JP2007506086A - 脳障害関連疾患の診断方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は以下のものを提供する。
、H−FABP、B−FABP、PGP9.5、GFAP、プロスタグランジンDシンターゼ、ニューロモジュリン、ニューロフィラメントL、カルシフォシン、RNA結合調節サブユニット(RNA binding regulatory subunit)、ユビキチン融合分解蛋白質1同族体(Ubiquitin fusion degradation protein 1 homolog)、ヌクレオシドジホスファートキナーゼA、グルタチオンSトランフェラーゼP、カテプシンD、DJ−1蛋白質、ペルオキシレドキシン5、およびペプチジル−プロリル・シス−トランス・イソメラーゼA(シクロフィリンA)の中から選択される少なくとも一つのポリペプチドまたはその変異体または同族体を検出することを含む方法。
(4)体液が、脳脊髄液、血漿、血清、血液、涙、尿、または唾液である1から3の内いずれかの方法。
(8)脳障害関連疾患に冒された対象と脳障害関連疾患に冒されていない対象の体液中で、ポリペプチドの遷移後の変性し易さ(subject to post-translational modification)が差異的であって、サンプル中のポリペプチドの遷移後変性(post-translational modification)を検出し、それが脳障害関連疾患の診断と一致するかどうかを決定する1から7の内いずれかの方法。
(10)脳障害関連疾患が卒中であって、ポリペプチドがユビキチン融合分解蛋白質1同族体(Ubiquitin fusion degradation protein 1 homolog)である1から9の内いずれかの方法。
(12)脳障害関連疾患が卒中であって、ポリペプチドがヌクレオシドジホスファートキナーゼAである1から9の内いずれかの方法。
(15)ユビキチン融合分解蛋白質1同族体(Ubiquitin fusion degradation protein
1 homolog)、RNA結合調節サブユニット(RNA binding regulatory subunit)、ヌクレオシドジホスファートキナーゼA、H−FABPから選択された2個以上のポリペプチドが個別に分析され、診断のために予測アルゴリズムを用いる10から12の内いずれかの方法。
(18)A−FABP、E−FABP、H−FABP、B−FABP、PGP9.5、GFAP、プロスタグランジンDシンターゼ、ニューロモジュリン、ニューロフィラメントL、カルシフォシン、RNA結合調節サブユニット(RNA binding regulatory subunit)、ユビキチン融合分解蛋白質1同族体(Ubiquitin fusion degradation protein 1 homolog)、ヌクレオシドジホスファートキナーゼA、グルタチオンSトランフェラーゼP、カテプシンD、DJ−1蛋白質、ペルオキシレドキシン5、およびペプチジル−プロリル・シス−トランス・イソメラーゼA(シクロフィリンA)から選択されたポリペプチドまたはその変異体もしくは同族体を認識する、またはそれに結合する、またはそれと親和性のある物質の、脳障害関連疾患に関する診断、予後、治療の応用への使用方法。
(21)上記物質が、A−FABPに対する抗体である20記載の使用方法。
(22)上記物質が、E−FABPに対する抗体である20記載の使用方法。
(24)上記物質が、GFAPに対する抗体である20記載の使用方法。
(25)上記物質が、プロスタグランジンDシンターゼに対する抗体である20記載の使用方法。
(27)上記物質が、ニューロフィラメントLに対する抗体である20記載の使用方法。
(29)上記物質が、RNA結合調節サブユニット(RNA binding regulatory subunit)に対する抗体である20記載の使用方法。
(31)上記物質が、ヌクレオシドジホスファートキナーゼAに対する抗体である20記載の使用方法。
(33)上記物質が、カテプシンDに対する抗体である20記載の使用方法。
(35)上記物質が、ペルオキシレドキシン5に対する抗体である20記載の使用方法。
(37)脳障害関連疾患に関する診断のために用いられる分析装置であって、A−FABP、E−FABP、H−FABP、B−FABP、PGP9.5、GFAP、プロスタグランジンDシンターゼ、ニューロモジュリン、ニューロフィラメントL、カルシフォシン、RNA結合調節サブユニット(RNA binding regulatory subunit)、ユビキチン融合分解蛋白質1同族体(Ubiquitin fusion degradation protein 1 homolog)、ヌクレオシドジホスファートキナーゼA、グルタチオンSトランフェラーゼP、カテプシンD、DJ−1蛋白質、ペルオキシレドキシン5、およびペプチジル−プロリル・シス−トランス・イソメラーゼA(シクロフィリンA)から選択されたポリペプチドまたはその変異体もしくは同族体を認識する、またはそれに結合する、またはそれと親和性のある物質を含んだ場所を有する固形基板を含む分析装置。
(40)上記各抗体が特徴的に配置され、各ポリペプチド、または、どんなポリペプチドの組み合わせでも読み取りができる上記39記載の分析装置。
(42)E−FABPに対する抗体を含む、上記37から40の内いずれかの分析装置。
。
(44)GFAPに対する抗体を含む、上記37から40の内いずれかの分析装置。
(46)ニューロモジュリンに対する抗体を含む、上記37から40の内いずれかの分析装置。
(48)カルシフォシンに対する抗体を含む、上記37から40の内いずれかの分析装置。
(50)ユビキチン融合分解蛋白質1同族体(Ubiquitin fusion degradation protein 1 homolog)に対する抗体を含む、上記37から40の内いずれかの分析装置。
(52)グルタチオンSトランフェラーゼPに対する抗体を含む、上記37から40の内いずれかの分析装置。
(54)DJ−1蛋白質に対する抗体を含む、上記37から40の内いずれかの分析装置。
(56)ペプチジル−プロリル・シス−トランス・イソメラーゼA(シクロフィリンA)に対する抗体を含む、上記37から40の内いずれかの分析装置。
A-FABP(P15090)。これは以下のシーケンス(SEQ ID NO.1)を有する:
1 CDAFVGTWKLVSSENFDDYMKEVGVGFATRKVAGMAKPNMIISVNGDVITIKSESTFKNTEISFILGQEFDEVTADDRKVKSTITLDGGVLVHVQKWDGKSTTIKRKREDDKLVVECVMKGVTSTRVYERA 131
E-FABP(Q01469)。これは以下のシーケンス (SEQ ID NO.2)を有する:
1 MATVQQLEGRWRLVDSKGFDEYMKELGVGIALRKMGAMAKPDCIITCDGKNLTIKTESTLKTTQFSCTLGEKFEETTADGRKTQTVCNFTDGALVQHQEWDGKESTITRKLKDGKLVVECVMNNVTCTRIYEKVE 135
PGP 9.5 (P09936)。これは以下のシーケンス (SEQ ID NO.3)を有する:
1 MQLKPMEINP EMLNKVLSRL GVAGQWRFVD VLGLEEESLG SVPAPACALL LLFPLTAQHE 60
NFRKKQIEEL KGQEVSPKVY FMKQTIGNSC GTIGLIHAVA NNQDKLGFED GSVLKQFLSE 120
TEKMSPEDRA KCFEKNEAIQ AAHDAVAQEG QCRVDDKVNF HFILFNNVDG HLYELDGRMP 180
FPVNHGASSE DTLLKDAAKV CREFTEREQG EVRFSAVALCKAA 223
GFAP (14136)。これは以下のシーケンス (SEQ ID NO.4)を有する:
1MERRRITSAA RRSYVSSGEM MVGGLAPGRR LGPGTRLSLA RMPPPLPTRV DFSLAGALNA 60
GFKETRASER AEMMELNDRF ASYIEKVRFL EQQNKALAAE LNQLRAKEPT KLADVYQAEL 120
RELRLRLDQL TANSARLEVE RDNLAQDLAT VRQKLQDETN LRLEAENNLA AYRQEADEAT180
LARLDLERKI ESLEEEIRFL RKIHEEEVRE LQEQLARQQV HVELDVAKPD LTAALKEIRT240 QYEAMASSNM HEAEEWYRSK FADLTDAAAR NAELLRQAKH EANDYRRQLQ SLTCDLESLR 300
GTNESLERQM REQEERHVRE AASYQEALAR LEEEGQSLKD EMARHLQEYQ DLLNVKLALD 360
IEIATYRKLL EGEENRITIP VQTFSNLQIR ETSLDTKSVS EGHLKRNIVV KTVEMRDGEV 420
IKESKQEHKD VM 432
プロスタグランジンDシンターゼ (P41222)。これは以下のシーケンス (SEQ ID N0.5)を有する:
23 APEAQVSV QPNFQQDKFL GRWFSAGLAS NSSWLREKKA 60
ALSMCKSVVA PATDGGLNLT STFLRKNQCE TRTMLLQPAG SLGSYSYRSP HWGSTYSVSV 120
VETDYDQYAL LYSQGSKGPG EDFRMATLYS RTQTPRAELK EKFTAFCKAQ GFTEDTIVFL 180
PQTDKCMTEQ
ニューロモジュリン(P17677)。これは以下のシーケンス (SEQ ID N0.6)を有する:
1 MLCCMRRTKQ VEKNDDDQKI EQDGIKPEDK AHKAATKIQA SFRGHITRKK LKGEKKDDVQ 60
AAEAEANKKD EAPVADGVEK KGEGTTTAEA APATGSKPDE PGKAGETPSE EKKGEGDAAT 120
EQAAPQAPAS SEEKAGSAET ESATKASTDN SPSSKAEDAP AKEEPKQADV PAAVTAAAAT 180
TPAAEDAAAK ATAQPPTETG ESSQAEENIE AVDETKPKES ARQDEGKEEE PEADQEHA 238
ニューロフィラメントL(P07196)。これは以下のシーケンス (SEQ ID NO.7)を有する:
1 SSFSYEPYYS TSYKRRYVET PRVHISVRSG YSTARSAYSS YSAPVSSSLS VRRSYSSSSG 60
SLMPSLENLD LSQVAAISND LKSIRTQEKA QLQDLNDRFA SFIERVHELE QQNKVLEAEL 120
LVLRQKHSEP SRFRALYEQE IRDLRLAAED ATTNEKQALR GEREEGLEET LRNLQARYEE 180
EVLSREDAEG RLMERRKGAD EAALARAELE KRIDSLMDEI SFLKKVHEEE IAELQAQIQY 240
AQISVEMDVT KPDLSAALKD IRAQYEKLAA KNMQNAEEWF KSRFTVLTES AAKNTDAVRA 300
AKDEVSESRR LLKAKTLEIE ACRGMNEALE KQLQELEDKQ NADISAMQDT INKLENELRT 360
TKSEMARYLK EYQDLLNVKM ALDIEIAAYR KLLEGEETRL SFTSVGSITS GYSQSSQVFG 420
RSAYGGLQTS SYLMSTRSFP SYYTSHVQEE QTEVEETIEA SKAEEAKDEP PSEGEAEEEE 480
KDKEEAEEEE AAEEEEAAKE ESEEAKEEEE GGEGEEGEET KEAEEEEKKV EGAGEEQAAK 540
KKD 543
カルシフォシン(Q13938)。これは以下のシーケンス (SEQ ID NO.8)を有する:
1 MDAVDATMEK LRAQCLSRGA SGIQGLARFF RQLDRDGSRS LDADEFRQGL AKLGLVLDQA 60
EAEGVCRKWD RNGSGTLDLE EFLRALRPPM SQAREAVIAA AFAKLDRSGD GVVTVDDLRG 120
VYSGRAHPKV RSGEWTEDEV LRRFLDNFDS SEKDGQVTLA EFQDYYSGVS ASMNTDEEFV 180
AMMTSAWQL 189
RNA結合調節サブユニット(RNA binding regulatory subunit)(014805)。これはRNA-BPとも称し、以下のシーケンス (SEQ ID NO.9)を有する:
1MASKRALVIL AKGAEEMETV IPVDMRRAG IKVTVAGLAG KDPVQCSRDV VICPDASLED 60
AKKEGPYDVV VLPGGNLGAQ NLSESAAVKE ILKEQENRKG LIAAICAGPT ALLAHEIGFG 120
SKVTTHPLAK DKMMNGGHYT YSENRVEKDG LILTSRGPGT SFEFALAIVE ALNGKEVAAQ 180
VKAPLVLKD 189
ユビキチン融合分解蛋白質1同族体(Ubiquitin fusion degradation protein 1 homolog)(Q92890)。これはUFD1または UFDP1とも称し、以下のシーケンス (SEQ ID NO.10)を有する:
1 MFSFNMFDHP IPRVFQNRFS TQYRCFSVSM LAGPNDRSDV EKGGKIIMPP SALDQLSRLN 60
ITYPMLFKLT NKNSDRMTHC GVLEFVADEG ICYLPHWMMQ NLLLEEDGLV QLETVNLQVA 120
TYSKSKFCYL PHWMMQNLLL EEGGLVQVES VNLQVATYSK FQPQSPDFLD ITNPKAVLEN 180
ALRNFACLTT GDVIAINYNE KIYELRVMET KPDKAVSIIE CDMNVDFDAP LGYKEPERQV 240
QHEESTEGEA DHSGYAGELG FRAFSGSGNR LDGKKKGVEP SPSPIKPGDI KRGIPNYEFK 300
LGKITFIRNS RPLVKKVEED EAGGRFVAFS GEGQSLRKKG RKP 343
ヌクレオシドジホスファートキナーゼA(P15531)。これはNDK Aとも称し、以下のシーケンス (SEQ ID NO11)を有する:
1 MANCERTFIA IKPDGVQRGL VGEIIKRFEQ KGFRLVGLKF MQASEDLLKE HYVDLKDRPF 60
FAGLVKYMHS GPVVAMVWEG LNVVKTGRVM LGETNPADSK PGTIRGDFCI QVGRNIIHGS 120
DSVESAEKEI GLWFHPEELV DYTSCAQNWI YE 152
グルタチオンSトランフェラーゼP(P09211)。これは以下のシーケンス (SEQ ID NO.12)を有する:
1 PPYTVVYFPV RGRCAALRML LADQGQSWKE EVVTVETWQE GSLKASCLYG QLPKFQDGDL 60
TLYQSNTILR HLGRTLGLYG KDQQEAALVD MVNDGVEDLR CKYISLIYTN YEAGKDDYVK 120
ALPGQLKPFE TLLSQNQGGK TFIVGDQISF ADYNLLDLLL IHEVLAPGCL DAFPLLSAYV 180
GRLSARPKLK AFLASPEYVN LPINGNGKQ 209
カテプシンD(P07339)。これは以下のシーケンス (SEQ ID NO. 13)を有する:
65 GPIPEV LKNYMDAQYY GEIGIGTPPQ CFTVVFDTGS SNLWVPSIHC KLLDIACWIH 120
HKYNSDKSST YVKNGTSFDI HYGSGSLSGY LSQDTVSVPC QSASSASALG GVKVERQVFG 180
EATKQPGITF IAAKFDGILG MAYPRISVNN VLPVFDNLMQ QKLVDQNIFS FYLSRDPDAQ 240
PGGELMLGGT DSKYYKGSLS YLNVTRKAYW QVHLDQVEVA SGLTLCKEGC EAIVDTGTSL 300
MVGPVDEVRE LQKAIGAVPL IQGEYMIPCE KVSTLPAITL KLGGKGYKLS PEDYTLKVSQ 360
AGKTLCLSGF MGMDIPPPSG PLWILGDVFI GRYYTVFDRD NNRVGFAEAA RL 412
DJ−1蛋白質(Q99497)。これは以下のシーケンス (SEQ ID NO.14)を有する:
1 MASKRALVIL AKGAEEMETV IPVDVMRRAG IKVTVAGLAG KDPVQCSRDV VICPDASLED 60
AKKEGPYDVV VLPGGNLGAQ NLSESAAVKE ILKEQENRKG LIAAICAGPT ALLAHEIGCG 120
SKVTTHPLAK DKMMNGGHYT YSENRVEKDG LILTSRGPGT SFEFALAIVE ALNGKEVAAQ 180
VKAPLVLKD 189
ペルオキシレドキシン5(P30044)。これは以下のシーケンス (SEQ ID N0.15)を有する:1 MGLAGVCALR RSAGYILVGG AGGQSAAAAA RRCSEGEWAS GGVRSFSRAA AAMAPIKVGD 60
AIPAVEVFEG EPGNKVNLAE LFKGKKGVLF GVPGAFTPGC SKTHLPGFVE QAEALKAKGV 120
QVVACLSVND AFVTGEWGRA HKAEGKVRLL ADPTGAFGKE TDLLLDDSLV SIFGNRRLKR 180
FSMVVQDGIV KALNVEPDGT GLTCSLAPNI ISQL 214
ペプチジル−プロリル・シス−トランス・イソメラーゼA(P05092)。これは以下のシーケンス(SEQ ID NO.16)を有する;
1 VNPTVFFDIA VDGEPLGRVS FELFADKVPK TAENFRALST GEKGFGYKGS CFHRIIPGFM 60
CQGGDFTRHN GTGGKSIYGE KFEDENFILK HTGPGILSMA NAGPNTNGSQ FFICTAKTEW 120
LDGKHVVFGK VKEGMNIVEA MERFGSRNGK TSKKITIADC GQLE 164
本発明に有用なポリペプチドは上記のシーケンスに限定されないで、その同族体、変異体も含まれる。同族体とは、ポリペプチドのシーケンスに自然に起こる変種で、与えられたシーケンスと高度の相同性を有し、かつ、実質的に同一の機能的、免疫学的な性状を持つものと定義する。変異体とは、人工的に創造された変種と定義する。高度の相同性とは、少なくとも90%、好適には95%、もっとも好適には99%の相同性を指す。変種は単一種内または異種間で起こる。上記シーケンスはヒト由来のものであるが、本発明は例えばウシ属など他の哺乳類の、対応するポリペプチドを含む。
脳損傷(head trauma)、虚血性卒中、出血性卒中、くも膜下出血、頭蓋内出血、一過性虚血性発作、血管性痴呆、大脳皮質基底核神経節変成症、脳炎、てんかん、ランド-クレフナー症候群、水頭症、偽性脳腫瘍、視床疾患、脳膜炎、脊膜炎、運動障害、真性振戦、脊髄疾患、脊髄空洞症、アルツハイマー(早期発症)、アルツハイマー(遅発症)、多重梗塞性痴呆症、ピック症、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンシンドローム、前頭側頭型痴呆、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、ルーイ体(Lewy body)疾患、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト-ヤコブ病、ダンディーウォーカーシンドローム、フリードライヒ(Friedreich)運動失調症、マカドヨセフ(Mach
ado-Joseph)病、偏頭症、統合失調症、情緒不安定(mood disorder)、およびうつ病。ヒト以外の哺乳類における対応する疾患、たとえばウシスポンジ状脳症(BSE)などの流行性スポンジ状脳症(TSE)やヒツジのスクレイピーなども含まれる。
抗体と量的に競合する。標識されたポリペプチドまたはペプチドは固層上で抗体と事前にインキュベートすることも出来、それによってサンプル中のポリペプチドは抗体に結合したポリペプチドまたはペプチドと部分的に置換する(displaces part)。
AMIのH-FABP検出のために開発されたrapid micro particle-enhanced turbidimetric免疫分析法は分析時間を特段に短縮した。M.Roberts et al., “Development of a rapid microparticle-enhanced turbidimetric immuassay for plasma fatty acid-binding protein, an early marker of acute microcardial infarction”, Clin.Chem. 1998;44:1564-1567参照。
MIRA(登録商標)Plus system やアボットラボラトリー社のAxSYM(登録商標)で行われている全自動化が、脳障害関連疾患の日常的臨床検査でも可能になり、また適用されるに違いない。
本発明では、単一のポリペプチドまたは2つ以上のポリペプチドの組み合わせによって
脳障害関連疾患の診断を行う。
[実施例1]
脳脊髄液(CSF)蛋白の2次元ゲル電気泳動による分離と、質量分析法によって、テーブル1に示す15のポリペプチドが、脳障害の大きな患者のCSF中で増大または減少
していることが判った。
脳障害関連疾患用のマーカーを発見すべく、8つのCSFサンプルがプロテオミクスベース(proteomics-based)のアプローチにかけられた。このうち4つは、死体解剖で中枢神経に異常の無い、死後6時間の死体から得た。他の4つのサンプルは、存命中の、脳障害と関係の無い患者で、精密検査で良好な状態である患者(非定型的頭痛、突発性顔面周囲神経麻痺)から腰椎穿刺で集められた。CSFサンプルは採取後直ちに遠心分離にかけられ、分割され、分析まで−80℃で冷凍された。
すべての試薬、装置は他所に述べられている[9]。250μlのCSFと500μlの冷やされたアセトン(−20℃)を混合し、4℃下で10分間、1000gで遠心分離する。ペレットは10%SDS(w/v)、2.3%DTE(w/v)を含む溶剤と混合した。サンプルは95℃で5分間温められたのち、8Mの尿素、4%のCHAPS(w/v)、40mMのTris、65mMのDTEおよび僅かなブロモフェノールブルーを含む溶剤で、60μlに希釈された。この最終的に希釈されたサンプルの45μg対応分がIPGストリップの陰極端のカップに入れられた。2−DE分析が前述したように実施された[10]。簡単に述べれば、第1次方向の蛋白分離が、Amersham Bioscience(Uppsala, Sweden)製で、市販されている、pH3.5から10の非線形IPGを使用して行われた。第2次元方向の分離は、手製の縦階調のスラブゲル(vertical gradient slab gel)(9-16% T,2.6%C)の上で行われた。ゲルはアンモニア銀で染色され[11]、レーザー濃度計(Amersham Bioscience, Uppsala, Sweden)で走査され、MELANIE 3ソフトウェアパッケージ[12]で2−DE像のコンピュータ像解析がなされた。
死体と健康体のCSF(n=4)の分析ゲルの比較から、スポットの現れ方が異なるということが見出された。その興味あるスポットは、matrix-assisted laser desorption/ionization 飛行時間計測式の質量分析器(Perspective Biosystems Voyger STR MALDI-TOF-MS, Framingham, MA, USA)を使用したペプチド質量フィンガープリント法で分析され[10]、PeptIdent (http://www.expasy.ch/sprot/peptident.html)で鑑定された。
脳脊髄液(CSF)の2次元ゲル電気泳動(2−DE)分離と質量分析法によって、大きな脳損傷のモデルとして用いた死後のCSF中で、FABPが上昇しているのが観測された。H−FABPは、多くの機関の中に存在する一つのFABPであるが、脳の中にも集中しているので、卒中患者とコントロールの血清サンプルの中でH−FABPを検出するためのELISA法が行われた。しかし、H−FABPはまた、急性心筋梗塞(AMI)のマーカーでもあるので、並存する心臓障害を除くため、同時にトロポニン−Iとクレアチンキナーゼ−MB(CK−MB)のレベルが分析された。
員数は、後に述べる色々なマーカーの血清を使用した評価のために、あらかじめ検討された患者64人(第2表)であり、等しく3つのグループに分けられた、すなわち、(1)抹消および中枢神経系に既知の症状が無い65才(範囲:34−86才)の、男性14人、女性8人のコントロールグループ。(2)65才(範囲:29−90才)の急性心筋梗塞患者、男性14、女性6人のグループ(AMIグループ);AMIの診断は、すべて典型的な心電計上の変化とCK−MBの上昇(カットオフ値9.3ng/ml以上)および、トロポニン−I(カットオフ値2ng/ml以上)の上昇によって行われた。(3)65才(範囲:30−87才)の急性卒中患者、男性14、女性8人のグループ(卒中グループ);卒中の診断は、訓練された医師によるものと、急性局所神経障害の発症と、およびそのあとの脳CTやMRIで症状に対応した損傷像によってなされた。ただし、眼に見える傷害が診断に必要の無い一過性虚血性脳卒中(TIA)は例外である。卒中グループは次のように分けられる、すなわち、卒中のタイプ(虚血性か出血性か)、傷害の場所(脳幹か脳半球か)および臨床的進行時間(TIAの場合、24時間以内のいつ完全に回復したか、または24以上にわたり神経学的欠損が存在しているか)。
H−FABPのレベルは、血清のサンドイッチELISA法で測定される。96ウェルのポリスチレンマイクロタイタープレート(NUNC, Polylabo, CH)の各ウェルに、0.1MpH9.6のカルボナートバッファー中に20.4μg/mlで混合した100μlのポリクロナールヒツジ抗ヒト筋FABP(Spectral Diagnosis HC, Ontario, USA)を、4℃で一晩かけて固着した。プレートはBioRad NOVAPATH(登録商標) WASHER(Hercules, CA)を用いて、PBS(15mM Na2PO4−120mM NaCl−2.7mM KCL pH7.4、Sigma)で自動洗浄する。洗浄毎に新しいPBSで洗浄した。非特異結合部位はカルボネートバッファーに入れた2%カゼイン(w/v)で37℃下で2時間かけてブロックした。洗浄ステップ後、サンプルをウェル当り100μl注入した。プレートを37℃下で2時間インキュベートした。洗浄後、1%(w/v)のBSAを加えたBPSを0.3μg/ml比で混合した100μl/ウェルのマウス抗ヒト心臓FABP(clone 66E2、HyCult biotechnology b.v, Uden, Netherland)を、室温で1時間シェイクしつつインキュベートした。洗浄後、50μl/ウェルのホスファターゼ基材と、ジエタノールアミン中に1.5mg/μl比で混合したパラニトロフェニルフォスヘートを30分間インキュベートした。反応は100μl/ウェルの1M NaOHで停止した。発色を、MileniaTM kinetic
analyzer(DPC,LA,USA)で波長405nmを使って評価した。
血清サンプルは1500g下で15分間遠心分離され、分割されて−20℃で貯蔵された。血清CK−MBとトロポニン−Iのレベルは自動化学分析機AxSYS(登録商標) SyStem(ABBOT Laboratories, Abbot Park, IL)を用いて、蛍光マイクロプレート酵素免疫分析法(MEIA)によって行われた。蛍光物質の生成はサンプル中のトロポニン−Iと直に比例している。トロポニン−Iの検出限界は0.3μg/lである。CK−MBは蛍光プローブの量と比例しており、検出限界は0.7μg/lである。
H−FABPの測定と同様、NSEとS100は卒中グループの4つの連続する血清サンプルで分析された。SMART−S100およびSMART−NSE用ELISAキットが使用された。両者はSkye Pharma Tech Inc.(Ontario, CA)から市販されている。NSEとS100の検出限界は各々1μg/lおよび0.01μg/lである。
H−FABPのレベルは光学濃度値で平均±標準偏差で表示される。組み換えH−FABPは入手できなかったので、別途の補正によって濃度単位で表示することは出来なかった。H−FABP、トロポニン−I、CK−MBの濃度は正常、卒中およびAMIのいずれのグループも、コルモロゴフ-スミルノフテストによるガウス分布の条件を満たさなかったので、3者の比較は、事後のダンの手法(post hoc Dann’s procedure)によるノンパラメトリック(non-parametric)クラスカル−ウォリステストによって行われた。卒中のサブグループ間の比較は、マン−ホイットニーUテストで行われ、H−FABPの濃縮時間の縦軸評価(longitudinal assessment)は繰り返し測定の分散分析(ANOVA)で行われた。卒中と正常患者を区別するためのH−FABPの比較限界は、受信者動作特性(receiver operating characteristic)(ROC)カーブ(マイクロソフトExcel(登録商標)用Analyser-It(登録商標)ソフト)を使用して詳細に描写された。引き続き、各時点での感度、特異性、陽性、陰性の予測値が計算された。統計上の有意性は0.05以下に設定された。
3グループのH−FABP分析の結果を第1図に示し、その詳細を第3表に示す。血清H−FABP濃度の平均は、コントロールグループで0.221±0.134OD、卒中グループで1.079±0.838、AMIグループで2.340±0.763ODであった。本ELISA法における変動係数は5.8%±3.8であった。クラスカル−ウォリステストによって、この3つのグループの濃度は互いに有意に異なる(p<0.001)ことが見出された。コントロールと卒中グループを識別する最良のカットオフ値は、H−FABPレベルのROCカーブ(データ不記載)から、OD>0.531とされた。このカットオフ値を使った卒中の診断におけるH−FABPの正当性測定の結果は次のようである:感度は卒中患者22人中15人がカットオフ値以上で68.2%、特異性は正常者22人すべてがカットオフ値以下で100%、陽性予測値は100%、陰性予測値は75.9%であった。
死亡患者から得たCSFサンプルで調製された2次元電気泳動で3つの蛋白質が同定された。これらの蛋白質は以前示したように、健康なコントロールに比べ死亡した患者からのCSF中で増大している。しかし、MALDI−TOFを使った質量分析では同定の試みは失敗している。今回の実験はESI−Ion Trap装置(DecalCQ XP, ThermoFinnigan)を使ったμLC−NS−MSによって行った。さらに、データベース中にデータ量を増やしたことで、以前特定できなかったスポットが成功裏に同定出来た。
RNA結合蛋白質調製サブユニット(RNA binding regulatory subunit)は以前死後のCSFサンプルのところで述べた(例1参照)。同様の同定結果が近傍のスポットで得られた(図3)。以前の同定結果を追認した。図1は、健康体のCSFと死んだCSFの2次元電気泳動マップの拡大図である。270μgの蛋白質がIPGゲル上(pH3.5−10NL,18cm)にセットされる。2次元目は縦階調のスラブゲル(vertical gradient
slab gel)(12%T)である。ゲルは蛍光染色体で染色される。上向きの矢印が、RNA結合調節サブユニットまたはDJ−1蛋白質に対応するスポットを示している。
る(Bonifati et al., Science, 2003)。DJ−1が細胞の酸性ストレス反応や神経変性症にかかわりがあるということを示唆する別の結果もある。(Bonigati et al., Science, 2003; Wilson et al., PNAS,2003)。
ぺルオキシレドキシン5の2―DEのスポットを図4に示す。これは、図3と同様に作られた健康体のCSFと死後のCSFの2−DEスポットマップの拡大図である。ぺルオキシレドキシン5に対応したスポットを右側矢印で示す。ぺルオキシレドキシン5は抗酸酵素であり、神経保護効果を持つ可能性がある(Plaisant et al., Free Radic. Biol. Med., 2003)。また、異なる神経変性疾患の患者の脳内で、ぺルオキシレドキシンファミリーに属する蛋白質が異常な現れ方をすることが述べられている(Krapfenbauer et al.,
Electrophoresis, 2002; Krapfenbauer et al., Brain Res., 2003)。
2個のスポットがペプチジル−プロリル・シス−トランス・イソメラーゼAであることを同定している(図5)。これも図4同様、健康体のCSFと死後のCSFの2−DEスポットマップの拡大図である。シクロフィリンAに対応する基本的なスポットがぺルオキシレドキシン5のスポットの極近傍にある。
al., Bichem J., 1999)。それはぺルオキシレドキシン酵素に結合し、ペルオキシダーゼの働きに加わることはない(Lee et al., J. Biol. Chem.,2001)。さらに、文献によれば、シクロフィリンAは酸性ストレスに反応して心臓平滑筋(VSMC)内に秘匿され、VSMCの成長を刺激する(Jin et al., Circ. Res., 2000)。これらのことは、シクロフィリンAが心臓疾患のプロセスに関わっていることを示唆する。抗酸酵素Cu/Zuスーパーオキサイドジスムターゼ−1に関連する筋萎縮性側索硬化症(神経変性病状)の家族型との関連も述べられている(Lee et al., PNAS, 1999)。シクロフィリンAは、SOD変異体誘引の細胞消滅に対する防護効果を有するように見える。
−序−
図6から図15に卒中患者の調査を行った結果を示す。ユビキチン融合分解蛋白質1同族体(UFD1)、RNA結合調節サブユニット(RNA−BP)、ヌクレオチドジホスファートキナーゼA(NDK A)のELISA強度信号を、患者と陰性のコントロール患者の血清サンプルを使って得た。患者からの血清サンプルは、救急病院に到着してから24時間以内、または/および72時間以上経過後に採取し、コントロール患者サンプルと年齢、性別を一致させた。
ELISAは 96-well Recti-BindTMとNeutrAvidinTMとを塗布したBlack Plates(Pierce, Rockford, IL)を使用して行った。プレートは、まず、NOVAPATHTM洗浄機(BIO-Rad, Hercules, CA)上で、ホウ酸バッファー食塩水(BBS)(100mM H3BO3,25mM Na2B4O7(Sigma, St Luis, MO, USA), 75mM NaCl(Merck, Darmastadt, Germany))で洗浄した。次に、pH7の溶解バッファAで調製された抗体ビオチン結合体(2μg/mL)が50μl加えられ、37℃で1時間インキュベートされた。バッファAの組成は、80%加水分解されたポリビニルアルコール、モル質量9,000-10,000(Aldrich, Milwaukee, WI,USA), MOPS(3-[N-モルホリノ]プロパンスルホン酸(Sigma), NaCl, MgC12(Sigma), ZnC12(Aldrich),pH6.90,BSA30%Solution, Manufacturing Grade(Serologjcal Proteins Inc., Kankakee, IL)である。
図7、10、13に、卒中患者のUFD1、RNA−BP、NDK A各々がコントロール患者と比較して十分に説明されている。各バイオマーカーに対し統計分析がなされ、テストの感度が1特異性の機能を有することを示すROCカーブ(GraphPad Prism 4 ソフト)が得られた(図8、11、14、各々UFD1、RNA−BP、NDK Aに対するもの)。卒中とコントロールとを区別するベストなカットオフ値がこれらのROCカーブから得られた。UFD1、RNA−BP、NDK A各々の感度として94.4%、94.4%、100%、各々の特異性として77.8%、72.2%、83.3%を得た。卒中とコントロールを比較するため、各マーカーに対しノンパラメトリックな(non parametric)マン-ホイットニーテストが行われた。3つのマーカーに対し、非常に低いp値を得た(UFD1とNDK Aはp<0.0001、RNA−BPはp=0.0003)、これは、卒中とコントロールの差が非常に大きいことを意味する。
A)は、単独か組み合わせ、または他のバイオマーカーとの組み合わせの形で卒中の早期診断に有用であることを示している。
この実施例は、神経変性疾患に含まれる可能性のある遷移後変性症に関わる。対象員数、サンプルの取り扱い、CSFの2−DEは第1実施例と同じである。
2−DEで分離された蛋白質は、基本的にはTowen等が述べた[22]ように、PVDF膜の上にエレクトロブロッティング(electrobrotted)され、Amido Black で染色され、
水で脱染されるか乾燥される。対象の蛋白質が、特異的な抗体とECL(登録商標)ウェスタンブロット検出試薬(AmerSham BioScienceS, Uppsala, Sweden)を用いて前述[29]したように検出される。次のような抗体が使用された:抗ヒト−プロスタグランデンDシンセターゼ(リポカリンタイプ)ラビットポリクロナール抗体(Cayman chemical, Ann Arbor, MI)、1/250希釈。
プロスタグランジンDシンセターゼ(PGHD)は、N−グリコシル化による遷移後変性体(post-translationaly modified)として知られる(Hoffman A, et al., J.Neurochem.1994,63,2185-2196)塩基性蛋白(pI=8.37)である。健康な生きている患者からのCSFの2−DEゲル上には、5つのスポットが見られる。死後のCSFで調製された2−DEゲル上では、3つの酸性スポットが強く退行し、付随的に2つの基本スポットが強調されている(図16A)。
ADに罹った患者のCSF中で、PGHDが減少することが見つかっている(Puchades
et al., Brain Res. Mol. Brain Res. 2003,118,140-146)。しかし、研究は2−DEで行われ、かつ酸性スポットのみが分析された。死体からのCSFに関する我々の結果では、分析したサンプル中で脱グリコシル化が起こっている可能性があり、結果、酸性スポットは消滅するがトータルの蛋白質量は変わらない。
CJD患者と健康なコントロールから集めたCSFサンプル内のPGHDのPTMパタ
ーンを比較した。前述したように、蛋白質は2−DEで分離され、PVDF膜状に電気ブロッティングされ、PGHDが特異的抗体で検出された。CSFサンプルはランダムに集められた。コントロール患者は脳障害と関係の無いように、精密検査された。CSFサンプルは採取後直ちに遠心分離され、小分けされて分析するまで−20℃で保存された。
この実施例は、卒中とコントロール患者における、UFDP1の血清レベルを示す追加のデータを示す。図19は、コントロールと死んだ患者のCSFにおけるUFDP1のレベルを示す。追加データは、2つの患者とコントロールの群から得た、すなわち、ジュネーブのより小さい群とアメリカからはより広範囲からの群である。本例と、次の例7,8における分析手法は同じである、ただし、用いられる抗体の特異性は、問題とする蛋白質毎で異なっている。各検討の方法は例4で示したのと同様である。
(Promega, Madison, WI)が加えられた。プレートは直ちにSpectraMax GEMINI-XS (Molecuar Devices Corporation, Sunnyvale,CA,U.S.A.)蛍光マイクロタイター(microtiter)プレートリーダーで読み取られた。
ユニットに表示され、エンドポイントモード(一回だけの読み取り)か10分の運動モードで読み取った。運動モードは、各ウェル6回のフラッシュを用い、それは平均され、それを各ウェル6回、最小の間隔で読んだ。その結果、読み取り間隔は2分であった。評価するためのスロープを決定した。GraphPad Prism 4 ソフトで、コントロールと卒中グループ間(虚血性プラス出血性、虚血性対出血性)のベストなカットオフ値をROCカーブによって決定した。
[実施例7]
本実施例は、ポリペプチドがRNA−BPであることを除けば、例6に符合する。図21は、コントロールと死体患者のCSF中のRNA−BPレベルを示す。図22は、それぞれ卒中患者とコントロールを含む3回の検討における、ELISAによるRNA−BP血清中濃度を示す。
本例は、ポリペプチドがNDKAであることを除けば、例6に符合する。図23は、コントロールと死体患者のCSF中のNDKAレベルを示す。図24は、ジュネーブとアメリカの卒中患者およびコントロール群の、ELISAによるNDKA血清中濃度を示す。
各実施例6,7,8のデータからは、単なる卒中とコントロール間の識別に加えて、脳血管事故からサンプル採取までの時間の関係を分析することが出来る、または代替的に、虚血性、出血性、または一過性虚血性脳卒中(TLA)という卒中のタイプに関連付けて分析することが出来る。それぞれの分析を図25aと図25bに示す、また、卒中の診断において死んだCSFのマーカーが有用であることが示されている。このことは、特に事故後3時間以内に卒中の診断を行いTPAのような血栓除去薬を投与することが大切である臨床処置と関係する。また、テストは出血性と虚血性の卒中を識別出来ることが大切で、TPAは虚血性の処置に適しているが、出血性の卒中患者には破滅的な効果を与えてしまう可能性がある。
各死んだCSFマーカーが各々卒中診断に良い結果を示しているが、商品としては数種の蛋白質レベルの測定を要求される可能性がある。この「パネル」手法は2つの方法で行うことが出来る。より単純な方法としては、個別のマーカーに対する抗体が用意され、マイクロタイタープレートのウェルにコートされる。信号強度は各独立した強度の総和とすることが出来る。しかしこの場合、各マーカーの個別のレベルを決めることは出来ない。この方法で意味のあるカットオフ値を設定することは難題である。しかし、この方法はもっともユーザーフレンドリーな商品を提供する。
レート上のウェルに各々12.5μl入れ、スタンダードカーブが同様に構築された。血清サンプルは各バイオマーカーに対すると同じように、同じ希釈、同じ容量(ウェル当り50μl)用いられた。個別分析と同じ、バイオマーカー特異性 抗体−アルカリホスハターゼ結合体を用いて捕捉抗原の検出を行った、すなわち、スタンダード用および血清サンプル用の各ウェルに4つのバイオマーカー特異性抗体−アルカリホスハターゼ結合体が等量(12.5μl)ずつ加えられた。蛍光の測定は、上記の例で示した単一のバイオマーカー分析で述べたように行われた。
ある環境下では、単一のウェルの中で多数検体のレベルを測定することが望ましくないかもしれない。例えば、ある特殊な診断をする場合に必要な個別蛋白質の絶対レベルとか、複数蛋白質間のレベル比などである。この状況では、各検体レベルを別々の分析で測定することが望ましいかもしれない。各患者ごとの特殊な診断に供するために、この多因子のデータセットを解釈するための予測アルゴリズムが用いられる。この例では、異なった多検体バイオマーカーパネルの理論的な性能を予測するため統計アルゴリズムを使用した。
1蛋白質
トレーニングセットにおけるUFD1の真陽性比:0.93(0.15) (SE94%)
トレーニングセットにおけるUFD1の真陰性比:0.74(0.24) (SP78%)
トレーニングセットにおけるRNA−BPの真陽性比:0.85(0.21)(SE94%)
トレーニングセットにおけるRNA−BPの真陰性比:0.73(0.23)(SP72%)
トレーニングセットにおけるH−FABPの真陽性比:0.47(0.29)(SE39%)
トレーニングセットにおけるRNA−BPの真陰性比:0.80(0.23)(SP100%)
トレーニングセットにおけるNDK Aの真陽性比:0.79(0.16) (SE100%)
トレーニングセットにおけるNDK Aの真陰性比:0.89(0.16) (SP83%)
2蛋白質
トレーニングセットにおけるUFD1/RNA−BPの真陽性比:0.90(0.17)
トレーニングセットにおけるUFD1/RNA−BPの真陰性比:0.69(0.25)
トレーニングセットにおけるUFD1/H−FABPの真陽性比:0.82(0.22)
トレーニングセットにおけるUFD1/H−FABPの真陰性比:0.83(0.20)
トレーニングセットにおけるUFD1/NDK Aの真陽性比:0.92(0.16)
トレーニングセットにおけるUFD1/NDK Aの真陰性比:0.79(0.21)
トレーニングセットにおけるRNA−BP/H−FABPの真陽性比:0.81(0.24)
トレーニングセットにおけるRNA−BP/H−FABPの真陰性比:0.73(0.24)
トレーニングセットにおけるRNA−BP/NDK Aの真陽性比:0.91(0.16)
トレーニングセットにおけるRNA−BP/NDK Aの真陰性比:0.83(0.21)
トレーニングセットにおけるH−FABP/NDK Aの真陽性比:0.77(0.27)
トレーニングセットにおけるH−FABP/NDK Aの真陰性比:0.84(0.20)
3蛋白質
トレーニングセットにおけるRNA−BP/NDK A/H−FABPの真陽性比:0.96(0.11)
トレーニングセットにおけるRNA−BP/NDK A/H−FABPの真陰性比:0.83(0.20)
トレーニングセットにおけるUFD1/NDK A/H−FABPの真陽性比:0.92(0.17)
トレーニングセットにおけるUFD1/NDK A/H−FABPの真陰性比:0.83(0.21)
トレーニングセットにおけるUFD1/RNA−BP/NDK Aの真陽性比:0.95(0.14)
トレーニングセットにおけるUFD1/RNA−BP/NDK Aの真陰性比:0.82(0.20)
トレーニングセットにおけるUFD1/RNA−BP/H−FABPの真陽性比:0.93(0.15)
トレーニングセットにおけるUFD1/RNA−BP/H−FABPの真陰性比:0.75(0.23)
4蛋白質
トレーニングセットにおけるUFD1/RNA−BP/H−FABP/NDK Aの真陽性比:0.93(0.13)
トレーニングセットにおけるUFD1/RNA−BP/H−FABP/NDK Aの真陰性比:0.73(0.23)
図28は、本例で4つのバイオマーカーの内2つの組み合わせの場合を図示したものである。図には診断のために決定したカットオフポイント(縦、横の線)を示す。
死後CSFマーカーであるUFD1,RNA−BPおよびNDK Aに関して、ジュネーブおよびUSAでさらに大規模な研究を行った。サンプルは、上記の例で前述したようなELISAを実施した(ジュネーブおよびUSA双方の検査で)。結果を図29〜38に示す。
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Claims (57)
- 脳障害関連疾患もしくはその可能性を、罹病していると疑われる対象において診断する方法であって、前記対象から取った体液サンプル中の、A−FABP、E−FABP、H−FABP、B−FABP、PGP9.5、GFAP、プロスタグランジンDシンターゼ、ニューロモジュリン、ニューロフィラメントL、カルシフォシン、RNA結合調節サブユニット、ユビキチン融合分解蛋白質1同族体、ヌクレオシドジホスファートキナーゼA、グルタチオンSトランフェラーゼP、カテプシンD、DJ−1蛋白質、ペルオキシレドキシン5、およびペプチジル−プロリル・シス−トランス・イソメラーゼA(シクロフィリンA)の中から選択される、少なくとも1つのポリペプチドまたはその変異体もしくは同族体を検出することを含む方法。
- 前記ポリペプチドが脳障害関連疾患である対象の体液中と脳障害関連疾患でない対象の体液中に差異的に含まれ、また、前記サンプル中のポリペプチドの濃度が脳障害関連疾患と一貫性を持っているかを決定することを含む請求項1の方法。
- 前記濃度の検出または決定にポリペプチドの抗体を用いる請求項1または2の方法。
- 前記体液が、脳脊髄液、血漿、血清、血液、涙、尿、または唾液である請求項1から3の内いずれかの方法。
- 前記ポリペプチドが脳障害関連疾患である対象の体液中に存在して、脳障害関連疾患でない対象の体液中には存在しない、そのため体液サンプル中のポリペプチドの存在が脳障害関連疾患の指標となる請求項1から4の内いずれかの方法。
- 前記ポリペプチドが脳障害関連疾患である対象の体液中に存在しないで、脳障害関連疾患でない対象の体液中には存在する、そのため体液サンプル中のポリペプチドの非存在が脳障害関連疾患の指標となる請求項1から4の内いずれかの方法。
- 前記サンプルの中に複数のペプチドが検出される請求項1から6の内いずれかの方法。
- 脳障害関連疾患に冒された対象と脳障害関連疾患に冒されていない対象の体液中で、ポリペプチドの転移後の変性し易さが差異的であって、サンプル中のポリペプチドの転移後変性を検出し、それが脳障害関連疾患の診断と一致するかどうかを決定することを含む請求項1から7の内いずれかの方法。
- 前記転移後変性が、N−グリコシル化を含む請求項8の方法。
- 前記脳障害関連疾患が卒中であって、前記ポリペプチドがユビキチン融合分解蛋白質1同族体である請求項1から9の内いずれかの方法。
- 前記脳障害関連疾患が卒中であって、前記ポリペプチドがRNA結合調節サブユニットである請求項1から9の内いずれかの方法。
- 前記脳障害関連疾患が卒中であって、前記ポリペプチドがヌクレオシドジホスファートキナーゼAである請求項1から9の内いずれかの方法。
- ユビキチン融合分解蛋白質1同族体、RNA結合調節サブユニット、ヌクレオシドジホスファートキナーゼA、H−FABPに対する抗体のうち2個以上のマーカーを選択し、ELISAマイクロプレートの一つのウェルに用いる請求項10から12の内いずれかの
方法。 - 一つのウェルに上記4つのマーカーをすべて用いる請求項13の方法。
- ユビキチン融合分解蛋白質1同族体、RNA結合調節サブユニット、ヌクレオシドジホスファートキナーゼA、H−FABPから選択された2個以上のポリペプチドが個別に分析され、診断のために予測アルゴリズムを用いる請求項10から12の内いずれかの方法。
- A−FABP、E−FABP、H−FABP、B−FABP、PGP9.5、GFAP、プロスタグランジンDシンターゼ、ニューロモジュリン、ニューロフィラメントL、カルシフォシン、RNA結合調節サブユニット、ユビキチン融合分解蛋白質1同族体、ヌクレオシドジホスファートキナーゼA、グルタチオンSトランフェラーゼP、カテプシンD、DJ−1蛋白質、ペルオキシレドキシン5、およびペプチジル−プロリル・シス−トランス・イソメラーゼA(シクロフィリンA)から選択されたポリペプチドまたはその変異体もしくは同族体、または上記ポリペプチドの組み合わせの、脳障害関連疾患に関連する診断、予後、および治療の応用への使用方法。
- 前記ポリペプチドが、脳障害関連疾患に冒されている対象の体液と脳障害関連疾患に冒されていない対象の体液とで差異的に含まれている請求項16記載の使用方法。
- A−FABP、E−FABP、H−FABP、B−FABP、PGP9.5、GFAP、プロスタグランジンDシンターゼ、ニューロモジュリン、ニューロフィラメントL、カルシフォシン、RNA結合調節サブユニット、ユビキチン融合分解蛋白質1同族体、ヌクレオシドジホスファートキナーゼA、グルタチオンSトランフェラーゼP、カテプシンD、DJ−1蛋白質、ペルオキシレドキシン5、およびペプチジル−プロリル・シス−トランス・イソメラーゼA(シクロフィリンA)から選択されたポリペプチドまたはその変異体もしくは同族体を認識する、またはそれに結合する、またはそれと親和性のある物質の、脳障害関連疾患に関する診断、予後、および治療の応用への使用方法。
- A−FABP、E−FABP、H−FABP、B−FABP、PGP9.5、GFAP、プロスタグランジンDシンターゼ、ニューロモジュリン、ニューロフィラメントL、カルシフォシン、RNA結合調節サブユニット、ユビキチン融合分解蛋白質1同族体、ヌクレオシドジホスファートキナーゼA、グルタチオンSトランフェラーゼP、カテプシンD、DJ−1蛋白質、ペルオキシレドキシン5、およびペプチジル−プロリル・シス−トランス・イソメラーゼA(シクロフィリンA)から選択されたポリペプチドまたはその変異体もしくは同族体を認識する、またはそれに結合する、またはそれと親和性のある物質の組み合わせを用いる請求項18記載の使用方法。
- 前記物質が、抗体または抗体片である請求項18または19記載の使用方法。
- 前記物質が、A−FABPに対する抗体である請求項20記載の使用方法。
- 前記物質が、E−FABPに対する抗体である請求項20記載の使用方法。
- 前記物質が、PGP9.5に対する抗体である請求項20記載の使用方法。
- 前記物質が、GFAPに対する抗体である請求項20記載の使用方法。
- 前記物質が、プロスタグランジンDシンターゼに対する抗体である請求項20記載の使
用方法。 - 前記物質が、ニューロモジュリンに対する抗体である請求項20記載の使用方法。
- 前記物質が、ニューロフィラメントLに対する抗体である請求項20記載の使用方法。
- 前記物質が、カルシフォシンに対する抗体である請求項20記載の使用方法。
- 前記物質が、RNA結合調節サブユニットに対する抗体である請求項20記載の使用方法。
- 前記物質が、ユビキチン融合分解蛋白質1同族体に対する抗体である請求項20記載の使用方法。
- 前記物質が、ヌクレオシドジホスファートキナーゼAに対する抗体である請求項20記載の使用方法。
- 前記物質が、グルタチオンSトランフェラーゼPに対する抗体である請求項20記載の使用方法。
- 前記物質が、カテプシンDに対する抗体である請求項20記載の使用方法。
- 前記物質が、DJ−1蛋白質に対する抗体である請求項20記載の使用方法。
- 前記物質が、ペルオキシレドキシン5に対する抗体である請求項20記載の使用方法。
- 前記物質が、ペプチジル−プロリル・シス−トランス・イソメラーゼA(シクロフィリンA)に対する抗体である請求項20記載の使用方法。
- 脳障害関連疾患の診断に用いられる分析装置であって、A−FABP、E−FABP、H−FABP、B−FABP、PGP9.5、GFAP、プロスタグランジンDシンターゼ、ニューロモジュリン、ニューロフィラメントL、カルシフォシン、RNA結合調節サブユニット、ユビキチン融合分解蛋白質1同族体、ヌクレオシドジホスファートキナーゼA、グルタチオンSトランフェラーゼP、カテプシンD、DJ−1蛋白質、ペルオキシレドキシン5、およびペプチジル−プロリル・シス−トランス・イソメラーゼA(シクロフィリンA)から選択されたポリペプチドまたはその変異体もしくは同族体を認識する、またはそれに結合する、またはそれと親和性のある物質を含んだ場所を持つ固形基板を含む分析装置。
- 前記固形基板が、A−FABP、E−FABP、H−FABP、B−FABP,PGP9.5、GFAP、プロスタグランジンDシンターゼ、ニューロモジュリン、ニューロフィラメントL、カルシフォシン、RNA結合調節サブユニット、ユビキチン融合分解蛋白質1同族体、ヌクレオシドジホスファートキナーゼA、グルタチオンSトランフェラーゼP、カテプシンD、DJ−1蛋白質、ペルオキシレドキシン5、およびペプチジル−プロリル・シス−トランス・イソメラーゼA(シクロフィリンA)から選択されたポリペプチドまたはその変異体もしくは同族体を認識する、またはそれに結合する、またはそれと親和性のある物質を各々含む複数の場所を有する請求項37記載の分析装置。
- 前記物質が抗体または抗体片である請求項37または38記載の分析装置。
- 前記各抗体が特徴的に配置され、各ポリペプチド、または、どんなポリペプチドの組み合わせでも読み取りができる請求項39記載の分析装置。
- A−FABPに対する抗体を含む請求項37から40の内いずれか記載の分析装置。
- E−FABPに対する抗体を含む請求項37から40の内いずれか記載の分析装置。
- PGP9.5に対する抗体を含む請求項37から40の内いずれか記載の分析装置。
- GFAPに対する抗体を含む請求項37から40の内いずれか記載の分析装置。
- プロスタグランジンDシンターゼに対する抗体を含む請求項37から40の内いずれか記載の分析装置。
- ニューロモジュリンに対する抗体を含む請求項37から40の内いずれか記載の分析装置。
- ニューロフィラメントLに対する抗体を含む請求項37から40の内いずれか記載の分析装置。
- カルシフォシンに対する抗体を含む請求項37から40の内いずれか記載の分析装置。
- RNA結合調節サブユニットに対する抗体を含む請求項37から40の内いずれか記載の分析装置。
- ユビキチン融合分解蛋白質1同族体に対する抗体を含む請求項37から40の内いずれか記載の分析装置。
- ヌクレオシドジホスファートキナーゼAに対する抗体を含む請求項37から40の内いずれか記載の分析装置。
- グルタチオンSトランフェラーゼPに対する抗体を含む請求項37から40の内いずれか記載の分析装置。
- カテプシンDに対する抗体を含む請求項37から40の内いずれか記載の分析装置。
- DJ−1蛋白質に対する抗体を含む請求項37から40の内いずれか記載の分析装置。
- ペルオキシレドキシン5に対する抗体を含む請求項37から40の内いずれか記載の分析装置。
- ペプチジル−プロリル・シス−トランス・イソメラーゼA(シクロフィリンA)に対する抗体を含む請求項37から40の内いずれか記載の分析装置。
- 請求項37から56記載のいずれかの分析装置と、対象から採取した体液サンプル中の一つ以上のポリペプチドの量を検出する手段とを含む、脳障害関連疾患診断に用いるキット。
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