JP2007504479A - 流速制御 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2003年5月20日出願の米国特許出願第10/441640号明細書(整理番号14377)の一部継続出願である。また、本出願は、同一出願人による同時係属出願である2002年9月17日出願の米国出願第10/246284号、同一出願人による同時係属出願である2002年5月24日出願の米国出願第10/155474号の一部継続出願の米国公開第2003/0052007号明細書(整理番号14017−3)、同一出願人による同時係属中である、2001年8月29日出願の米国出願第09/942884号の一部継続出願である、米国公開第2002/01953444号明細書(整理番号14017−2)明細書、2001年6月13日出願の米国仮出願第60/298147号明細書(整理番号14017)の優先権を主張する米国公開第2002/0189947号明細書(整理番号14017−1)にも関連している。上記の各出願の全開示内容を、参照により本出願に包含する。
本発明は、システムを通って流れる液体試料の流速の制御に関する。
多くの工程では、液体試料を準備し、充填路により処理装置へ試料を流し、装置内に試料を流す。特に重要なこの種の装置は、液体クロマトグラフィ(LC)カラムであり、これは、混合物の成分の分離、同定、精製及び定量に広く用いられている。この種のさらに別の装置には、検出器及び反応チャンバが含まれる。前記工程においては、液体試料の容積を減少させることによって、重要な潜在的利益が得られる。例えば、高速LC(HPLC)では、通常、直径2.0から10mm、例えば約4.6mmのカラムが用いられ、一方、マイクロカラムLC(μLC)では、通常、直径2.0mm以下のカラム及び容積500nL未満の試料が用いられる。しかし、試料容積を減少させると、試料の容積を正確に制御し、試料の望ましい正方形パルス形状を得ることがますます難しくなる。したがって、試料を準備して、従来のHPLCカラムへと輸送するためのシステムは、μLCシステムでの使用には十分でない。これまで、μLCシステムのための注入バルブ及び方法を開発する試みが行われてきた。例えば、Vissersら、J. of Chrom A、746、1頁(1996)、Bakalyarら、J. Chrom. A、762、167頁、(1997)及びFosterら、J. Chrom. A、869、231頁(2000)、並びに、VICI Valco Instruments、Rheodyne及びUpchurch Scientificにより市販されているバルブを参照されたい。このバルブの設計は、外部試料ループと内部試料ループの両方を含む。ロータに設けられた溝がループとして機能する内部試料ループを有するバルブを用いることによって、一般に100nL未満の注入容積が達成される。さらに大きな容積は、内部ループ又はバルブポートと接続された外部ループによって達成できる。
液体試料を処理するための装置を、満足のいく時間で満足のいく結果が得られるように選択された流速で作動させ、液体試料を従来のように準備して、同じ又はより大きな流速で試料準備位置から装置へと輸送する。本発明によれば、試料を準備し、試料が装置を通って流れる流速よりも実質的に小さな流速で装置へと運ぶと、改善された結果が得られることが分かった。このような結果の改善は、特に、試料を試料準備位置で準備し、そこから吐出する際の試料の分散を減少させたことによるものと考えられる。流速が小さいことにより、同じように準備された複数の試料の均一性も向上させることができる。
(A)充填速度で、試料を試料準備位置から処理装置へと流し、好ましくは、試料を試料準備位置内でも流すこと、及び
(B)処理速度で、処理装置内に試料を流すこと
を含み、試料準備位置内での流れ及び/又は試料準備位置から装置への試料の流れの少なくとも一部における前記充填速度は、処理装置内の試料の流れの少なくとも一部における処理速度より実質的に小さく、好ましくは処理速度の0.75倍、例えば0.01から0.75倍、特に0.1から0.75倍より小さい。
(1)液体試料準備位置、
(2)液体試料処理装置、
(3)準備位置から装置への試料充填路、及び
(4)試料準備位置に接続された流速が可変の作動流体供給部
を有し、作動流体供給部は、試料準備位置内、及び試料準備位置から処理装置においては充填速度で、且つ充填速度よりも実質的に大きな処理速度で処理装置内を試料が流れるように作動させることができる。
(A)作動流体入口及び試料出口を有する試料リザーバ内に試料組成物を配置すること、及び
(B)制御された充填速度で作動流体入口に作動流体を供給することにより、試料組成物からなる試料を、制御された時間で試料出口から吐出すること
を含み、
(1)制御された充填速度が500nL/分未満、例えば100nL/分未満であること、
(2)試料の容積が100nL未満、例えば50nL未満であること、
(3)制御された時間が、1〜30秒、特に2〜10秒、例えば2〜5秒であること、及び
(4)試料リザーバが、作動時間が60〜500、例えば80〜200、例えば約100ミリ秒であるバルブ内に設けられているか、又はそのバルブに接続された試料ループであること
のうち少なくとも1つを特徴とする。
上記の発明の概要、発明の詳細な説明、実施例及び特許請求の範囲、ならびに添付図面において、本発明の特定の特徴について説明する。このような特徴は、例えば、構成要素、要素、装置、設備、システム、ステップ及び実施形態を含む。本明細書における発明の開示は、このような特定の特徴の全ての可能な組合せを含むと理解されたい。例えば、1つの特定の特徴が、特定の実施形態、特定の図面又は特定の請求項と関連して開示されている場合、その特徴は、可能な範囲内で、別の特定の実施形態、図面及び請求項に関連して、並びに本発明で一般的に、使用することもできる。本出願に係る発明は、ここで具体的に記述されないが、ここに具体的に記述された特徴と同一、同等又は類似の機能を提供する特徴を使用することを含む。
本発明では、あらゆる液体試料を使用することができる。しかし、試料が、以下の特徴の少なくとも1つを有している場合、本発明の利点が最も明らかとなる。
(1)試料が、処理装置中で分離され、及び/又は分析され、及び/又は反応する1つ以上の要素(既知又は未知)を含む。
(2)試料の容積が、500nL未満、例えば100nL未満、50nL未満又は10nL未満、例えば1.2〜43nL、例えば20nLである。
(3)試料は、ほぼ理想的な正方形パルスを示す試料である。
(4)試料に対し、ゲルろ過クロマトグラフィ及び別の定組成分離を含め、わずかしか保持されない成分によるHPLC分離を行う。
試料は、好ましくは、試料後方の作動流体の圧力によって、試料準備位置内、試料準備位置から処理装置へ、さらに処理装置内で駆動される。したがって、作動流体は、この作動流体が通過する設備の様々な部品に不都合な影響を与えない流体である。よって、処理装置がLCカラムである場合、作動流体はLCシステム内において移動相である。
試料は、任意の装置で処理することができる。しかし、装置が、内径2mm未満の導管、例えばμLCカラムを有している場合、本発明の利点が最も明らかとなる。
ここでは、試料が、試料準備位置内を通って流れる速度、及びこの試料準備位置から処理装置へと流れる速度を充填速度と呼ぶ。また、試料が処理装置を通って流れる速度を処理速度と呼ぶ。
(i)ポート12A及び12Bが接続され、混合された作動流体が、充填導管181内に既に存在する試料を駆動してカラム18及び検出器26を通過させ、試料が処理速度で流れ、
(ii)ポート12Eと12F、及びポート12Cと12Dが接続することにより、試料ループ30が試料源28からの試料で少なくとも部分的に充填される。
充填位置では、図3に示すように、ポート12Aと12Fとが接続され、ポート12Cと12Bとが接続され、ポート12D及び12Eが隔離されているので、混合された作動流体が、充填速度で、試料ループからの試料を充填導管181内に充填する。
本実施例では3種類で一組の実験を行い、同一の試料を、20nLの内部試料ループを有するバルブから、それぞれ一定の流速3000、1300及び540nL/分で吐出した。試料の組成は、チオ尿素をメタノール及び水50/50の混合物に混ぜた2mMの溶液であり、作動流体は、メタノール及び水50/50の混合物であった。バルブを出た直後に試料が毛細管を通る際に、吐出された各試料の吸収度を測定した。測定された吸収度を図4に示す。この図4では、吸収度(任意の単位)を縦軸に表し、容積(nL)を横軸に表している。3000、1300及び540nL/分の流速に対する計算された分散は、それぞれ1080、530及び280nL2であった。これらの結果は、試料を試料準備位置から吐出するのに小さな流速を用いることの利点を示している。
本実施例では6種類で一組の実験を行い、実施例1と同一の試料材料及び作動流体を使用して、250nLの内部試料ループを有するバルブから、540nL/分の一定の速度で、それぞれ2、4、6、8、12及び40秒の時間にわたり試料を吐出した。バルブを出た直後に試料が毛細管を通過する際に、各吐出試料の吸収度を測定した。相対吸収度を図5に示す。図5では、相対吸収度を縦軸に、容積(nL)を横軸に表している。始めの5つの試料の半値全幅は、それぞれ29、41、58、112及び270nLであった。40秒の注入でループの全容積分が吐出され、その結果により完全なループ注入からの分散テールが示されている。
この実施例では、図1〜3に示す装置を使用した。バルブは、250nLの外部試料ループを有するValco CN2バルブであり、コンピュータ制御下で空圧式に作動させた。分離カラムは、長さ150mm、内径0.3mmであり、直径3ミクロンの固定相(Phenomenax Luna C18)を充填した。検出器は、容積約45nL、通路長約4mmであった。試料は、ウラシル、アセトフェノン、プロピオフェノン及びブチロフェノンと、メタノール55%及び水45%のバッファとの混合物であった。各流体供給源中の作動流体は、メタノール及び水の55/45パーセント混合物であった。
容積25nLの試料を、流速500nL/分で3秒の時間に亘って吐出し、試料がカラム内に注入される前に4000nL/分に流速を上昇させた。9つの分離についてのクロマトグラフの結果を重ね合わせたものを図6に示す。図6では、吸収度(mAU)を縦軸に、時間(秒)を横軸に表している。ピーク高さの相対標準偏差は、1%未満であった。
Claims (10)
- 液体試料の処理方法であって、
(A)充填速度で、試料準備位置内に、及び試料準備位置から処理装置へと、試料を流すステップ、及び
(B)処理速度で、処理装置内に試料を流すステップ
を含み、充填速度が、試料準備位置内の試料の流れ及び試料準備位置から装置への試料の流れの少なくとも一部において、処理装置を通る試料の流れの少なくとも一部における処理速度よりも実質的に小さい、方法。 - 充填速度が処理速度の0.75倍未満である、請求項1に記載の方法。
- 充填速度が処理速度の0.1から0.5倍である、請求項2に記載の方法。
- ステップ(A)中の充填速度が実質的に一定であり、ステップ(B)中の処理速度が実質的に一定であり、充填速度から処理速度へと試料が流れる速度が上昇する速度変化期間があり、その長さが5秒未満、好ましくは1秒未満である、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の方法。
- 処理速度が100マイクロリットル/分である、請求項1又は2に記載の方法。
- 処理装置が、内径が2mm以下のμLCカラムを有している、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の方法。
- 試料の容積が、500nL未満、好ましくは100nL未満である、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(A)及び(B)において、試料は、可変流速作動流体供給部からの作動流体の圧力によって流れる、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項8に記載の方法によって液体試料を処理する設備であって、
(1)液体試料準備位置、
(2)液体試料の処理装置、
(3)準備位置から装置への試料充填路、及び
(4)試料充填路に接続された可変流速作動流体供給部
を備えることにより、試料が充填速度で試料準備位置内を通過して試料準備位置から処理装置へと流れるように、且つ充填速度よりも実質的に大きな処理速度で処理装置内を流れるように、作動流体供給部を作動させることができる設備。 - 請求項1ないし8のいずれか1項に記載の方法によって処理できる液体試料の準備方法であって、
(a)作動流体入口及び試料出口を有する試料リザーバ内に試料組成物を配置するステップ、及び
(b)制御された充填速度で作動流体を作動流体入口に供給することにより、制御された時間で、出口を通して試料組成物からなる試料を試料吐出するステップ
を含み、
(1)制御された充填速度が、500nL/分未満、例えば100nL/分未満であること、
(2)試料の容積が、100nL未満、例えば50nL未満であること、
(3)制御された時間が、1〜30秒、特に2〜10秒、例えば2〜5秒であること、及び
(4)試料リザーバが、作動時間が60〜500、例えば80〜200、例えば約100ミリ秒であるバルブ内の、又はバルブに接続する試料ループであること
のうち少なくとも1つを特徴とする方法。
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