JP2007504240A - 認知衰退および加齢性記憶障害の予防および処置に用いるためのフリーb環フラボノイド類とフラバン類との混合物の製剤 - Google Patents
認知衰退および加齢性記憶障害の予防および処置に用いるためのフリーb環フラボノイド類とフラバン類との混合物の製剤 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、概して、反応性酸素種(ROS)、炎症性タンパク質およびエイコサノイドへの暴露によって生じる神経変性、神経炎症および蓄積認知衰退(cumulative cognitive declines)、障害、疾患および状態の予防および処置に用いるために製剤化された組成物に関する。具体的には、本発明は、酸化的傷害、炎症、およびシクロオキシゲナーゼ(COX)およびリポキシゲナーゼ(LOX)の経路によって媒介される、加齢、認知、神経炎症および神経変性に関係した疾患および状態の予防および処置に用いるための二つの具体的なクラスの化合物、すなわち、フリーB環フラボノイド類とフラバン類とのブレンドの混合物を含んで成る新規な組成物に関する。それら疾患および状態には、神経変性障害、卒中、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および加齢によって生じる認知衰退が含まれるが、これに制限されるわけではない。
細胞膜からのアラキドン酸(AA)の遊離および代謝は、いくつか異なった経路による炎症誘発性代謝物の生成を引き起こす。おそらくは、炎症への最も重要な経路の内の二つは、酵素5−リポキシゲナーゼ(5−LO)およびシクロオキシゲナーゼ(COX)によって媒介される。これら平行した経路は、それぞれロイコトリエンおよびプロスタグランジンの生成を引き起こすが、それらは、炎症性反応の開始および進行において重要な役割を果たしている。これら血管作用性(vasoactive)化合物は、ケモタキシンであり、それらは、炎症性細胞の組織中への浸潤を促し且つ炎症性反応を延長するのに役立つ。従って、炎症のこれらメディエーターを生成する原因である酵素は、関節リウマチ、変形性関節症、アルツハイマー病およびある種の癌などの疾患の原因となる炎症の処置を目的とした多数の新薬の標的となっている。
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、フルオリド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、カーボネート等が含まれるがこれに制限されるわけではない薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
によって示されるように、芳香族B環上に置換基を有していない(本明細書中、フリーB環フラボノイド類と称される)。
フラバン類には、次の一般的な構造:
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリドおよびカーボネート等が含まれるがこれに制限されるわけではない薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
によって示される化合物が含まれる。
本発明は、シクロオキシゲナーゼ(COX)およびリポキシゲナーゼ(LOX)双方の酵素を同時に阻害する場合に有効である方法を包含する。COXおよびLOX酵素の同時二重阻害の方法は、それを必要としている宿主に、合成されたおよび/または単一の植物または多数の植物より単離されたフリーB環フラボノイド類とフラバン類との混合物を含む組成物を投与することを含んで成る。この組成物を、本明細書中において、LasoperinTMと称する。組成物中のフリーB環フラボノイド類対フラバン類の比率は、特定の疾患または状態の予防および処置に関して、適応症および具体的な必要条件に基づいて調整することができる。概して、組成物中のフリーB環フラボノイド類対フラバン類の比率は、99.9:0.1のフリーB環フラボノイド類:フラバン類〜0.1:99.9のフリーB環フラボノイド類:フラバン類の範囲内でありうる。本発明の具体的な態様において、フリーB環フラボノイド類対フラバン類の比率は、約90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、20:80および10:90から成る群より選択される。本発明の一つの態様において、組成物中のフリーB環フラボノイド類:フラバン類の比率は、80:20である。好ましい態様において、フリーB環フラボノイド類は、スクテラリア属植物の一つまたは複数の植物より単離され、フラバン類は、アカシア属植物の一つまたは複数の植物より単離される。この方法の効力は、異なった細胞系、多数の動物モデル、そして最後にはヒト臨床研究において、精製された酵素で示された。
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネート等が含まれるがこれに制限されるわけではない薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
によって示される化合物が含まれる。
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネート等が含まれるがこれに制限されるわけではない薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
によって示される化合物が含まれる。
本発明は、ニューロンおよび認知の機能に関係した疾患および状態の予防および処置に用いるための、シクロオキシゲナーゼ(COX)およびリポキシゲナーゼ(LOX)双方の酵素を同時に阻害する場合に有効である方法を包含する。COXおよびLOX酵素の同時二重阻害の方法は、それを必要としている宿主に、合成されたおよび/または単一の植物または多数の植物より単離されたフリーB環フラボノイド類およびフラバン類の混合物を含む組成物を投与することを含んで成る。この組成物を、本明細書中において、LasoperinTMと称する。組成物中のフリーB環フラボノイド類対フラバン類の比率は、特定の疾患または状態の予防および処置に関して、適応症および具体的な必要条件に基づいて調整することができる。
特に断らない限り、本明細書中で用いられる技術的および科学的用語は全て、本発明が属する技術分野の熟練者によって共通に理解される意味を有する。
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネート等が含まれるがこれに制限されるわけではない薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
によって示されるように、芳香族B環上に置換基を有していない特定のクラスのフラボノイド類である。
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネート等が含まれるがこれに制限されるわけではない薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
によって一般的に示すことができる特定のクラスのフラボノイド類を意味する。
「薬学的にまたは治療的に有効な用量または量」とは、望ましい生物学的結果を引き起こすのに充分な投薬量レベルを意味する。その結果は、疾患の徴候、症状または原因の軽減、またはいずれか他の望まれる生体系の変化であってよい。正確な投薬量は、対象の齢およびサイズ、疾患および行われている処置が含まれるがこれに制限されるわけではない種々の因子によって異なるであろう。
「タンパク質発現」とは、タンパク質へのmRNAの翻訳を意味する。
本明細書中で用いられる「RT−qPCR」とは、mRNA分子をcDNA分子中に逆転写(RT)後、蛍光レポーターとカップリングしたポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を用いて、その遺伝子発現レベルを定量的に評価する方法を意味する。
本発明は、ニューロンおよび認知の機能に関係した疾患および状態の予防および処置に用いるための、COXおよびLOX双方の酵素を同時に阻害する場合に有効である方法を包含する。COXおよびLOX酵素の同時二重阻害の方法は、それを必要としている宿主に、合成されたおよび/または単一の植物または多数の植物より単離されたフリーB環フラボノイド類およびフラバン類の混合物を含んで成る組成物を投与することを含んで成る。本明細書中において LasoperinTMと称されるこの組成物は、本明細書中に参照によりそのまま取り込まれる、2003年4月30日出願の「Formulation with Dual Cox-2 and 5-Lipoxygenase Inhibitory Activity」と称する米国特許出願第10/427,746号に記載のように、UnivestinTMという商品名で販売されてもいる。フリーB環フラボノイド類対フラバン類の比率は、99.9:0.1のフリーB環フラボノイド類:フラバン類〜0.1:99.9のフリーB環フラボノイド類:フラバン類の範囲内でありうる。本発明の具体的な態様において、フリーB環フラボノイド類対フラバン類の比率は、約90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、20:80および10:90から成る群より選択される。本発明の一つの態様において、組成物中のフリーB環フラボノイド類:フラバン類の比率は、約80:20である。
作業記憶速度は、言葉と絵を同時に与え、そしてそれらが同じであるかまたは異なるかをヒトが決定することを要求する。リバーサルキューも、無作為に与えられて、正答ではないとヒトが応答することを要求するので、正しい対への応答は否であり、逆もまた同じであろう。この課題は、抑制または「学習された応答の阻害」、そして応答偶然性の逆転(「課題シフト」)を要求する。一つの課題または一つの応答様式を別のものへと切り替える速度は、しばしば、精神的柔軟性および高次認知処理過程、更には、優位意思決定(superior decision-making)と同等である。
実施例13は、酸素ラジカル吸収能(Oxygen Radical Absorption Capacity)(ORAC)試験によって測定される、抗酸化剤としての LasoperinTMの有効性を決定するのに用いられる方法を記載している。ORAC分析は、蛍光プローブとしてフルオレセインを利用し、体内で見出される最も一般的な反応性酸素種の一つであるペルオキシルラジカルを捕捉する抗酸化剤の性能の尺度を与える。それら結果は、表2に示されるが、それは、いくつか周知の食物基剤抗酸化剤の濃縮物に相対するものを示している。LasoperinTMは、高いORACスコアを有する。事実、LasoperinTMのORACは、ビタミンC抗酸化剤に匹敵するので、体内のROSレベルを効果的に減少させるはずである。
LasoperinTMを、アカシアおよびスクテラリアよりそれぞれ単離された二つの標準化された抽出物を、一つまたはそれを超える賦形剤と一緒に用いて製剤化した。用いられたアカシア抽出物は、>60%の総フラバンをカテキンおよびエピカテキンとして含有し、スクテラリア抽出物は、>70%のフリーB環フラボノイド類を含有したが、それは、主にバイカリンであった。スクテラリア抽出物は、表1に示されるような他の微量のフリーB環フラボノイド類を含有した。一つまたはそれを超える賦形剤を、組成物に加えた。フラバン類およびフリーB環フラボノイド類の比率は、COX−2対5−LOの阻害および製品の力価必要条件に関して、適応症および具体的な必要条件に基づいて調整することができる。1種類または複数の賦形剤の量は、各々の成分の実際の活性含有量に基づいて調整することができる。個々のバッチ各々の製品についての配合表は、製品規格および品質管理(QC)の結果に基づいて作成すべきである。製品規格を満たすには、2〜5%の範囲内の追加の活性成分量が推奨される。
LasoperinTM製剤(80:20)は、実施例1に記載のように(本明細書中に参照によりそのまま取り込まれる、2003年4月30日出願の「Formulation With Dual COX-2 And 5-Lipoxygenase Inhibitory Activity」と称する米国特許出願第10/427,746号の実施例14も参照されたい)、スクテラリア・バイカレンシス根より単離され標準化されたフリーB環フラボノイド抽出物と、アカシア・カテキュ樹皮より単離され標準化されたフラバン抽出物とを、80:20の配合比で混合することによって製造した。海馬依存性認知機能への LasoperinTMの作用を研究するために、60匹の Fisher 344雄ラット(下に挙げられる齢)の成績を、ラジアルアーム試験用迷路(RAWM)を用いて評価した。この試験は、処置経過にわたる学習および記憶の変化を測定する。ベースライン測定値は、実験食を始める前に決定し、そして実験食の開始後5週目および11週目に、再度試験を行った。無遅延条件は、課題を遂行する被験動物の能力を示し、それを、課題遂行能力(例えば、移動、視覚、動機付け等)の差についての対照とする。遅延条件は、3回と4回の試験の間に4時間の遅延を導入して、課題を一層困難にする。遅延条件下では、加齢性記憶障害が示されているということである。
60匹の Fisher 344雄ラットを、実施例2に記載のようにこの研究で用いた。
脈絡恐怖条件付け(CFC)。RAWM試験を完了後1週目に、それらラットを、定電流ショッカー(Med Associates)に接続された格子床(7.8mm直径ロッド、1.6cm間隔)を有するボックス(30.5cmx24.1cmx21cm,Med Associates, St. Albans, VT)中に入れた。各々のラットをボックス中に入れる前に、そのボックスを、3%酢酸で清浄にしたが、それは、原状況の特定の着臭剤として機能した。2回連続したトレーニングブロックを与えた。各々のトレーニングブロックは、180秒(s)長さで、30sの85−dBホワイトノイズ条件刺激(CS)と2sの0.5mAフットショック(footshock)(US)を含んだ。CSおよびUSは、トレーニングブロックの最後に同時終了した。全てのラットが、ジャンプすることによってフットショックに反応した。それらラットは、2回目のトレーニングブロック後30秒間トレーニングボックス中に残しておいた。トレーニング後2日目に、まず被験動物を3%酢酸を着臭剤として用いた同じ装置中に入れ、その場合、トレーニングを、CSまたはUSを伴うことなく5分(min)間行うことにより、記憶力(retention)を調べた。2〜3時間後、それらラットを、格子床が1枚の黒色 Formica で覆われ且つケージが3%水酸化アンモニウムで清浄にされたこと(新規な状況(Novel Context))以外は同じ室中に6分間入れ、その間に、CSを最後の3分間与えた。硬直状態は、被処置群のラットについて盲目の実験者が10s毎にマニュアルによって定量した。10s間隔で、実験者は、ラットが硬直しているか否かを評価した。硬直状態%は、ラットが硬直状態と評価された時間間隔回数/全間隔回数x100として計算した。それら結果は、図2に示される。
認知機能への LasoperinTMの作用を評価するために、一連の試験を、35〜65歳の認知障害のない個体において4週間にわたって行った。それら個体を、実施例1に記載のように製造された300mg/日の LasoperinTM製剤(80:20)で処置した。認知成績の測定は、精神運動速度、作業記憶速度(実行意思決定、敏捷性および柔軟性)および作業記憶速度(言語および空間の記憶処理過程)を評価する一連のウェブによる Cognitive Care 試験を用いて行った。研究を始める前に、参加者は、二日連続して試験を行って、ベースライン成績を確定する必要があった。データ分析は、ベースライン成績を処置後の成績と比較している。被処置個体には、毎週試験を行って、補助食での処置が、認知機能を変化させたかどうか確かめた。データ分析は、被処置個体のベースライン成績を、同じ時間にわたってプラシーボを与えられた場合と比較している。ベースラインおよび全ての投薬週について試験を終えた対象のみを、分析に含めた。試験平均から2を超える標準偏差のスコアを与えられた、および他の試験スコアと内部的に一致しなかった部外者は、注意散漫のためでありうる異常な結果、または試験セッションを無効にしうるウェブ/計算機「欠陥」を除外するように排除した。データは、試験日数にわたる反復測定分散分析(ANOVA)、およびベースラインと最終試験週との間の比較で、適当な事後試験を伴って分析した。
認知機能への LasoperinTMの作用を評価するために、実施例4に記載のように、一連の試験を、35〜65歳の認知障害のない個体において4週間にわたって行った。反応時間標準偏差(RTSD)は、しばしば、注意力の尺度として用いられるが、認知科学の場合、典型的には、処理過程効率および神経ノイズ(Jensen)を反映すると考えられる。図4に関して、4週試験期間にわたって、RTSDに有意の向上があったということが理解されうる。それは、LasoperinTMを投与された対象について、ベースライン〜4週に標準偏差の減少があったということである。プラシーボを投与された対象も、向上を示したが、同程度にではなかった。これは、その作用が、試験をより良く遂行するように単純に学習することよりもむしろ、LasoperinTM処置によって高くなった課題成績の一貫性の向上のためであったということを示唆している。これら結果は、LasoperinTMが、注意力持続を増加させることができ、認知的に過度な要求であるまたは複雑な選択の状況に応答する一貫性を向上させるということを示唆している。
LasoperinTMのIC50の測定は、次の方法を用いて行った。切断可能なペルオキシド発色団を検定に含めて、補因子としてのアラキドン酸の存在下における各々の酵素のペルオキシダーゼ活性を可視化した。典型的には、それら検定を、96ウェルフォーマットで行った。100%DMSO中の10mg/mL原液から得た各々の阻害剤を、次の範囲の濃度を用いて室温で三重に試験した。0、0.1μg/mL、1、5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、50μg/mL、100μg/mLおよび500μg/mL。各ウェルに、150μLの100mMトリス−HCl,pH7.5を、10μLのトリス緩衝液中で希釈した22μMヘマチン、10μLのDMSO中で希釈した阻害剤、および25単位のCOX−1かまたはCOX−2酵素と一緒に加えた。それら成分を、回転プラットホーム上で10秒間混合し、その後、20μLの2mM N,N,N’,N’−テトラメチル−p−フェニレンジアミン二塩酸塩(TMPD)および20μLの1.1mM AAを加えて、反応を開始した。そのプレートを10秒間振とうさせた後、5分間インキュベート後、吸光度を570nmで読み取った。阻害剤濃度対阻害百分率をプロットし、そして半最大点を等温線に沿って得且つx軸上の濃度に交差することによってIC50を決定した。次に、そのIC50を、検定中の酵素単位数に規格化した。LasoperinTMについての用量反応およびIC50は、図5に与えられる。
炎症性反応に関与する最も重要な経路の一つは、非ヘム鉄含有リポキシゲナーゼ(5−LO、12−LOおよび15−LO)によって生じるが、それらは、アラキドン酸(AA)などの脂肪酸上への分子酸素の付加を触媒して、5−、12−および15−HPETEというヒドロキシペルオキシドを生じた後、ロイコトリエンへと変換される。A.カテキュからのフラバン抽出物は、ある程度の5−LO阻害を与え、それによって、5−HPETEの形成を妨げることがありうるということが初めに示された。リポキシゲナーゼ阻害剤スクリーニング検定キット(Lipoxygenase Inhibitor Screening Assay Kit)(Cayman Chemical, Inc., Cat #760700)を用いて、A.カテキュからの精製フラバンカテキンが、5−LOを in vitro で直接的に阻害したかどうかを評価した。キット中に通常用いられるダイズからの15−LOを、精密濾過を用いたリン酸緩衝液〜トリス基剤緩衝液への緩衝液変更を行った後、ジャガイモ5−LOと交換した。この検定は、酸素感受性クロマジェン(chromagen)を介してヒドロペルオキシドの形成を検出する。簡単にいうと、その検定は、90μLの0.17単位/μLジャガイモ5−LO、20μLの1.1mM AA、100μLの酸素感受性クロマジェン、および0〜500μg/mLの最終濃度にする1μLの精製フラバン阻害剤を加えることによって三重で行った。それら結果は、図6に示される。カテキンからの5−LO阻害のIC50は、1.38μg/mL/酵素単位であると確認された。
LasoperinTM製剤は、実施例1に概説されたように、S.バイカレンシス根からの標準化されたフリーB環フラボノイド抽出物と、A.カテキュ樹皮からの標準化されたフラバン抽出物とを、80:20 LasoperinTMの配合比で用いて製造した。LasoperinTMおよび別の既知の5−LO阻害剤イブプロフェンを、COX−1、COX−2および5−LOを発現する単球細胞系であるHT−29細胞に3μg/mLで加え、吸湿環境中において5%CO2を含む37℃で48時間インキュベートした。次に、各々の被処置細胞系を、遠心分離によって採取し、生理学的溶解緩衝液中で緩ドーンス(dounce)ホモジナイゼーションによって破壊した。LTB4(LTB4;Neogen, Inc., Cat #406110)についての競合的ELISAを用いて、各々の細胞系中に存在する新たに合成されたLTB4レベルへの LasoperinTMの作用を、5−LO経路への LasoperinTM阻害作用の尺度として評価した。その検定は、6ウェルプレート中に160,000〜180,000個/ウェルの細胞を加えることによって二重に行った。それら結果は、図7に示される。図7に示されるように、LasoperinTMは、HT−29細胞中で新たに合成されたLTB4の80%の生成を阻害した。イブプロフェンは、同じ時間にわたって、LTB4の量の20%減少を示したにすぎなかった。
ヒト血液ドナーからの末梢血単球(PBMC)を、Histopaque 勾配(Sigma)を用いて単離した。次に、それら細胞を、1%ウシ血清アルブミンを補足したRPMI1640中で約12時間培養後、種々の濃度の LasoperinTM(80:20)の存在下において炎症を引き起こす増加濃度のリポ多糖(LPS)で処理した。それら結果は、図8〜10に示される。
LasoperinTMが、ゲノムレベルで機能しているかどうかを評価するために、単離されたヒト末梢血単球(PBMC)を、リポ多糖(LPS)で刺激し、LasoperinTM、セレコキシブ、イブプロフェンまたはアセトアミノフェンで処理した後、生産された全RNAを採取し、半定量的RT−qPCRによって評価した。具体的には、その検定は、6ウェルプレート中に130,000個/ウェルの細胞を加えることによって行った。次に、それら細胞を、10ng/mLのLPSで刺激し、そして1μg/mL、3μg/mL、10μg/mL、30μg/mLおよび100μg/mLの LasoperinTM、および3μg/mLのセレコキシブ、イブプロフェンおよびアセトアミノフェンと一緒に、吸湿環境中において5%CO2を含む37℃で18時間共インキュベートした。次に、各々の細胞処理条件を、遠心分離によって採取し、生産された全RNAを、TRIzol(登録商標)試薬(InvitrogenTMLife Technologies, Cat #15596−026)および推奨されるTRIzol(登録商標)試薬製造者プロトコルを用いて単離した。全RNAを、ランダムヘキサマー(Promega Corp., Cat #C1181)を用いた Moloney Murine Leukemia Virus 逆転写酵素(M−MLV RT;Promega Corp., Cat #M1701)を用いて逆転写させた。qPCR実験は、ABI Prism(登録商標)7700 Sequence Detection System において、18S rRNA内部標準および遺伝子特異的検定のための予め開発された有効な Assays-on-Demand 製品(Applied Biosystems, Inc. 製のAOD,Cat #4331182)を用いて行った。遺伝子特異的発現値を、それぞれの18S rRNA遺伝子発現値(内部対照)に標準化した後、LPS不含・薬物処理不含条件を100に規格化した。処理条件は、このゼロ条件に相対する。LasoperinTMは、cox−2の規格化された遺伝子発現を100倍を超えて減少させたが、cox−1で規格化された遺伝子発現は、ほとんど変動を示さなかった。同じ処理条件下において、規格化されたTNFα遺伝子発現は6倍減少し、規格化されたIL−1β遺伝子発現は、100倍を超えて減少した。PBMCを、3μg/mLの LasoperinTM、セレコキシブ、イブプロフェンまたはアセトアミノフェンで処理した場合、LasoperinTMだけが、cox−2の遺伝子発現を増加させなかった。この作業は、タンパク質レベルの変化を評価するELISAに基づく検定、更には、タンパク質機能の変更を評価する酵素機能検定と共役していた。これら研究の結果として、LasoperinTMで処理後のゲノムおよびプロテオーム双方に共役した作用が示された。参考文献中に引用された他の研究は、遺伝子発現を直接的に示すよりもむしろ、それを推論するタンパク質特異的方法を用いていた。それら結果は、図11〜13に示される。
ヒト血液ドナーからのPBMC(地元血液銀行より入手)を、Histopaque 勾配(Sigma)を用いて単離した。次に、それら細胞を、1%ウシ血清アルブミンを補足したRPMI1640中で約24時間培養後、LPS(10μg/mL)および増加濃度の LasoperinTM(80:20)で処理した。具体的には、その検定は、6ウェルプレート中に130,000個/ウェルの細胞を加えることによって行った。次に、それら細胞を、10μg/mLのLPSで刺激し、そして100μg/mLの LasoperinTMと一緒に、吸湿環境中において5%CO2を含む37℃で18時間共インキュベートした。次に、各々の細胞処理条件を、遠心分離によって採取し、生産された全RNAを、TRIzol(登録商標)試薬(InvitrogenTMLife Technologies, Cat #15596−026)および推奨されるTRIzol(登録商標)試薬製造者プロトコルを用いて単離した。全RNAを、ランダムヘキサマー(Promega Corp., Cat #C1181)を用いた Moloney Murine Leukemia Virus 逆転写酵素(M−MLV RT;Promega Corp., Cat #M1701)を用いて逆転写させた。qPCR実験は、ABI Prism(登録商標)7700 Sequence Detection System において、18S rRNA内部標準および遺伝子特異的検定のための予め開発された有効な Assays-on-Demand 製品(Applied Biosystems, Inc. 製のAOD,Cat #4331182)を用いて行った。遺伝子特異的発現値を、それぞれのシクロフィリンA mRNA遺伝子発現値(内部対照)に標準化した後、LPS不含・薬物処理不含条件を100に規格化した。処理条件は、このゼロ条件に相対する。それら結果は、図14に示される。
炎症性遺伝子tnfα、il−1β、il−6およびcox−2のプロモーター領域は全て、細胞を LasoperinTMで処理した場合の遺伝子発現のダウンレギュレーションの理由となりうるNFκB結合部位を含有する。cox−2プロモーター領域は、更に、レチノイドX受容体転写タンパク質と相互作用するPPARγ応答性要素(PPRE)を含有する。LasoperinTMは、PPARγタンパク質を、おそらくは、それがcox−2遺伝子発現を刺激するように相互作用できないように減少させるpparγ遺伝子発現をダウンレギュレーションする。更に、LasoperinTMは、nfκb遺伝子発現をもダウンレギュレーションする。したがって、その化合物は、cox−2遺伝子発現およびおそらくはCOX−2タンパク質生産に影響を与える二つの転写因子に命中する。これらプロモーター要素は、図15に示される。
LasoperinTMの、いくつか周知の食物基剤抗酸化剤に相対する酸素ラジカル吸収能(ORAC)について、Cao et al. (1994) Free Radic. Biol. Med. 16:135-137 および Prior and Cao (1999) Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 220:225-261 に記載の実験法を用いて調べた。ORAC分析は、蛍光プローブとしてフルオレセインを利用し、体内で見出される最も一般的な反応性酸素種の一つであるペルオキシルラジカルを捕捉する抗酸化剤の性能の尺度を与える。ORAChydroは、水溶性抗酸化剤性能を反映し、ORAClipoは、脂溶性抗酸化剤性能である。水溶性ビタミンE類似体である Troloxを、検量線標準として用い、そしてそれら結果を、マイクロモル Trolox 当量(TE)/グラムとして表す。LasoperinTMは、5,604μmoleTE/gのORACtotalについて、5,517μmoleTE/gのORAChydroおよび87μmoleTE/gのORAClipoを有する。それら結果は、表2に示されるが、それは、LasoperinTMが、ビタミンCに匹敵するORACを有するので、体内のROSレベルを減少させるはずであるということを示している。
80%:20%のメタノール:テトラヒドロフラン中のフリーB環フラボノイド類およびフラバン類の混合物(20μLの1.13mg/mL標準化抽出物)を、Phenomenex Luna C−18カラム(250x4.6mm,5μmビーズサイズ)上に充填し、そして1.0mL/分、19分間の80%A〜20%A直線勾配(A=0.1%(v/v)リン酸;B=アセトニトリル)で35℃において溶離した。図16で理解されうるように、これら条件下において、フリーB環フラボノイド類(バカレイン(bacalein)およびバカリン(bacalin))は、主要ピークとして11〜14分に溶離し、フラバン類(カテキン類およびエピカテキン類)は、少ないピークとして約3〜5分に溶離した。フリーB環フラボノイド類およびフラバン類の量は、各々の曲線下面積を測定することおよび既知の標準との比較によって決定した。
80%:20%のメタノール:水中のフリーB環フラボノイド類およびフラバン類の混合物(20mLの3.55mg/mL標準化抽出物)を、Phenomenex Luna C−18カラム(250x4.6mm,5mmビーズサイズ)上に充填し、そして80%A(A=0.1%(v/v)リン酸;B=アセトニトリル)で35℃において無勾配溶離した。図17で理解されうるように、これら条件下において、二つのフラバン類(カテキン類およびエピカテキン類)は、約4.5〜5.5分に溶離し、フリーB環フラボノイド類(バカレインおよびバカリン)は、洗浄中の12〜13.5分に溶離した。フラバンピークの定量は、実施例14に記載のように行った。
Claims (57)
- ニューロンおよび認知の機能に関係した、シクロオキシゲナーゼ(COX)およびリポキシゲナーゼ(LOX)に媒介される疾患および状態を予防するおよび処置する方法であって、それを必要としている宿主に、少なくとも一つのフリーB環フラボノイドと少なくとも一つのフラバンとの混合物を含む組成物の有効な量を投与することを含む方法。
- 前記組成物中のフリーB環フラボノイド対フラバンの比率が、99:1のフリーB環フラボノイド:フラバン〜1:99のフリーB環フラボノイド:フラバンの範囲より選択される、請求項1に記載の方法。
- 組成物中のフリーB環フラボノイド:フラバンの比率が、約80:20である、請求項2に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドが、次の構造:
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリドおよびカーボネートを含めた薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
を有する化合物の群より選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記フラバンが、次の構造:
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネートが含まれるがこれに制限されるわけではない薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
を有する化合物の群より選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記フリーB環フラボノイドおよび前記フラバンが、有機合成によって得られたものであるかまたは植物より単離されたものである、請求項1に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドおよび前記フラバンが、茎、茎皮(stem bark)、幹、樹皮(trunk bark)、小枝、塊茎、根、根皮(root bark)、ヤング・シュート(young shoot)、種子、根茎、花および他の生殖器官、葉および他の気生部分から成る群より選択される植物部分より単離されたものである、請求項6に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドが、バンレイシ科(Annonaceae)、キク科(Asteraceae)、ノウゼンカズラ科(Bignoniaceae)、シクンシ科(Combretaceae)、キク科(Compositae)、トウダイグサ科(Euphorbiaceae)、シソ科(Labiatae)、クスノキ科(Lauranceae)、マメ科(Leguminosae)、クワ科(Moraceae)、マツ科(Pinaceae)、イノモトソウ科(Pteridaceae)、ヒメウラジロ科(Sinopteridaceae)、ニレ科(Ulmaceae)およびショウガ科(Zingiberaceae)から成る群より選択される植物科より単離されたものである、請求項6に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドが、デスモス(Desmos)、アキロクリン(Achyrocline)、オロキシルム(Oroxylum)、ブケナビア(Buchenavia)、アナファリス(Anaphalis)、コツラ(Cotula)、ハハコグサ(Gnaphalium)、ヘリクリスム(Helichrysum)、センタウレア(Centaurea)、ヒヨドリバナ(Eupatorium)、バッカリス(Baccharis)、シラキ(Sapium)、スクテラリア(Scutellaria)、モルサ(Molsa)、コレブローケア(Colebrookea)、スタキス(Stachys)、オリガヌム(Origanum)、ジジホラ(Ziziphora)、リンデラ(Lindera)、アクチノダフネ(Actinodaphne)、アカシア(Acacia)、デリス(Derris)、グリシリザ(Glycyrrhiza)、ミレティア(Millettia)、ポンガミア(Pongamia)、テフロシア(Tephrosia)、パンノキ(Artocarpus)、イチジク(Ficus)、ピチログランマ(Pityrogramma)、ノトレナ(Notholaena)、マツ(Pinus)、ニレ(Ulmus)およびハナミョウガ(Alpinia)から成る群より選択される植物属より単離されたものである、請求項6に記載の方法。
- 前記フラバンが、アカシア・カテキュ(Acacia catechu)、アカシア・コンシナ(Acacia concinna)、アカシア・ファルネシアナ(Acacia farnesiana)、アカシア・セネガル(Acacia Senegal)、アカシア・スペシオサ(Acacia speciosa)、アカシア・アラビカ(Acacia arabica)、A.シーシア(A. caesia)、A.ペナタ(A. pennata)、A.シニュータ(A. sinuata)、A.ミールンシイ(A. mearnsii)、A.ピクナンタ(A. picnantha)、A.ディールバタ(A. dealbata)、A.アウリクリホルミス(A. auriculiformis)、A.ホロセレシア(A. holoserecia)、A.マンギウム(A. mangium)、ウンカリア・ガンビル(Uncaria gambir)、ウンカリア・トメントサ(Uncaria tomentosa)、ウンカリア・アフリカナ(Uncaria africana)およびウンカリア・カビル(Uncaria qabir)から成る群より選択される植物種より単離されたものである、請求項6に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドが、スクテラリア属植物の一つまたは複数の植物より単離されたものであり、前記フラバンが、アカシア属植物の一つまたは複数の植物より単離されたものである、請求項6に記載の方法。
- 組成物を、0.001mg/kg体重〜200mg/kg体重より選択される投薬量で投与する、請求項1に記載の方法。
- 投与経路が、経口投与、局所投与、坐剤投与、静脈内投与および皮内投与、胃内投与、筋肉内投与、腹腔内投与および静脈内投与から成る群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 医薬組成物が、薬学的に、皮膚科学的におよび美容学的に、局所適用に適する慣用的な賦形剤と、場合により、アジュバントおよび/または担体および/または規則的または制御放出性ビヒクルとを更に含んで成る、請求項1に記載の方法。
- 記憶および認知障害および神経変性状態を予防する方法であって、それを必要としている宿主に、少なくとも一つのフリーB環フラボノイドと少なくとも一つのフラバンとの混合物を含む組成物の有効量を投与することを含む方法。
- 前記組成物中のフリーB環フラボノイド対フラバンの比率が、99:1のフリーB環フラボノイド:フラバン〜1:99のフリーB環フラボノイド:フラバンの範囲より選択される、請求項15に記載の方法。
- 組成物中のフリーB環フラボノイド:フラバンの比率が、約80:20である、請求項16に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドが、次の構造:
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリドおよびカーボネートを含めた薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
を有する化合物の群より選択される、請求項15に記載の方法。 - 前記フラバンが、次の構造:
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネートが含まれるがこれに制限されるわけではない薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
を有する化合物の群より選択される、請求項15に記載の方法。 - 前記フリーB環フラボノイドおよび前記フラバンが、有機合成によって得られたものであるかまたは植物より単離されたものである、請求項15に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドおよび前記フラバンが、茎、茎皮、幹、樹皮、小枝、塊茎、根、根皮、ヤング・シュート、種子、根茎、花および他の生殖器官、葉および他の気生部分から成る群より選択される植物部分より単離されたものである、請求項20に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドが、バンレイシ科、キク科、ノウゼンカズラ科、シクンシ科、キク科、トウダイグサ科、シソ科、クスノキ科、マメ科、クワ科、マツ科、イノモトソウ科、ヒメウラジロ科、ニレ科およびショウガ科から成る群より選択される植物科より単離されたものである、請求項20に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドが、デスモス、アキロクリン、オロキシルム、ブケナビア、アナファリス、コツラ、ハハコグサ、ヘリクリスム、センタウレア、ヒヨドリバナ、バッカリス、シラキ、スクテラリア、モルサ、コレブローケア、スタキス、オリガヌム、ジジホラ、リンデラ、アクチノダフネ、アカシア、デリス、グリシリザ、ミレティア、ポンガミア、テフロシア、パンノキ、イチジク、ピチログランマ、ノトレナ、マツ、ニレおよびハナミョウガから成る群より選択される植物属より単離されたものである、請求項20に記載の方法。
- 前記フラバンが、アカシア・カテキュ、アカシア・コンシナ、アカシア・ファルネシアナ、アカシア・セネガル、アカシア・スペシオサ、アカシア・アラビカ、A.シーシア、A.ペナタ、A.シニュータ、A.ミールンシイ、A.ピクナンタ、A.ディールバタ、A.アウリクリホルミス、A.ホロセレシア、A.マンギウム、ウンカリア・ガンビル、ウンカリア・トメントサ、ウンカリア・アフリカナおよびウンカリア・カビルから成る群より選択される植物種より単離されたものである、請求項20に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドが、スクテラリア属植物の一つまたは複数の植物より単離されたものであり、前記フラバンが、アカシア属植物の一つまたは複数の植物より単離されたものである、請求項20に記載の方法。
- 組成物を、0.001mg/kg体重〜200mg/kg体重より選択される投薬量で投与する、請求項15に記載の方法。
- 投与経路が、経口投与、局所投与、坐剤投与、静脈内投与および皮内投与、胃内投与、筋肉内投与、腹腔内投与および静脈内投与から成る群より選択される、請求項15に記載の方法。
- 医薬組成物が、薬学的に、皮膚科学的におよび美容学的に、局所適用に適する慣用的な賦形剤と、場合により、アジュバントおよび/または担体および/または規則的または制御放出性ビヒクルとを更に含んで成る、請求項15に記載の方法。
- 炎症誘発性サイトカインの発現を同時に阻害する方法であって、それを必要としている宿主に、少なくとも一つのフリーB環フラボノイドと少なくとも一つのフラバンとの混合物を薬学的に許容し得る担体と共に含む組成物を有効量投与することを含む方法。
- 前記組成物中のフリーB環フラボノイド対フラバンの比率が、99:1のフリーB環フラボノイド:フラバン〜1:99のフリーB環フラボノイド:フラバンの範囲より選択される、請求項29に記載の方法。
- 組成物中のフリーB環フラボノイド:フラバンの比率が、約80:20である、請求項30に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドが、次の構造:
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリドおよびカーボネートを含めた薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
を有する化合物の群より選択される、請求項29に記載の方法。 - 前記フラバンが、次の構造:
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネートが含まれるがこれに制限されるわけではない薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
を有する化合物の群より選択される、請求項29に記載の方法。 - 前記フリーB環フラボノイドおよび前記フラバンが、有機合成によって得られたものであるかまたは植物より単離されたものである、請求項29に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドおよび前記フラバンが、茎、茎皮、幹、樹皮、小枝、塊茎、根、根皮、ヤング・シュート、種子、根茎、花および他の生殖器官、葉および他の気生部分から成る群より選択される植物部分より単離されたものである、請求項34に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドが、バンレイシ科、キク科、ノウゼンカズラ科、シクンシ科、キク科、トウダイグサ科、シソ科、クスノキ科、マメ科、クワ科、マツ科、イノモトソウ科、ヒメウラジロ科、ニレ科およびショウガ科から成る群より選択される植物科より単離されたものである、請求項34に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドが、デスモス、アキロクリン、オロキシルム、ブケナビア、アナファリス、コツラ、ハハコグサ、ヘリクリスム、センタウレア、ヒヨドリバナ、バッカリス、シラキ、スクテラリア、モルサ、コレブローケア、スタキス、オリガヌム、ジジホラ、リンデラ、アクチノダフネ、アカシア、デリス、グリシリザ、ミレティア、ポンガミア、テフロシア、パンノキ、イチジク、ピチログランマ、ノトレナ、マツ、ニレおよびハナミョウガから成る群より選択される植物属より単離されたものである、請求項34に記載の方法。
- 前記フラバンが、アカシア・カテキュ、アカシア・コンシナ、アカシア・ファルネシアナ、アカシア・セネガル、アカシア・スペシオサ、アカシア・アラビカ、A.シーシア、A.ペナタ、A.シニュータ、A.ミールンシイ、A.ピクナンタ、A.ディールバタ、A.アウリクリホルミス、A.ホロセレシア、A.マンギウム、ウンカリア・ガンビル、ウンカリア・トメントサ、ウンカリア・アフリカナおよびウンカリア・カビルから成る群より選択される植物種より単離されたものである、請求項34に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドが、スクテラリア属植物の一つまたは複数の植物より単離されたものであり、前記フラバンが、アカシア属植物の一つまたは複数の植物より単離されたものである、請求項34に記載の方法。
- 組成物を、0.001mg/kg体重〜200mg/kg体重より選択される投薬量で投与する、請求項29に記載の方法。
- 投与経路が、経口投与、局所投与、坐剤投与、静脈内投与および皮内投与、胃内投与、筋肉内投与、腹腔内投与および静脈内投与から成る群より選択される、請求項29に記載の方法。
- 医薬組成物が、薬学的に、皮膚科学的におよび美容学的に、局所適用に適する慣用的な賦形剤と、場合により、アジュバントおよび/または担体および/または規則的または制御放出性ビヒクルとを更に含んで成る、請求項29に記載の方法。
- 前記炎症誘発性サイトカインが、cox−2;il−1β;tnfα;il−6;および/またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(peroxisome proliferator activated receptor)γ(PPARγ)または核内因子κB(NFκB)から成る群より選択される転写因子への影響力によって制御される上記サイトカインから成る群より選択される、請求項29に記載の方法。
- 反応性酸素種(ROS)生成を予防するおよび脳内の抗酸化剤防御を増大させるための、および反応性酸素種(ROS)に媒介される精神的疾患および状態を予防するおよび処置するための方法であって、それを必要としている宿主に、少なくとも一つのフリーB環フラボノイドと少なくとも一つのフラバンとの混合物を含んで成る組成物の有効量を投与することを含む方法。
- 前記組成物中のフリーB環フラボノイド対フラバンの比率が、99:1のフリーB環フラボノイド:フラバン〜1:99のフリーB環フラボノイド:フラバンの範囲より選択される、請求項44に記載の方法。
- 組成物中のフリーB環フラボノイド:フラバンの比率が、約80:20である、請求項45に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドが、次の構造:
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリドおよびカーボネートを含めた薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
を有する化合物の群より選択される、請求項44に記載の方法。 - 前記フラバンが、次の構造:
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネートが含まれるがこれに制限されるわけではない薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
を有する化合物の群より選択される、請求項44に記載の方法。 - 前記フリーB環フラボノイドおよび前記フラバンが、有機合成によって得られたものであるかまたは植物より単離されたものである、請求項44に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドおよび前記フラバンが、茎、茎皮、幹、樹皮、小枝、塊茎、根、根皮、ヤング・シュート、種子、根茎、花および他の生殖器官、葉および他の気生部分から成る群より選択される植物部分より単離されたものである、請求項49に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドが、バンレイシ科、キク科、ノウゼンカズラ科、シクンシ科、キク科、トウダイグサ科、シソ科、クスノキ科、マメ科、クワ科、マツ科、イノモトソウ科、ヒメウラジロ科、ニレ科およびショウガ科から成る群より選択される植物科より単離されたものである、請求項49に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドが、デスモス、アキロクリン、オロキシルム、ブケナビア、アナファリス、コツラ、ハハコグサ、ヘリクリスム、センタウレア、ヒヨドリバナ、バッカリス、シラキ、スクテラリア、モルサ、コレブローケア、スタキス、オリガヌム、ジジホラ、リンデラ、アクチノダフネ、アカシア、デリス、グリシリザ、ミレティア、ポンガミア、テフロシア、パンノキ、イチジク、ピチログランマ、ノトレナ、マツ、ニレおよびハナミョウガから成る群より選択される植物属より単離されたものである、請求項49に記載の方法。
- 前記フラバンが、アカシア・カテキュ、アカシア・コンシナ、アカシア・ファルネシアナ、アカシア・セネガル、アカシア・スペシオサ、アカシア・アラビカ、A.シーシア、A.ペナタ、A.シニュータ、A.ミールンシイ、A.ピクナンタ、A.ディールバタ、A.アウリクリホルミス、A.ホロセレシア、A.マンギウム、ウンカリア・ガンビル、ウンカリア・トメントサ、ウンカリア・アフリカナおよびウンカリア・カビルから成る群より選択される植物種より単離されたものである、請求項49に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドが、スクテラリア属植物の一つまたは複数の植物より単離されたものであり、前記フラバンが、アカシア属植物の一つまたは複数の植物より単離されたものである、請求項49に記載の方法。
- 組成物を、0.001mg/kg体重〜200mg/kg体重より選択される投薬量で投与する、請求項44に記載の方法。
- 投与経路が、経口投与、局所投与、坐剤投与、静脈内投与および皮内投与、胃内投与、筋肉内投与、腹腔内投与および静脈内投与から成る群より選択される、請求項44に記載の方法。
- 医薬組成物が、薬学的に、皮膚科学的におよび美容学的に、局所適用に適する慣用的な賦形剤と、場合により、アジュバントおよび/または担体および/または規則的または制御放出性ビヒクルとを更に含んで成る、請求項44に記載の方法。
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