に含まれる多数のCD8+及びCD4+T細胞エピトープに対するより広い免疫応答を誘発する潜在能力を有する。このような事例では、HLA-A2陽性患者にワクチン免疫を限定する必要はなく、したがってNY-ESO-1を発現する腫瘍をもつ癌患者の全てにこのワクチンを適用することができる。
前掲の親出願は、NY-ESO-1及びISCOMによるワクチン免疫が癌患者に対してどのように治療的有効性を提供したかを開示した。本明細書に記載したデータはこの研究を更に詳述するもので、以下で説明される。
上掲書に記載されているように、抗NY-ESO-1抗体を生じる患者は通常検出可能なCD8+T細胞応答を有することはしばしば観察されている(Jager et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:4760-4764(2000);Zeng et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98:3964-3969(2001))。より最近では、この観察はCD4+T細胞にも拡大されている(Gnjatic et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100:8862-8867(2003))。
1990年代の初めに最初のヒト腫瘍CD8+T細胞決定基が同定されて以来、150を超えるCD8+T細胞決定基及び数ダースのCD4+決定基の性状が明らかにされた(総説として以下を参照されたい:Renkuist et al. Cancer Immunol. Immunother., 50:3-15(2001);Davis et al., J. Leukoc. Biol., 73:3-29(2003))。CD8+T細胞決定基の中で、大半は腫瘍細胞又は腫瘍由来細胞株によって提示されている。特定された最小限度のCD8+T細胞決定基の多くがペプチド系ワクチンの抗原として世界中で用いられている(Yu et al.上掲書;Davis et al.上掲書;Jager et al. Curr. Opin. Immunol., 14:178-182(2002))。
したがって、本明細書で示される本発明の特徴にはNY-ESO-1及びサポニンの免疫原性組成物が含まれる(良好な寛容性を有し、高度に免疫原性であり、さらにそれを投与された患者で液性免疫応答(Ab)及びT細胞(CD4+及びCD8+T細胞の両者)免疫応答を誘発する)。前記免疫原性組成物を投与された患者は、偽薬(プラセボ)又はNY-ESO-1タンパク質のみを投与された患者の臨床結果と比較して優れた結果を示した。
本実施例では、上述の製剤を試験するために用いたin vivo実験が記載される。簡単に記せば、それは、二重盲検、偽薬照合、用量増加フェースI臨床試験である。
適格患者は、免疫組織化学的に又はRT-PCRによって判定したとき以前にNY-ESO-1を発現する癌を示した者と規定した。患者は残留症状が最小限で(すなわち症状は検出不能、又は小容積、末梢(locoreginal)症状のみ)、5年以内の再発リスクは少なくとも25%であった。さらにまた、患者は他の有効な利用可能な、又は適切な治療法を受けておらず、予想される余命は少なくとも3ヶ月あり、免疫不全若しくは免疫抑制療法を受けていないことが必要であった。
5種類の用量レベルを用いた:用量レベルAは12μgのISCOM中に10μgのNY-ESO-1タンパク質(3患者);用量レベルBは36μgのISCOM中に36μgのタンパク質(3患者);用量レベルCは120μgのISCOM中に100μgのタンパク質(16患者、HLA-A2陽性及び陰性患者間で均等に分割)及び用量レベルDはISCOM無しで100μgのNY-ESO-1(16患者、HLA-A2陽性及び陰性患者間で均等に分割)。任意抽出を用量レベルC及びDで実施し、それによって各群で4人のさらに追加の患者(HLA-A2陽性及び陰性患者間で均等に分割)は偽薬として滅菌食塩水を投与されるようにした。
投与試験は、4週間(28日)間隔で3回の筋肉内注射の他にDTH試験のための2回の皮内注射(1μg)から成っていた。
試験の基準日及び84日目に患者をDTH反応について調べた。1μgのNY-ESO-1タンパク質の注射後2日して(すなわちDay2及びDay86)、硬結及び発赤を測定した。これらの測定はワクチン接種の前後に実施した。既存反応性は、少なくとも6mmという基準値硬結と規定した。ワクチン接種の陽性反応は、2回目の読みが少なくとも6mmで基準値硬結の2倍であるものと規定した。
ワクチンを投与された患者は、特にレベルCの用量を投与されとき、一般的にDTH反応を生じた。いくつかの顕著なDTH反応が観察された。これらの反応は発赤及び硬結を特徴とした。生検材料の反応は皮膚のリンパ球様細胞浸潤(主としてCD4+T細胞からなり、CD8+T細胞の小集団を含む)を示した。CD8+T及びCD4+T細胞の特異性はこれらのDTH陽性患者の1人で判定した。単離した浸潤リンパ球を、完全なNY-ESO-1アミノ酸配列をカバーする一式のオーバーラップする18merの認識について試験した。NY-ESO-1ペプチドの認識は、T. Jungら(J. Immunol. Methods, 159:197-207(1993)、前記文献は引用により本明細書に含まれる)が記載した細胞内IFNγ染色アッセイを用いて確認した。NY-ESO-1/ISCOM免疫原性組成物は、NY-ESO-1タンパク質と比較して、以下のようにDTH反応の強化を示した:レベルDの用量(すなわちISCOMアジュバントを含まないNY-ESO-1タンパク質)を投与された患者では1/16であるのに比較して、レベルCの用量の免疫原性組成物を投与された患者では11/16が増強されたDTH反応を示した。
レベルAの用量では、1人の患者が既存のDTH反応を示し、これは予想通りワクチン接種後も変化しなかった(Jager et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:12198(2000)、上記参照)。さらにもう1人の患者が陽性反応を示した。レベルBの用量の患者は全て既存の反応を有し、これら患者もまた、予想通り投与後に変化を示さなかった。これらの結果は全て図1に示されている。
合計46人の患者のうち、9人が既存のDTH反応を有していた。偽薬群の8人に関しては、1人が既存の反応性を有し、2番目の患者は2回目のDTH注射後に9mmの硬結及び30mmの発赤を生じた。これら患者は両名ともHLA-A2陰性で、上掲書で考察したように抗体応答は生じなかった。
対象者はまた、彼らがNY-ESO-1に対する抗体応答を生じたか否かを決定するために試験した。アッセイは、Stockertら(J. Exp. Med. 187:1349(1998))が開示したように標準的なELISAで実施した。簡単に記せば、捕捉抗原はワクチンの製造に使用したものと同じ精製NY-ESO-1タンパク質とした。検出抗体は、セイヨウワサビペルオキシダーゼ標識アフィニティー精製ヤギ抗ヒトIgGとした。アッセイは、ワクチン接種前並びにDay14、42、70及び86の5箇所の時点で実施した。
5000を超える処置前力価を有する患者は既存反応を有するものとみなし、一方、5000未満の処置前力価を有する患者でワクチン接種後の任意の時点で5000を越える液性力価を生じた者はNY-ESO-1に対し陽性抗体応答を有するとみなした。
全部で3人の患者が5000を超える既存抗体力価を有し、これはワクチン接種プロトコル中に顕著に変化しなかった。NY-ESO-1タンパク質及びISCOMアジュバントの免疫原性組成物(すなわち用量B又はC)を投与された全ての患者は陽性応答を生じ、一方、アジュバントを含まないNY-ESO-1タンパク質(用量D)を投与された患者の4/16が前記のような応答を生じた。これら4人の応答は一般的には、NY-ESO-1タンパク質及びアジュバントの免疫原性組成物を投与された患者の力価よりもはるかに低い力価応答であり、この応答における免疫原性組成物の重要性が示された。ウェスタンブロットアッセイは、患者血清がNY-ESO-1を認識できるということの更なる確認を提供した。
偽薬患者はいずれもこの試験中に抗体応答を生じなかった。図2はこれらの結果の要旨である。
更に別の分析で、一連のELISA実験をワクチン接種患者の選択サンプルで実施した。この実験では、標準的な哺乳動物細胞株(すなわちCHO細胞株)で生成したNY-ESO-1タンパク質を用い、大腸菌(E. coli)で製造したNY-ESO-1を用いて実施したELISAと比較した。図3に見られるように、一致した結果が両方の組換えNY-ESO-1タンパク質で用いて得られた。
これらの実験は、この試験における患者のT細胞応答を測定するために設計した。
最初のT細胞アッセイはHLA-A2+の患者に限定した。使用した方法は、文献記載の方法(Jung et al. J. Immunol. Meth., 159:197-207(1993)、前記文献は引用により本明細書に含まれる)を改変した、フローサイトメトリーアッセイ又は細胞内サイトカイン染色(“ICS”)アッセイである。この方法は、T細胞の細胞内インターフェロンガンマ発現をHLA-ペプチドテトラマー結合と共に測定するために設計された。
簡単に記せば、5x106の末梢血単核細胞を標準的な方法を用いてHLA-A2陽性患者から採取した。これらの細胞を続いて、米国特許6,525,177号(前記文献は引用により本明細書に含まれる)の配列番号:8で示されるNY-ESO-1タンパク質のアミノ酸157−163から成るペプチドでパルスした。ペプチドパルスは、250μMの2-カルボキシエチルホスフィンヒドロクロリド(“TCEP”)の存在下で30分、室温で0.1μMのペプチドを用いて実施した。続いて細胞を洗浄し、24ウェルプレートで10%ウシ胎児血清及び10IU/mLのIL-2を含む2mLのRPMI中で培養した。
細胞を培養7日後に採集し、細胞内ガンマインターフェロン発現についてアッセイし、同じペプチドを用いてパルスしたT2細胞と比較した。
HLA-A2患者については、テトラマーHLA-A2/NY-ESO-1ペプチド157-163複合体(下記文献(Jager et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:4760-4765(2000)にしたがって調製)の結合により、NY-ESO-1 157−163ペプチドに特異的なCD8+T細胞を検出した。
5人の患者が陽性CD8+T細胞応答を示した。これら患者のうちで、1人の患者が、用量“A”、3人が用量“C”、1人が用量“D”、すなわちISCOMと10μgのタンパク質、ISCOMと100μgのNY-ESO-1タンパク質の免疫原性組成物、及び100μgのNY-ESO-1単独を投与された。用量Aを投与された患者は既存の抗体応答を示し、用量Cを投与された患者の1人も同様であった。第二番目の用量Cを投与された患者は既存のDTH反応を有していた。NY-ESO-1 157−163番ペプチドに対するNY-ESO-1特異的T細胞応答の検出は、ICS及びテトラマー染色アッセイの両方で一致した。
これらの実験は、単一のCD8+T細胞ペプチド抗原に対するNY-ESO-1 T細胞応答を測定する実施例4の実験のフォローアップのために設計した。特に、これらは、NY-ESO-1のMHC-クラスI及びIIエピトープの両エピトープに対してより広範囲のCD8+及びCD4+T細胞応答がNY-ESO-1/ISCOM免疫原性組成物によって誘導されたか否かを決定するために設計した。
上記実施例4に記載した方法を用いたが、ただしT2細胞およびTCEPを除いた。自家末梢血単核細胞(“PBMC”)をT2細胞の代わりに用いた。標準的方法を用いて、一連のオーバーラップするNY-ESO-1ペプチドを合成した。これらは2つの群に分類された:6アミノ酸ずつオーバーラップする18mer、前記は刺激ペプチド抗原として用いた;2アミノ酸ずつオーバーラップする13merは特異性アッセイで標的細胞をパルスするために用いた。各々の18merペプチドで自己由来のPMBCをパルスし、in vitroでCD4+細胞を刺激し、上記に記載したように13merペプチドを用いてCD8+T細胞を特異性について測定した。
1人の代表的な患者の結果は図4及び5に示されている。前記は13merに対するNY-ESO-1のT細胞認識を示す。図4はCD8+T細胞についての結果を、図5はCD4+細胞についての結果を示す。NY-ESO-1 13merに対するアミノ酸残基番号はX軸により表されている。刺激に用いた18merに関しては、これらは、下記のように、NY-ESO-1(配列番号:1)の完全な配列のアミノ酸番号に対応する文字でY軸に示されている:
図5では、同じアミノ酸残基に対応する文字は、“aa”を除いて新しく、NY-ESO-1アミノ酸の37−54に対応する。新規なエピトープは星印が付されている。
ペプチドのより完全な表は以下のとおりである:
さらにまた別のフォローアップ実験では、用量C(すなわちNY-ESO-1タンパク質+ISCOMアジュバントという免疫原性組成物)を投与された6人の患者から採取したサンプルを同じ方法で分析した:すなわち、T細胞サンプルを上記で述べたように18mer/13merNY-ESO-1ペプチドでマッピングした。
図6は、さらに別の患者のこのT細胞認識分析の結果を示している。CD4+T細胞エピトープは明色枠の中にあり、CD8+T細胞エピトープは暗色枠の中にある。図の一番上のアミノ酸配列は、本出願を通して用いたNY-ESO-1のアミノ酸配列である。以前に明らかにされたNY-ESO-1エピトープは、上掲書とともに、Gnjaticらの文献(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100:8862-8887(2003)、前記文献は引用により本明細書に含まれる)でも見出すことができる。
これらの検出されたT細胞応答の多くは本ワクチンによって誘導されたものである。なぜならば前記患者はいずれもNY-ESO-1に対し既存の免疫応答を有していなかったからである。これらエピトープのいくつかに対して自発性又は自然に誘発された応答は癌患者で以前に記載された。以下を参照されたい:Gnjatic et al.上掲書;Jager et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:4760-4765(2000);及びZeng et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98:3964(2001)。前記文献は、NY-ESO-1/ISCOM免疫原性組成物は、天然のプロセッシングされたエピトープに対しT細胞応答を誘導することを指摘している。これらの結果はまた、本ワクチンは、CD8+及びCD4+T細胞の両細胞について新規なペプチドエピトープに対するT細胞応答を誘導することを示した。
42人のメラノーマ患者で3ヶ月処置のワクチンスケジュールを完了させた。合計13人の患者に用量Cの免疫原性組成物(NY-ESO-1及びISCOM)を投与した。これらの患者のうちで、ただ1人が283-1000日の範囲の追跡調査で中間点の709日で再発した。上記で考察したようにこれらのワクチン接種患者ではまた免疫原性組成物によりNY-ESO-1に対しAb及びT細胞の免疫学的応答が誘導された。対照的に、用量D(NY-ESO-1タンパク質のみ)を投与された患者では、6/16の患者が実際に再発し、偽薬を投与された患者では5/7が再発した。これらの患者は全体的にNY-ESO-1に対する免疫応答は低かった。748日の中間点の追跡調査後、偽薬を投与された患者の5/7及び用量D(NY-ESO-1タンパク質のみ)を投与された患者の6/16が再発した。合計19人がNY-ESO-1/ISCOMアジュバントの免疫原性組成物(用量A、B及びC)を投与され、2/19のみが再発した。
NY-ESO-1/ISCOM免疫原性組成物を投与された患者の全員と偽薬投与患者との比較によって、図7に示したように再発の時間に有意な相違が示された(p=0.02)。補助変数について調節した後、調査開始時の病期、原発病巣の厚さ、年齢、診断後の期間、調査開始時に想定された再発リスク、調査開始前の再発回数及び最後の摘除からの期間に関して集団間に有意な相違は存在しなかった。
この最初の分析から1年後、NY-ESO-1/ISCOM免疫原性組成物を投与された患者群で5/19の再発があった。NY-ESO-1タンパク質のみを投与された群では更にもう1例の再発(すなわち7/16)があった。偽薬群は1年前と同じで5/7が再発した。
この実施例では、更に別のCD4+T細胞決定基を追跡する実験とともにそれらの使用について述べる。第一段階として、下記で説明するようにin vitro刺激アッセイを実施するために、自家単球から誘導された樹状突起細胞(MoDC)を入手した。MoDCを使用したのは、それらの外因性抗原の取込能力及びそれら抗原をCD8+及びCD4+T細胞に提示する能力のためである。MoDCを作製するために、Luftらの方法(J. Immunol. 167:2529-2537(2001)、前記文献は引用により本明細書に含まれる)を用いた。簡単に記せば、CD14+細胞を抗CD4結合MACビーズを用いてサンプルから単離し、続いてGM-CSF(20ng/mL)及びIL-4(500U/mL)含有培養液で7−8日培養した。これによって、未成熟MoDCが得られた。前記細胞は限られた量のCD80及びCD83を発現した。
続いてこのMoDCに上記に記載したワクチンの10−20μg/mLを37℃で2時間装荷させた。続いて細胞をTNFα(20ng/mL)、INFα(1000U/mL)及びプロスタグランジンE2(TNP)(1μM)と接触させ、37℃でさらに2時間インキュベートした。TNPによる処置はMoDCを成熟させた(すなわちMoDCは高レベルのCD80及びCD83を発現した)。さらにまた、それらはより高レベルのCD86及びHLA-DRを発現した。
続いて前出実施例に記載した成熟MoDCを用いて、アミノ酸157-165から成るNY-ESO-1ペプチドに特異的なCD8+T細胞を生成した。
これを実施するために、自家CD14-PBMC(すなわち前記CD14+細胞と同じ患者から採取された細胞)を、IL-2(10U/mL)の存在下でワクチンを装荷させておいたMoCDと一緒にした(DC:PBMC比は1:10)。前記培養に新しい培養液を2−3日毎に補給し、細胞密度に応じて分割した。10−13日後に細胞を採集し、18mer及び13 NY-ESO-1ペプチドに対してスクリーニングした。CD8+T細胞の測定として、IHNγの産生を測定した。
この結果は、これらの細胞(すなわちMoDC)は実際にT細胞の増殖を刺激することができることを示した。
次に、NY-ESO-1に対するCD4+及びCD8+T細胞応答を調べた。特に、上記で述べた未成熟MoDCに上記に記載したようにワクチンを装荷した。続いて、このMoDCを上記で述べたようにTNPで成熟させ、同じ患者に由来する融解したCD14-PBMCと約10から15日間上記で述べたように同時培養し、T細胞を生成した。得られたT細胞を1組の18merNY-ESO-1ペプチド(NY-ESO-1の全配列をカバーする)を用いてスクリーニングした。このNY-ESO-1ペプチドは12アミノ酸ずつ互いにオーバーラップしていた。
このスクリーニングは、エプスタイン-バーウイルスで形質転換した自家Bリンパ球細胞株(BLCL)を抗原提示細胞(“APC”)として用いて実施した。これら細胞株は、MoDC及びPBMCを入手した患者から樹立させた。Jungら(J. Immunol. Methods, 159:197-207(1993)、前記文献は引用により本明細書に含まれる)の細胞内サイトカイン染色法(ICS)を用いた。簡単に記せば、Shermanら(J. Exp. Med., 175:1221-1226(1992)、前記文献は引用により本明細書に含まれる)が記載したように、10%のウシ胎児血清の存在下で37℃で2時間、BLCLを1μM濃度のペプチドでパルスし、血清仲介プロセッシング及び潜在的抗原取り込みを可能にした。続いて、培養バルクT細胞及びブレフェルジン(Brefeldin)A(BFA、10μg/mL)を、さらに4時間添加してから細胞を採集し、PBS中の抗CD4-PE又は抗CD8-サイクロームによって染色した。続いて細胞を洗浄し、PBS中の1%パラホルムアルデヒドで固定した。さらに0.2%のサポニンの存在下で細胞を抗INFγで染色した。100,000細胞のサンプルを分析した。
培養はわずかに約6%のCD8+T細胞を含んでいた。これらの細胞は明瞭に識別可能な抗原特異的CD8+T細胞であったが、より大量のCD4+T細胞拡張の結果としてさらに希釈されていた。
実施例9に記載した実験から得られた顕著なCD4+T細胞の拡張故に、以下の実験ではCD4+T細胞の研究に力を注いだ。
自家BLCLをAPCとして用いて、上記に記載したように刺激した抗原特異的CD4+T細胞を1組の18merNY-ESO-1ペプチド(上記のようにNY-ESO-1配列の全体をカバーする)に対して上記で述べたように調べた。これらのペプチドをFCSの存在下で室温で60分BLCLとともにインキュベートした。続いて、採集及び標準的ICSの前に、さらに4時間、CD4+T細胞及びBFAを上述のように添加した。
結果は、最強のCD4+応答は、アミノ酸85-102番及び157-174番から成るNY-ESO-1ペプチドでパルスされたBLCLからもたらされることを示した。
1組の18merを用いて得られた結果に続いて、同じCD4+T細胞培養を上記と同じ方法を用いて、1組の13merNY-ESO-1ペプチド(NY-ESO-1配列全体をカバーし、被検ペプチドは11アミノ酸のオーバーラップを有している)に対してスクリーニングした。この追加のスクリーニングは、提示ペプチドのコア配列について独立したより正確な判定を得るために実施した。
結果は、最強の応答は、NY-ESO-1のアミノ酸85-97番及び157-169番から成るペプチドに対するものであることを示した。
最強の応答を誘導するCD4+T細胞決定基が実施例10で検出されたので、HLA拘束、すなわちどのHLAがこれらCD4+T細胞決定基を提示するかについての研究に力を注いだ。
HLA拘束は、上記で述べたように自家BLCLを用い、それらをNY-ESO-1のアミノ酸85-102番又は157-174番から成る1μMのペプチドで37℃で1時間パルスすることによって決定した。続いて細胞を洗浄し、20μLの抗HLAクラスII抗体上清をさらに1時間添加した。続いて、上記の実施例9及び10で用いたCD4+T細胞及びBFAをさらに4時間添加し、標準的方法によって採集した。活性化T細胞のIFNγの産生を上記に記載した標準的ICSアッセイで測定した。
これらのブロッキングアッセイでは、抗DR抗体は、NY-ESO-1のアミノ酸85-102番から成るペプチドに対するT細胞応答を効率的に阻止し、一方、抗DP抗体は、NY-ESO-1のアミノ酸157-174番から成るペプチドに対するT細胞応答を阻止した。
NY-ESO-1のアミノ酸157-169番から成るペプチドは、以前に同定されたHLA-DPAによって拘束されるCD4+細胞決定基である。この患者はDP4陽性であるので、NY-ESO-1のアミノ酸157-169番から成るペプチドに対する強い応答は以前に同定されたCD4+細胞決定基であることを裏付けるが、しかしながら、T細胞がNY-ESO-1のアミノ酸85-102番から成るペプチドを認識するという事実(すなわち、アミノ酸85-102番から成るペプチドがDR拘束CD4+細胞によって認識されるという事実)は新規な発見である。
拘束DR分子をさらに同定するために、前記患者と同一のホモ接合HLA-DR対立遺伝子座(DR1+9080;DR2+T242)を発現している、エプスタイン-バーウイルスで形質転換したBリンパ球細胞株(BLCL)を入手した。さらにまた、ホモ接合HLA-DR対立遺伝子座(DR6+/DR7+:T282)を発現するが、HLA-DR1+及びHLA-DR2+対立遺伝子座がないBLCLを、自己由来のヘテロ接合HLA-DR対立遺伝子座(DR1+/DR2+)を発現するLCL(?)とともに用いた。実施例1に記載したMoDCで初めに刺激したバルクT細胞をNY-ESO-1のアミノ酸85-102番から成るペプチドでさらに刺激し、このペプチドでパルスした種々のAPC(すなわちDR2についてホモ接合のAPC、DR1+についてホモ接合のAPC、DR1+/DR2+についてヘテロ接合の自己由来APC、及びHLA-DRをもつがDR1+又はDR2+のないAPC)に対して試験した。
結果は、NY-ESO-1のアミノ酸85-102番から成るペプチドに特異的なT細胞のもっとも強い応答は、自己由来のヘテロ接合LCL(DR1+/DR2+)に対するT細胞の応答から生じた。この結果はまた、これらの抗原特異的T細胞の大半はDR-2に拘束されていることを示した。さらに、ホモ接合DR1+細胞株は全抗原特異的T細胞の約10%を刺激し、このことは、ホモ接合DR2+APCに対するよりも自己由来のヘテロ接合DR2+APCに対して強い応答があることを潜在的に説明できよう。最後に、予想されたように、DR1+又はDR2+対立遺伝子座のどちらかを欠いたAPCはもっとも低い応答を惹起した。
同じペプチド(すなわちNY-ESO-1のアミノ酸85-102番から成るペプチド)内に多数のCD4+T細胞決定基が存在する可能性を調べるために、T細胞亜株を前出の実施例で考察したバルクT細胞株から誘導し、続いてホモ接合DR2+及びDR1+株とともにヘテロ接合DR1+/DR2+株に対して試験した。
結果は、この亜株の1つは、NY-ESO-1のアミノ酸85-102番から成るペプチドに特異的なT細胞の全てについてもっぱらDR1拘束性を示すことを示した。したがって、NY-ESO-1のアミノ酸85-102番から成るペプチド内に少なくとも2つのCD4+T細胞決定基(すなわち1つはDR2+によって提示され、1つはDR1+によって提示される)が存在する。
さらに、最小限のCD4+T細胞決定基配列を同定するために、NY-ESO-1のアミノ酸85-102番内に見出される13merのペプチドの力価を測定し、NY-ESO-1のアミノ酸85-97番及び89-101番から成るコア配列の分布をDR1拘束性又はDR2拘束性T細胞亜株のどちらかを用いて決定した。
続いて、この13merのコア配列を基準にして伸長又は短縮ペプチドを合成し、これを用いてFCSの非存在下で1時間、ホモ接合の自家PMBCをパルスし、血清仲介プロセッシングを回避した。用量依存力価測定を用いた。抗原特異的T細胞を添加する前に、過剰なペプチドを洗浄した。標準的なICSアッセイを上記に記載したように実施した。
結果は、この最小であるがDR-1拘束性T細胞決定基に対するもっとも強力な配列は、NY-ESO-1のアミノ酸89-100番から成るペプチドであることを示した。DR-2拘束性T細胞決定基のための最小配列はNY-ESO-1のアミノ酸86-99番から成るペプチドであった。この後者の決定基に特異的なT細胞は、NY-ESO-1のアミノ酸89-100番から成るDR1拘束性最小ペプチドを認識しなかった。アミノ酸88番を含む変種を調製し、上述の態様と同じ態様で調べたとき、強力な応答が観察され、アミノ酸88番はDR2+細胞との結合に必須であることが示唆された。
実施例7に記載したCD4+T細胞決定基のための最小配列を入手した後、CD4+T細胞の免疫優性ヒエラルキーにおけるこれらの決定基の重要性を決定するために力を注いだ。
この問題に答えるために、患者から採取した多数のPMBC(ワクチン接種後種々の時点で採集された)を融解し、2つの部分に分割した。これらの細胞を報告された最小DP4拘束ペプチド(すなわちNY-ESO-1のアミノ酸157-169番から成るペプチド)又はDR2拘束ペプチド(NY-ESO-1のアミノ酸86-99番から成る)のどちらかで刺激した。抗原特異的T細胞の百分率を、上述のように標準的なICSアッセイでDay11またはDay14(?)に調べた。
結果は、DR2拘束性CD4+T細胞応答はより初期に検出され、その程度はDP4拘束性CD4+T細胞応答よりも強いことを示した。さらにまた、NY-ESO-1のアミノ酸157-165番から成るペプチドに対する特異的なCD8+T細胞応答に対するより初期の分析と比較して、DR2拘束性CD4+T細胞応答は、最も早く検出できる前述のCD8+T細胞応答と同じ時期に検出可能であった。
したがって、この新規に同定されたDR2拘束性CD4+T細胞決定基(すなわちアミノ酸86-99)は免疫優性であった。
次に、NY-ESO-1のアミノ酸86-99番から成るペプチドに対して特異的な新規なCD4+T細胞のポリクローナルT細胞レセプター(TCR)使用頻度を測定した。ワクチン接種後86日で患者から採集したPMBCをDP4拘束ペプチド(NY-ESO-1のアミノ酸150-170番から成るペプチド)又はDR2拘束ペプチド(NY-ESO-1のアミノ酸86-99番から成るペプチド)のどちらかで刺激した。続いて、このT細胞を活性化し、ICSアッセイでただ1種のVβ抗体とともに染色した。Vβ陽性及び抗原特異的T細胞は、全抗原特異的T細胞の%として表した。
結果は、NY-ESO-1のアミノ酸86-99番から成るペプチドに特異的な新規なCD4+T細胞は、以前に同定されたDP4拘束CD4+T細胞よりも広いTCR使用頻度を有することを示した。
上述の新規に同定されたT細胞の決定基は天然に提示される決定基であると仮説を立てた。NY-ESO-1のアミノ酸85-102番から成るペプチドに特異的なCD4+T細胞株を用いて、上記で述べたようにワクチンでパルスした(10μg/mL)上述の自家MoDCの抗原提示を読み取った。
結果は、DR1及びDR2拘束性CD4+T細胞決定基の両方がワクチンを装荷された自家MoDCによって提示されることを示した。換言すれば、完全長のタンパク質及びアジュバントでパルスされた後、これらのDCは完全長のタンパク質をプロセッシングし、新規に発見されたNY-ESO-1決定基を自然に提示した。
さらにまた、NY-ESO-1のアミノ酸85-102番から成るペプチドに特異的なCD4+T細胞株を用いて、Jagerら(J. Exp. Med., 191:625-630(2000)、前記文献は引用により本明細書に含まれる)が記載したDR1+メラノーマ細胞株NW-Mel-38の抗原提示を読み取った。このCD4+T細胞株をさらに用いて、DR2+のアロジェニック細胞株LAR1の抗原提示を読み取った。これらのメラノーマ細胞株の両方を、10%FCS、L-グルタミン(2mM)、2-ME(5x10-5M)及び抗生物質(ペニシリン100U/mL、ストレプトマイシン100μg/mL)を補充したRPMI-1640から成る“RP-10”とともに培養した。さらに、DR1+及びDR2+細胞株を、100ng/mLの組換えヒトINFγとともに、又は前記INFγ無しに48時間培養した。
結果は、NY-ESO-1のアミノ酸85-102番から成るペプチドに特異的なCD4+T細胞株は、in vitroでのIFNγの処置の後で両メラノーマ細胞株によって提示された天然提示NY-ESO-1決定基を認識することを示した。CD4+T細胞株は、IFNγで誘導されていない上記細胞株でも、又は(予想されたように)適切なDR対立遺伝子座を発現していない腫瘍細胞によっても活性化されなかった。
臨床試験の数人の患者については、マッチするワクチン接種前腫瘍サンプル及び免疫原性組成物によるワクチン接種後の再発腫瘍サンプルを入手することができた。NY-ESO-1抗原、HLAクラスI重鎖及びβ2-ミクログロブリン(β2M)の発現は、NY-ESO-1 CD8+T細胞ペプチドエピトープの腫瘍細胞による提示、及び組成物を投与された患者におけるNY-ESO-1特異的T細胞による認識のために重要である。これら3つの分子の発現を、マッチする腫瘍サンプルで、適切なモノクローナル抗体を用いて標準的な免疫組織化学分析によって分析した。6人の患者を精査した。4人の患者がNY-ESO-1 ISCOM免疫原性組成物(1:用量A、3:用量C)を投与され、各人について再発腫瘍は前記3つの重要な分子の少なくとも1つの発現の顕著な低下または消失を示した。これらの患者の1人では、NY-ESO-1及びHLAクラスI重鎖の両方の発現が減少し、もう1人では、3つ全ての発現が減少した。用量D群(NY-ESO-1単独)の患者を分析し、再発腫瘍でNY-ESO-1の発現の減少が示された。免疫原性組成物に誘導された、NY-ESO-1に対する免疫応答が全ての5人の患者で見られた。NY-ESO-1特異的免疫を患者で誘発したワクチンは、抗原発現の低下或いは再発腫瘍で観察される提示の低下をもたらす免疫学的選別圧力をもたらしたかもしれない。最後に、さらにもう1人の偽薬患者を分析した。前記患者は再発腫瘍で前記3つの重要な分子の発現に変化を示さなかった。
前述の実施例は、本発明のいくつかの特徴を示している。それらの特徴は、NY-ESO-1と称される抗原を発現する対象者において、NY-ESO-1及びサポニン系アジュバント(特にISCOM)の製剤を前記対象者に投与することにより癌を治療又は予防する方法に関する。
本治療は、NY-ESO-1の発現が示されるいずれの癌に対しても有効である。発現は、例えばRT-PCR、患者サンプル(例えば血清、血液、尿など)の免疫学的分析、NY-ESO-1誘導ペプチドとMHC分子との複合体に特異的なT細胞(CD4+及びCD8+の両者)の分析などにより示すことができる。これらの方法は周知であるので、NY-ESO-1分子の発現の測定は日常的なものである。
NY-ESO-1タンパク質とISCOMとの組合せは、NY-ESO-1に対する細胞性及び液性応答の合同誘導に有効である。既知のT細胞応答及びこれまで知られていなかったT細胞応答が、MHCクラスI及びクラスIIのどちらの関係においても同定された。ISCOMアジュバントの添加は、タンパク質を単独で使用するよりもはるかに強力な応答を生じた。
実際に、本発明は、以下に規定するように有効な量のNY-ESO-1タンパク質をサポニン含有アジュバントと組み合わせて、投与の必要がある(NY-ESO-1を発現している)対象者に投与することを含む。投与の態様は変動し得る。本明細書に記載した実験では、対象患者は筋肉内注射を受けた。他の可能な投与形態には、静脈内、経口、皮内、舌下、皮下投与が含まれ、これらは、座薬、鼻内スプレー、徐放性パッチ、体内徐放性装置などによる。他の投与形態もまた当業者には明瞭で、ここで繰り返す必要はない。
投与される製剤の量は、多数の要因、例えば症状の重篤度、対象患者の全体的な健康状態及び年齢などに応じて変動するであろう。しかしながら、一般的には約10から約500μgの用量のタンパク質が約10から約500μgのサポニン系アジュバントと組み合わされ、より好ましくは各々が約25から約250μg、さらに好ましくは各々が50から約150μg、もっとも好ましくは各々が約100μgである。上記の実施例はタンパク質及びアジュバントの両者で同一の量を用いたが、これは最も広い意味で本発明の要件ではないことは理解されよう。
さらにまたこの定義の一部は、米国特許6,525,177号の配列番号:8に見出されるアミノ酸配列に対応する分子の同族体である。NY-ESO-1アミノ酸の配列内の変動はそれらの結合能力に影響を与えず、実際のところ、結合能力を改善することができることが知られている(例えば米国特許6,417,165号及び6,605,711号を参照されたい、前記文献は引用により本明細書に含まれる)。本明細書で用いられる“相同性”はしたがって、本明細書で指すNY-ESO-1のアミノ酸配列の全体又は一部に対して少なくとも70%同一、好ましくは80%同一、さらにもっとも好ましくは90%同一である分子を指すが、ただしそれらは、MHCクラスI又はMHCクラスIIバインダーに対応する少なくとも1つのアミノ酸配列を含む。
さらにまた、相同なタンパク質抗原LAGE(PCT出願WO98 32855)も本発明の一部であり、前記は、サポニンアジュバントと結合された、NY-ESO-1と共通の多くの免疫原性ペプチドを含む。さらにまた、NY-ESO-1又はLAGEとサポニン系アジュバント(例えばISCOM)との組合せも本発明の一部であり、さらに別のTRAP抗原、例えばCT-抗原、MAGEA1−A12、MAGE-C1/CT7、MAGE-CT/CT10、SSX-2、SSX-4、SSX-5及び分化抗原、例えばMelan-A、gp100、チロシナーゼ、NY-CO-58、NY-BR-1を含み得る。これらは例示であって、網羅的なものではない。
さらにまた、新規な抗原性ペプチド及び対応する核酸分子も本発明の部分として請求される、前記は、本明細書に記載したNY-ESO-1特異的CD8+及びCD4+T細胞のためのエピトープを表す。前記新規なNY-ESO-1ペプチドを使用する方法は、例えば特許出願WO98 14468;WO99 53938;WO01 364531;WO02 26778;及びWO02 068800(前記文献は全て引用により本明細書に含まれる)に記載/開示されているか、又はそうでなければ当業者に公知の技術である。
本発明はまた、本明細書に示した規定にしたがってタンパク質を、1つ又は2つ以上の免疫反応性のNY-ESO-1ペプチドと一緒に、アジュバントと一緒に投与することを含む。そのような多くのペプチドは公知である。
本発明の他の特徴は当業者には公知で、ここでさらに繰り返す必要はない。
使用した用語及び表現は説明のために用いられ、限定を意図せず、さらにそのような用語及び表現によって、記載されたものと等価のいずれのものも排除することを意図するものではなく、さらに種々の改変が本発明の範囲内において可能である。
Claims (33)
- NY-ESO-1タンパク質及びサポニン系アジュバントを含む免疫原性組成物。
- NY-ESO-1タンパク質が配列番号:1のアミノ酸配列を有する、請求項1記載の免疫原性組成物。
- サポニン系アジュバントがさらにステロールを含む、請求項1記載の免疫原性組成物。
- サポニン系アジュバントがISCOM又はISCOMATRIXアジュバントである、請求項3記載の免疫原性組成物。
- 筋肉内投薬形態である、請求項1記載の免疫原性組成物。
- 皮内用剤形である、請求項1記載の免疫原性組成物。
- NY-ESO-1の少なくともアミノ酸89−99番を含み、かつNY-ESO-1のアミノ酸85−102番を超えないものから成る単離ペプチド。
- MHC分子と結合し、MHC分子によって提示される、請求項7記載の単離ペプチド。
- クラスII分子であるMHC分子と結合し、かつ、前記MHCクラスII分子と結合したときCD4+細胞を刺激する、請求項8記載の単離ペプチド。
- MHC分子がHLA分子である、請求項9記載の単離ペプチド。
- HLA分子がHLA-DR分子である、請求項10記載の単離ペプチド。
- NY-ESO-1のアミノ酸89−100番から成る単離ペプチド。
- NY-ESO-1のアミノ酸86−99番から成る単離ペプチド。
- T細胞含有サンプルを、請求項7記載のペプチドと前記ペプチドが結合するMHC分子との複合体と、T細胞応答の刺激に好都合な条件下で接触させることを含む、T細胞応答を刺激する方法。
- MHC分子がクラスII分子であり、かつT細胞応答がCD4+T細胞応答である、請求項14記載の方法。
- MHC分子がHLA分子である、請求項15記載の方法。
- HLA分子がHLA-DR分子である、請求項16記載の方法。
- T細胞含有サンプルを、請求項11記載のペプチドと前記ペプチドが結合するMHC分子との複合体と、T細胞応答の刺激に好都合な条件下で接触させることを含む、T細胞応答を刺激する方法。
- T細胞含有サンプルを、請求項12記載のペプチドと前記ペプチドが結合するMHC分子との複合体と、T細胞応答の刺激に好都合な条件下で接触させることを含む、T細胞応答を刺激する方法。
- NY-ESO-1を発現している癌細胞に罹患しているか、又は予防する必要がある対象者を治療する方法であって、NY-ESO-1タンパク質及びサポニン系アジュバントを含む組成物を、NY-ESO-1に対する抗体応答を誘導するために十分な量で前記対象者に投与することを含む、前記方法。
- 組成物の量がCD4+及びCD8+T細胞応答の両者を誘導するために十分である、請求項20記載の方法。
- 組成物を筋肉内又は皮下に投与することを含む、請求項20記載の方法。
- サポニン系アジュバントがさらにステロールを含む、請求項20記載の方法。
- サポニン系アジュバントがISCOM又はISCOMATRIXアジュバントである、請求項20記載の方法。
- 等量のNY-ESO-1及びサポニン系アジュバントを対象者に投与することを含む、請求項20記載の方法。
- 約10から約500μgのNY-ESO-1タンパク質を対象者に投与することを含む、請求項20記載の方法。
- 対象者が腫瘍に罹患している、請求項20記載の方法。
- 請求項1記載の免疫原性組成物を、免疫応答を刺激する必要がある対象者に、免疫応答を生じさせるために十分な量で投与することを含む、免疫応答を刺激する方法。
- 免疫原性応答が抗体応答を含む、請求項28記載の方法。
- 免疫原性応答がT細胞応答を含む、請求項28記載の方法。
- 免疫原性応答が抗体応答及びT細胞応答を含む、請求項28記載の方法。
- 約100μgのNY-ESO-1を対象者に投与することを含む、請求項28記載の方法。
- 組成物を筋肉内又は皮内に投与することを含む、請求項28記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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