JP2007502980A - Maldi質量分析法のためのマトリックス干渉の軽減 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2003年8月21日に出願された米国仮特許出願第60/496,746号による優先権を主張する。この仮出願は、本明細書中にその全体が参考として援用される。
本教示は、分子のマトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI)質量分析法のために有用なプレートおよびそのプレートを作製するためのプロセスに関する。より具体的には、本技術は、低分子(分子量1,000ダルトン未満)の分析において有用なMALDIプレートに関する。
種々の実施形態によると、MS分析に適したMALDIプレートは、一体型疎水性コーティングを備え、そしてMALDIマトリックス材料および挿入剤(例えば、ポリマー)の混合物の薄膜でその後のコーティングされるように適合される。本教示に従って作製されるMALDIプレートは、MALDI−MSスペクトルの低質量領域(1,000ダルトン未満)におけるマトリックスイオンの抑制のために有用である。これが、このようなMALDIプレートを、低分子(例えば、薬物、推定上の治療薬、それらの代謝物など)が純粋な溶液として与えられようと、生物学的基質(例えば、尿、胆汁、糞便、または血清)から抽出されようとに拘わらず、それらの低分子のMALDI−MS分析のために特に有用なものにする特質である。
目的の化合物に関する定性的情報および定量的情報の両方を提供する、低分子分析物(例えば、推定上の薬物分子)の分析のためのハイスループットな方法論に対する必要性が、近年、医薬品研究所においてかなり増加している。現在、これらの分子の分析に対する方法論は、タンデム型質量分析(MS/MSとしてもまた公知)の使用に基づき、そして代表的にはエレクトロスプレーイオン化(ESI)または大気圧イオン化(APCI)を使用し、目的の分析物に対応するイオンを形成させる。これらのイオン源は、一般に、質量分析計(例えば、四重極、イオントラップ、およびハイブリッドトラップ四重極時間飛行分析計(Q−TOF))において使用される。
従来のステンレス鋼MALDIプレートの標的表面を、米国特許出願番号第10/227,088号の教示に従って、市販のPOL金属光沢剤で研磨した。その金属光沢剤を塗布し、そしてそのMALDIプレートを光るまで研磨してこのプロセスを完了すると、その金属光沢剤の構成成分がそのプレート表面に残り、一体型疎水性コーティングを形成した。ポリマー/マトリックスコーティング溶液を、アセトン中でαシアノ−4−ヒドロキシケイ皮酸およびニトロセルロースを溶解させる(約50mgの各構成成分を計量してガラス容器に入れ、そして50mLのアセトン中で可溶化した)ことにより調製した。マトリックス境界ポリマー層を、100μLのこの溶液を、金属研磨されたMALDIプレートの標的領域上に塗布することにより形成した。次いでそのプレートを直ちに、8,000RPMにて20秒間スピンし、残った溶媒を蒸発させて、そのプレート表面上の疎水性コーティング上に薄いコーティングを生成し、これは種々の溶媒に溶解されているサンプルの堆積を受け入れられる状態である。
図2aおよび図2bは、ポリマーコーティング標的プレートの使用が、どのくらいマトリックスイオン干渉を減少させるのかを示す。米国特許出願番号第10/227,088号の教示に記載されるような、従来のMALDI乾燥液滴技術が、図2aに示される。この実施例において、60%アセトニトリル中の100ng/mLテトラヒドロゾリン(m/z 201)溶液の0.5μLアリコートを、7mg/mLのαシアノ−4−ヒドロキシケイ皮酸の乾燥液滴へ加え、Voyager−DETM PROワークステーション(Applied Biosystems)で分析した。マトリックスイオンは、m/z 172、190、212、335および379にて容易に観察され得るように、このMALDI−TOF−MSスペクトルにおいて支配種(dominant species)である。図2bは、実施例1に与えられる手順により作製されたマトリックス境界ポリマーコーティングされたMALDIプレートへ加えられた、テトラヒドゾリンの同じサンプルのさらなる0.5μLアリコートの分析を示す。このスペクトルにおいて、ほとんどのマトリックス信号は除去され、一方m/z 201のその分析物信号は、明瞭に識別される。
図3aおよび図3bは、異なる分子を、実施例1に記載されるように調製したマトリックス境界ポリマーコーティングされたMALDIプレートを使用して分析した場合に観察された、抑制効果をさらに示す。従来のMALDI乾燥液滴技術を、図3aに示す。この実施例において、80%アセトニトリル中の100ng/mLベラパミル(m/z 455)溶液の0.5μLアリコートを、7mg/mLのαシアノ−4−ヒドロキシケイ皮酸の乾燥液滴へ加え、Voyager−DETM PROワークステーション(Applied Biosystems)で分析した。m/z 172、190、212、335、379および441にて観察されたマトリックスイオンが、このMALDI−TOF−MSスペクトルを支配する(dominate)。図3bは、実施例1に与えられる手順により作製されたポリマーコーティングされたMALDI標的プレートに加えられたベラパミル溶液の同じサンプル由来の、さらなる0.5μLのアリコートを示す。このスペクトルにおいて、ほとんどのマトリックス信号が除去され、一方m/z 455の分析物信号は明瞭に識別される。
図4aおよび図4bはさらに、なお別の分子を、実施例1に記載されるように調製したマトリックス境界ポリマーコーティングされたMALDIプレートを使用して分析した場合に観察される抑制効果を示す。従来のMALDI乾燥液滴技術を、図4aに示す。この実施例において、80%アセトニトリル中の1000ng/mLハロペリドール(m/z 376)溶液の0.5μLアリコートを、7mg/mLのαシアノ−4−ヒドロキシケイ皮酸の乾燥液滴へ加え、oMALDITM 2ソース(Applied Biosystems)を備えたQSTAR(登録商標)XLシステムで、TOF−MSモードにおいて分析した。172、190、335および379に観察されたマトリックスイオンが、このMALDI−TOF−MSスペクトルを支配した。図4bは、実施例1に与えられる手順により作製されたポリマーコーティングされたMALDI標的プレートに加えられたハロペリドール溶液の同じサンプル由来の、さらなる0.5μLのアリコートを示す。このスペクトルにおいて、ほとんどのマトリックス信号が除去され、一方m/z 376の分析物信号は明瞭に識別される。
図5は、本教示に従って調製されたマトリックス境界ポリマー薄膜MALDIプレート上にスポットされた、80%アセトニトリル中の1000ng/mLベラパミル溶液の0.5μLアリコートについての、oMALDITM 2ソース(Applied Biosystems)を備えたQSTAR(登録商標)XLシステムを使用して収集した、QqTOF−MSMSスペクトルを示す。このスペクトルは、マトリックスフラグメントイオンによる汚染を何も示さず、そしてMS/MSスキャンにおける分析物フラグメントイオンの明瞭な検出を示す。
図6は、本教示に従って調製されたマトリックス境界ポリマー薄膜MALDIプレート上にスポットされた、80%アセトニトリル中の1000ng/mLハロペリドール溶液の0.5μLアリコートについての、oMALDITM 2ソース(Applied Biosystems)を備えたQStar(登録商標)XLシステムを使用して収集した、QqTOF−MSMSスペクトルを示す。このスペクトルは、マトリックスフラグメントイオンによる汚染を何も示さず、そしてMS/MSスキャンにおける分析物フラグメントイオンの明瞭な検出を示す。
図7aは、ヒト肝細胞と共にインキュベートされた12.5μMパパベリンの5μLアリコートの、従来のLC−MALDI取得を示す。これらのスペクトルを、TOF/TOFTMオプティクス(Applied Biosystems)を備えた4700Proteomics Analyzerを使用して、TOF−MSモードにおいて収集した。このスペクトルは、マトリックスイオンがこのサンプルにおける支配種であることを明瞭に示し、そしてm/z 172、190、212、335、379および441に容易に観察され得る。親化合物および複数の代謝産物もまた、このスペクトルにおいて観察される。親化合物(m/z 340.1)をウェル43に見出し、脱メチル化代謝産物(m/z 326.1)をウェル40に見出し、水酸化代謝産物(m/z 356.1)をウェル44に見出し、そして水酸化/脱メチル化代謝産物(m/z 341.1)をウェル45に見出した。観察され得るように、いずれのこれらの分析物信号も、CHCA由来のシグナルと比較して示差的ではない。上記のLC−MALDI実験を、本教示に従って調製されたマトリックス境界ポリマー薄膜MALDIプレートを使用して、パパベリンの同じサンプルにおいて繰り返す場合、図7bに示されるように、マトリックスイオンの干渉が除去されたため、親質量ならびに3つの代謝産物は容易に検出および同定される。
図8aは、ヒト肝細胞においてインキュベートされた12.5μMリスペリドンの5μLアリコートの、従来のLC−MALDI取得を示す。これらのスペクトルを、TOF/TOFTMオプティクス(Applied Biosystems)を備えた4700Proteomics Analyzerを使用して、TOF−MSモードにおいて収集した。マトリックスイオンは、ちょうどそれらが先の実施例においてしたように、このMALDI−TOFスペクトルを支配する。質量のクラスターを識別し得、そして親化合物(m/z 411.2)ならびに水酸化代謝産物(m/z 427.2)および脱水素代謝産物(m/z 409.2)を同定し得る。いずれのこれらの分析物信号も、CHCA由来のシグナルと比較して示差的ではない。本発明者らが、本教示に従って調製したMALDIプレートを使用したLC−MALDI実験を繰り返す場合、図8bに示されるように、そのマトリックス信号のほとんどは除去されたが、一方m/z 411の分析物信号ならびにm/z 427およびm/z 409の一次代謝産物イオンは、明確に識別される。
Claims (12)
- MALDI分析のためのサンプルプレートであって、該サンプルプレートは、第一の表面を有する導電性の基板を備え、該第一の表面の少なくとも一部が、疎水性コーティングおよびマトリックスと境界ポリマーとの薄膜混合物のコーティングを含む複合コーティングでコーティングされている、サンプルプレート。
- 前記基板が、ステンレス鋼製である、請求項1に記載のサンプルプレート。
- 前記マトリックスが、αシアノ−4−ヒドロキシケイ皮酸である、請求項1に記載のサンプルプレート。
- 前記境界ポリマーが、ニトロセルロースである、請求項1に記載のサンプルプレート。
- レーザー脱離によるイオン化の際に、質量電荷比が1,000ダルトンより少ないマトリックスイオンは抑制される、請求項1に記載のサンプルプレート。
- 前記疎水性コーティングが、パラフィン組成物、脂質、脂肪酸、エステル、シリコンオイルもしくはワックスのうちのいずれか1つ、またはそれらの組み合わせの一体型コーティング、あるいは金属表面をきれいにし、かつ保護するために設計された前述のものの混合物を含む光沢剤を含む、請求項1に記載のサンプルプレート。
- MALDI MS分析またはMS−MS分析のためのサンプルプレートを作製するためのプロセスであって、該プロセスは、導電性の基板の第一の表面上に疎水性コーティングを形成する工程;ならびに、該第一の表面および該疎水性コーティング上に、マトリックスおよび境界ポリマーを含有する溶液中の混合物を用いて、第二のコーティングを形成し、該基板上に複合コーティングを形成する工程、を包含する、プロセス。
- 前記マトリックスおよび境界ポリマーの混合物が、αシアノ−4−ヒドロキシケイ皮酸およびニトロセルロースの混合物であり、該混合物のどちらの構成成分も、約1mg/mLと約2mg/mLとの間の濃度である、請求項7に記載のプロセス。
- 前記マトリックスおよび境界ポリマー混合物が、アセトン中のαシアノ−4−ヒドロキシケイ皮酸およびニトロセルロースの混合物である、請求項8に記載のプロセス。
- 前記疎水性コーティングが、パラフィン組成物、脂質、脂肪酸、エステル、シリコンオイルもしくはワックスのうちのいずれか1つ、またはそれらの組み合わせの一体型コーティング、あるいは金属表面をきれいにし、かつ保護するために設計された前述のものの混合物を含む光沢剤を含む、請求項7に記載のプロセス。
- 前記導電性の基板が、ステンレス鋼である、請求項7に記載のプロセス。
- レーザー脱離によるイオン化の際に、質量電荷比が1,000ダルトンより少ないマトリックスイオンは抑制される、請求項7に記載のプロセス。
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