JP2007500128A

JP2007500128A - 置換複素環式化合物及び使用方法

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Publication number: JP2007500128A
Application number: JP2006521258A
Authority: JP
Inventors: ドミンクス，セリア; ハーベイ，テイモシー・スコツト; リウ，ロンピン; ジークムント，アーロン
Original assignee: アムジエン・インコーポレーテツド
Priority date: 2003-07-25
Filing date: 2004-07-23
Publication date: 2007-01-11
Also published as: CA2533684A1; MXPA06001002A; US20050020592A1; EP1654250A1; AU2004261587A1; US7049318B2; WO2005012286A1; AU2004261587B2

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された０個、１個、２個又は３個の原子を含有する、飽和又は不飽和の５員、６員又は７員環であり、ここで、環は、ベンゾ基と縮合していてよく、０個、１個又は２個のオキソ基によって置換されており、及び、Ｒ^１は更に置換されており、及びＲ^２は置換されたＣ_１−６アルキルである）を有する化合物又はこれらの医薬的に許容される塩に関する。また、有効量の上記の化合物を投与することを含む、哺乳動物に於ける、炎症、慢性関節リウマチ、ぺージェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ぶどう膜炎、急性若しくは慢性骨髄性白血病、膵β細胞破壊、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋変性、悪液質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、発作、心筋梗塞、虚血性再灌流障害、アテローム硬化症、脳外傷、多発性硬化症、脳性マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒素ショック症候群、熱病、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３に起因する筋肉痛、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス又は帯状疱疹感染の予防又は治療方法が含まれる。この化合物は、ＴＮＦ−インターロイキン−１（ＩＬ−１）のようなサイトカインの産生を阻害する。

Description

本発明は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８仲介疾患のような疾患並びに疼痛及び糖尿病のような他の疾患を治療する際に有用である、新規な種類の化合物を含む。特に、本発明の化合物は、炎症を含む疾患又は状態の予防及び治療のために有用である。本発明は、また、このような化合物の製造に於いて有用である中間体及び方法に関する。

インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、多くの炎症性刺激（例えば、リポ多糖−ＬＰＳ）又は外部細胞ストレス（例えば、浸透圧ショック及び過酸化物）に応答して、単球及びマクロファージを含む種々の細胞によって分泌される前炎症性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインである。

基底レベルを超えたＴＮＦ−α及び／又はＩＬ−１の上昇したレベルは、慢性関節リウマチ、ぺージェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ぶどう膜炎、急性及び慢性骨髄性白血病、膵β細胞破壊、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋変性、悪液質、ライター症候群、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、虚血性再灌流障害、アテローム硬化症、脳外傷、多発性硬化症、脳性マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒素ショック症候群、熱病並びに感染に起因する筋肉痛を含む、多数の疾患状態を仲介又は悪化する際に、関連付けられてきた。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２を含む）及び帯状疱疹も、ＴＮＦ−αによって悪化される。

ＴＮＦ−αが、頭外傷、発作及び虚血に於いて役割を演じることが報告されている。例えば、頭外傷の動物モデル（ラット）に於いて、ＴＮＦ−αレベルは、打撲を負った半球内で増加した（Ｓｈｏｈａｍｉら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．ＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂ．、第１４巻、第６１５頁（１９９４年））。中大脳動脈が閉塞された虚血のラットモデルに於いて、ＴＮＦ−αのＴＮＦ−αｍＲＮＡのレベルが増加した（Ｆｅｕｒｓｔｅｉｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、第１６４巻、第１２５頁（１９９３年））。ラット皮質の中へのＴＮＦ−αの投与は、毛細血管中の顕著な好中球蓄積及び小血管中の付着になることが報告された。ＴＮＦ−αは、他のサイトカイン（ＩＬ−１β、ＩＬ−６）及びまたケモカイン（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）（これは、梗塞領域の中への好中球浸潤を促進する）の浸潤を促進する（Ｆｅｕｒｓｔｅｉｎ、Ｓｔｒｏｋｅ、第２５巻、第１４８１頁（１９９４年））。ＴＮＦ−αは、また、ＩＩ型糖尿病に於いて役割を演じることに関係づけられた（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、第１３０巻、第４３−５２頁、１９９４年及びＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、第１３６巻、第１４７４−１４８１頁、１９９５年）。

ＴＮＦ−αは、ある種のウイルス生活周期及びこれに付随する疾患状態を促進する際に役割を演じると思われる。例えば、単球によって分泌されたＴＮＦ−αは、慢性的に感染したＴ細胞クローン中のＨＩＶ発現の上昇したレベルを誘導した（Ｃｌｏｕｓｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１４２巻、第４３１頁（１９８９年））。Ｌａｈｄｅｖｉｒｔａら（Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．、第８５巻、第２８９頁（１９８８年））は、悪液質及び筋退化のＨＩＶ関連状態（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｔａｔｅ）に於けるＴＮＦ−αの役割を検討した。

ＴＮＦ−αは、炎症のサイトカインカスケードの上流にある。この結果、ＴＮＦ−αの上昇したレベルは、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８のような、他の炎症性及び前炎症性サイトカインの上昇したレベルに至るであろう。

基底レベルを超えたＩＬ−１の上昇したレベルは、慢性関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎症、通風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、筋変性、悪液質、ライター症候群、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、骨吸収疾患、虚血性再灌流障害、アテローム硬化症、脳外傷、多発性硬化症、敗血症、敗血症性ショック並びに毒素ショック症候群を含む、多数の疾患状態を仲介又は悪化する際に、関連付けられてきた。ＴＮＦ−α阻害に対して感受性であるウイルス、例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３も、ＩＬ−１によって影響を受ける。

ＴＮＦ−α及びＩＬ−１は、膵β細胞破壊及び糖尿病に於いて役割を演じると思われる。膵β細胞は、血液グルコース生体恒常状態を仲介することを助けるインスリンを産生する。膵β細胞の劣化は、しばしば、Ｉ型糖尿病を伴う。膵β細胞機能異常性は、ＩＩ型糖尿病の患者に於いて起こり得る。ＩＩ型糖尿病は、インスリンに対する機能抵抗によって特徴付けられる。更に、ＩＩ型糖尿病は、またしばしば、血漿グルカゴンの上昇したレベル及び肝グルコース産生の増加した速度によって伴われる。グルカゴンは、インスリンによる肝糖新生阻害を減衰する調節ホルモンである。グルカゴン受容体は、肝臓、腎臓及び脂肪組織内に見出されている。従って、グルカゴン拮抗薬は、血漿グルコースレベルを減衰するために有用である（国際特許出願公開第ＷＯ９７／１６４４２号明細書、その全部が参照によりここに組み込まれる）。グルカゴン受容体に拮抗作用することによって、肝臓に於けるインスリン応答性が改良され、これによって糖新生を減少し、肝グルコース産生の速度を低下させると考えられる。

動物に於ける慢性関節リウマチモデルに於いて、ＩＬ−１の複数回の関節内注入は、関節炎の急性及び破壊的形態に至った（Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒら、ＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｍｕｎｏｌＩｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ、第５５巻、第３８２頁（１９９０年））。培養リウマチ様滑液細胞を使用する研究に於いて、ＩＬ−１は、ＴＮＦ−αよりも一層強力なストロメリシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）の誘導剤である（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、第１４０巻、第１３０９頁（１９９２年））。局部注入の部位で、好中球、リンパ球及び単球遊出が観察された。この遊出は、ケモカイン（例えば、ＩＬ−８）の誘導及び接着分子の上方調節に起因すると考えられる（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ、Ｅｕｒ．ＣｙｔｏｋｉｎｅＮｅｔｗ．、第５巻、第５１７−５３１頁（１９９４年））。

ＩＬ−１は、また、ある種のウイルス生活周期を促進する際に役割を演じると思われる。例えば、慢性的に感染したマクロファージ系に於けるＨＩＶ発現のサイトカイン誘導増加に、ＩＬ−１産生に於ける随伴性及び選択的増加が付随した（Ｆｏｌｋｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１３６巻、第４０頁（１９８６年））。Ｂｅｕｔｌｅｒら（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１３５巻、第３９６９頁（１９８５年））は、悪液質に於けるＩＬ−１の役割を検討した。Ｂａｒａｃｏｓら（ＮｅｗＥｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、第３０８巻、第５５３頁（１９８３年））は、筋変性に於けるＩＬ−１の役割を検討した。

慢性関節リウマチに於いて、ＩＬ−１及びＴＮＦ−αの両方は、滑膜細胞及び軟骨細胞を誘導して、関節炎の関節内で組織破壊に至る、コラゲナーゼ及び中性プロテアーゼを産生する。関節炎のモデル（ラット及びマウスに於けるコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ））に於いて、ＣＩＡの誘導の前又は後での、ＴＮＦ−αの関節内投与は、関節炎の加速された開始及びこの疾患の一層過酷な経過に至った（Ｂｒａｈｎら、ＬｙｍｐｈｏｋｉｎｅＣｙｔｏｋｉｎｅＲｅｓ．、第１１巻、第２５３頁（１９９２年）及びＣｏｏｐｅｒ、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第８９８巻、第２４４頁（１９９２年））。

ＩＬ−８は、炎症又は障害（例えば、虚血）の部位の中への塊状の好中球浸潤が、ＩＬ−８の化学走化性によって仲介される、下記のものに限定されないが、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、成人呼吸窮迫症候群、心臓及び腎臓再灌流障害、血栓症及び糸球体腎炎を含む、多くの疾患状態を悪化及び／又は起こす際に関連付けられてきた。好中球への化学走性影響に加えて、ＩＬ−８は、また、好中球を活性化する能力を有する。従って、ＩＬ−８レベルに於ける低下は、減少した好中球浸潤に至り得る。

ＴＮＦ−αの影響を阻止するための幾つかのアプローチが取られてきた。一つのアプローチには、ＴＮＦ−α−仲介疾患状態の動物モデルに於いて効能を示した、ＴＮＦ−αのための可溶性受容体（例えば、ＴＮＦＲ−５５又はＴＮＦＲ−７５）を使用することが含まれる。ＴＮＦ−α，ｃＡ２に対して特異的であるモノクローナル抗体を使用してＴＮＦ−αを中和するための第二のアプローチは、慢性関節リウマチのフェーズＩＩヒト試行での腫れた関節数に於ける改良を示した（Ｆｅｌｄｍａｎｎら、ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ、第１９５−２２３頁（１９９５年））。これらのアプローチは、タンパク質隔離又は受容体拮抗作用により、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１の影響を阻止する。

米国特許第５，１００，８９７号明細書（その全部が参照によりここに組み込まれる）には、ピリミジノン環窒素原子の１個が、置換されたフェニルメチル又はフェネチル基によって置換されている、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬として有用であるピリミジノン化合物が記載されている。

米国特許第５，１６２，３２５号明細書（その全部が参照によりここに組み込まれる）には、ピリミジノン環窒素原子の１個が、置換されたフェニルメチル基によって置換されている、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬として有用であるピリミジノン化合物が記載されている。

欧州特許第４８１４４８号明細書（その全部が参照によりここに組み込まれる）には、ピリミジノン環窒素原子の１個が、置換されたフェニル、フェニルメチル又はフェネチル基によって置換されている、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬として有用であるピリミジノン化合物が記載されている。

カナダ国特許第２，０２０，３７０号明細書（その全部が参照によりここに組み込まれる）には、ピリミジノン環窒素原子の１個が、置換されたビフェニル脂肪族炭化水素基によって置換されている、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬として有用であるピリミジノン化合物が記載されている。

本発明は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８仲介疾患のような疾患並びに疼痛及び糖尿病のような他の疾患の予防及び治療に於いて有用である、新規な種類の化合物を含む。特に、本発明の化合物は、炎症を含む疾患又は状態の予防及び治療のために有用である。従って、本発明は、また、この化合物を含有する医薬組成物、本発明の化合物及び組成物を使用する、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８仲介疾患、例えば、炎症、疼痛及び糖尿病疾患の予防及び治療方法並びに本発明の化合物の製造のために有用である中間体及び方法を含む。

本発明の化合物は、下記の一般的構造：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｖ、Ｗ及びＸは、本明細書に於いて定義されている）
によって表される。

上記のことは、本発明の或る面を要約し、如何なる方法でも本発明を限定するとして意図されず、解釈すべきでもない。本明細書中に引用した全ての特許及び他の刊行物は、これらの全部が参照により、ここに組み込まれる。

本発明に従って、式：

［式中、ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ^１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された０個、１個、２個又は３個の原子を含有する、飽和又は不飽和の５員、６員又は７員環であり、ここで、環は、ベンゾ基と縮合していてよく、０個、１個又は２個のオキソ基によって置換されており、及び、Ｒ^１は、Ｒ^ｄ及びＣ_１−４アルキルＲ^ｄから選択された０個、１個、２個若しくは３個の置換基によって追加的に置換されており又はＲ^１は−Ｎ（Ｒ^ａ）−若しくは−Ｏ−であり、
Ｒ^２は、１個、２個又は３個のＲ^ｄ基及び０個又は１個のＲ^ｃ基（これらは、０個、１個又は２個のＲ^ｄ基によって置換されている）によって置換されたＣ_１−８アルキルであり、
Ｒ^３は、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ若しくはＲ^ｄから独立して選択された０個、１個、２個若しくは３個の置換基及び０個、１個若しくは２個のオキソ基によって置換された、窒素結合窒素含有５員若しくは６員飽和複素環であり又はＲ^３は、０個、１個若しくは２個のオキソ置換基によって置換され、及びベンゾ基と縮合している、窒素結合窒素含有不飽和５員若しくは６員複素環であり、ここで、複素環若しくはベンゾ基は、Ｒ^ｄから独立して選択された０個、１個、２個若しくは３個の置換基によって置換されており又はＲ^３は、ベンゾ基と任意に縮合している窒素結合窒素含有５員複素環であり、ここで、複素環若しくはベンゾ基は、Ｒ^ｄから独立して選択された０個、１個、２個若しくは３個の置換基によって置換されており、
Ｒ^４は、Ｒ^ｆ及びＲ^ｄから選択された０個、１個、２個又は３個の置換基によって置換されたＲ^ｃであり、但し、Ｒ^３及びＲ^４のそれぞれに置換されたＲ^ｃ基の合計数は０又は１であり、
Ｒ^５は、それぞれの場合に独立して、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル又はＣ_１−６アルキルＲ^ｃであり、これらの両方は、Ｒ^ｄから選択された０個、１個、２個又は３個の置換基によって置換されており、
Ｒ^６は、それぞれの場合に独立して、Ｃ_１−８アルキル若しくはＣ_１−６アルキルＲ^ｃであり、これらの両方は、Ｒ^ｄから選択された０個、１個、２個又は３個の置換基によって置換されており又はＲ^６はＲ^ｄであり、
Ｒ^７は、独立して、水素、−Ｃ_１−６アルキル又は−Ｃ_１−４アルキルＲ^ｃであり、ここで前のものに於ける全ての炭素原子は、Ｒ^ｄから選択された０から３個の置換基によって置換されており、
Ｒ^ａは、それぞれの場合に独立して、Ｈ又はＲ^ｂであり、
Ｒ^ｂは、それぞれの場合に独立して、Ｃ_１−８アルキル、Ｒ^ｃ又はＣ_１−４アルキルＲ^ｃであり、これらのそれぞれはＲ^ｄから独立して選択された０個、１個、２個又は３個の置換基によって置換されており、
Ｒ^ｃは、それぞれの場合に独立して、アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択された１個、２個若しくは３個の原子を含有する、飽和若しくは不飽和の５員、６員若しくは７員複素環式環であり、ここで、環は、０個又は１個のベンゾ基及びＮ、Ｏ及びＳから選択された１個、２個又は３個の原子を含有する、０個又は１個の飽和又は不飽和の５員、６員又は７員複素環式環と縮合しており、ここで複素環式環はいずれも、０個、１個又は２個のオキソ基によって置換されており、
Ｒ^ｄは、それぞれの場合に独立して、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｇ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｇ）ＮＲ^ｇＲ^ｇ、−ＯＲ^ｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＳＲ^ｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｇＲ^ｇ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｇ、−ＮＲ^ｇＲ^ｇ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｅ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｇ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（＝ＮＲ^ｇ）ＮＲ^ｇＲ^ｇ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆまたは−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｇＲ^ｇであり、
Ｒ^ｅは、それぞれの場合に独立して、水素又はＲ^ｆであり、
Ｒ^ｆは、それぞれの場合に独立して、Ｒ^ｃ又はＣ_１−８アルキルであり、これらの何れかは、−ＮＲ^ｇＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｉ、−ＯＲ^ｉ、−Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｋ、−Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｉ、−Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎＲ^ｋ、シアノ、ハロ、−ＯＣ_１−４アルキルＲ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎＣ_１−４アルキルＲ^ｃ及びＲ^ｃから選択された０から３個の置換基によって置換されており、ここでＲ^ｆ中の全てのＲ^ｃは、Ｃ_１−８アルキル又はＣ_１−４ハロアルキルによって更に置換されていてよく、
Ｒ^ｇは、それぞれの場合に独立して、水素、Ｒ^ｃ、Ｃ_１−１０アルキル又は−Ｃ_１−４アルキルＲ^ｃであり、ここでそれぞれは、−ＮＲ^ｉＲ^ｉ、−Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｋ、−Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｋ、−Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−ＯＲ^ｉ、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎＲ^ｋ、シアノ、Ｃ_１−８アルキル及びＣ_１−４ハロアルキルから選択された０から３個の置換基によって置換されており、
Ｒ^ｈは、それぞれの場合に独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル又はＣ_１−４アルキルＲ^ｃであり、これらのそれぞれは、−ＮＲ^ｉＲ^ｉ、−Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｋ、−Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｋ、−Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−ＯＲ^ｉ、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎＲ^ｋ、シアノ、Ｃ_１−８アルキル及びＣ_１−４ハロアルキルから選択された０から３個の置換基によって置換されており、
Ｒ^ｉは、Ｒ^ｋ又は水素であり、
Ｒ^ｋは、Ｃ_１−６アルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｖは−Ｎ＝、−ＮＲ^５−、−ＣＲ^６＝、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ^７であり；
Ｗは−Ｎ＝、−ＮＲ^５−、−ＣＲ^６＝、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ^７であり；及び
Ｘは−Ｎ＝、−ＮＲ^５、−ＣＲ^６＝、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ^７であり；ここで、Ｖ、Ｗ及びＸによって表される−ＮＲ^５−、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＣ＝ＮＲ^７基の合計数は、０又は２でなくてはならず、及びＶ、Ｗ及びＸの少なくとも１個は、Ｎ原子を含有する］
の化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。

他の実施態様に於いて、上記及び下記の実施態様と連係させて、
Ｖは−ＮＲ^５−であり；
Ｗは−Ｎ＝であり；及び
ＸはＣ＝Ｏである。

他の実施態様に於いて、上記及び下記の実施態様と連係させて、
Ｖは−ＮＲ^５−であり；
Ｗは−ＣＲ^６＝であり；及び
ＸはＣ＝Ｏである。

他の実施態様に於いて、上記及び下記の実施態様と連係させて、Ｒ^１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された０個、１個、２個又は３個の原子を含有する、飽和又は不飽和の５員、６員又は７員環であり、ここで、環は、ベンゾ基と縮合していてよく、０個、１個又は２個のオキソ基によって置換されており、及び、Ｒ^１は、Ｒ^ｄ及びＣ_１−４アルキルＲ^ｄから選択された０個、１個、２個又は３個の置換基によって追加的に置換されている。

他の実施態様に於いて、上記及び下記の実施態様と連係させて、Ｒ^１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１個、２個又は３個の原子を含有する、飽和又は不飽和の５員又は６員環であり、ここで、Ｒ^１は、Ｒ^ｄ及びＣ_１−４アルキルＲ^ｄから選択された０個、１個、２個又は３個の置換基によって追加的に置換されている。

他の実施態様に於いて、上記及び下記の実施態様と連係させて、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^ａ）−または−Ｏ−である。

他の実施態様に於いて、上記及び下記の実施態様と連係させて、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^ａ）−である。

他の実施態様に於いて、上記及び下記の実施態様と連係させて、Ｒ^２は、１個、２個又は３個のＲ^ｄ基及び１個の、０個、１個又は２個のＲ^ｄ基によって置換されているＲ^ｃ基によって置換されたＣ_１−８アルキルである。

他の実施態様に於いて、上記及び下記の実施態様と連係させて、Ｒ^３は−ＮＯ_２である。

他の実施態様に於いて、上記及び下記の実施態様と連係させて、Ｒ^３は−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂである。

他の実施態様に於いて、上記及び下記の実施態様と連係させて、Ｒ^３は−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂである。

他の実施態様に於いて、上記及び下記の実施態様と連係させて、Ｒ^３は−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂである。

他の実施態様に於いて、上記及び下記の実施態様と連係させて、Ｒ^３は−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂである。

他の実施態様に於いて、上記及び下記の実施態様と連係させて、Ｒ^３は−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂである。

他の実施態様に於いて、上記及び下記の実施態様と連係させて、Ｒ^３は、Ｒ^ｂから独立して選択された０個、１個、２個又は３個の置換基及び０個、１個又は２個のオキソ基によって置換された窒素結合窒素含有５員又は６員飽和複素環である。

他の実施態様に於いて、上記及び下記の実施態様と連係させて、Ｒ^３は、Ｒ^ｂから独立して選択された０個、１個、２個又は３個の置換基及び０個、１個又は２個のオキソ基によって置換された窒素結合ピロリジンである。

他の実施態様に於いて、上記及び下記の実施態様と連係させて、Ｒ^４は、４−ピリジル又は４−ピリミジニルである。

本発明の他の側面は、上記の実施態様の何れか一つに従った化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。

本発明の他の側面は、有効量の上記の実施態様の何れか一つに従った化合物を投与することを含む、炎症の予防又は治療方法に関する。

本発明の他の側面は、有効量の上記の実施態様の何れか一つに従った化合物を投与することを含む、哺乳動物に於ける、慢性関節リウマチ、ぺージェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ぶどう膜炎、急性若しくは慢性骨髄性白血病、膵β細胞破壊、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋変性、悪液質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、発作、心筋梗塞、虚血性再灌流障害、アテローム硬化症、脳外傷、多発性硬化症、脳性マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒素ショック症候群、熱病、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３に起因する筋肉痛、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス又は帯状疱疹感染の予防又は治療方法に関する。

本発明の他の側面は、有効量の上記の実施態様の何れか一つに従った化合物を投与することを含む、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１の何れか又は両方の血漿濃度の低下方法に関する。

本発明の他の側面は、有効量の上記の実施態様の何れか一つに従った化合物を投与することを含む、ＩＬ−６及びＩＬ−８の何れか又は両方の血漿濃度の低下方法に関する。

本発明の他の側面は、有効量の上記の実施態様の何れか一つに従った化合物を投与して、グルカゴン拮抗薬作用をもたらすことを含む、哺乳動物に於ける糖尿病疾患の予防又は治療方法に関する。

本発明の他の側面は、有効量の上記の実施態様の何れか一つに従った化合物を投与することを含む、哺乳動物に於ける疼痛異常症の予防又は治療方法に関する。

本発明の他の側面は、有効量の上記の実施態様の何れか一つに従った化合物を投与することを含む、哺乳動物に於けるプロスタグランジン産生の減少方法に関する。

本発明の他の側面は、有効量の上記の実施態様の何れか一つに従った化合物を投与することを含む、哺乳動物に於けるシクロオキシゲナーゼ酵素活性の減少方法に関する。他の実施態様に於いて、シクロオキシゲナーゼ酵素はＣＯＸ−２である。

本発明の他の側面は、有効量の上記の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物に於けるシクロオキシゲナーゼ酵素活性の減少方法に関する。他の実施態様に於いて、シクロオキシゲナーゼ酵素はＣＯＸ−２である。

本発明の他の側面は、上記の実施態様の何れか一つに従った化合物を含む医薬の製造に関する。

本発明の他の側面は、有効量の上記の実施態様の何れか一つに従った化合物を投与することを含む、炎症の治療のための医薬の製造に関する。

本発明の他の側面は、有効量の上記の実施態様の何れか一つに従った化合物を投与することを含む、哺乳動物に於ける、慢性関節リウマチ、ぺージェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ぶどう膜炎、急性若しくは慢性骨髄性白血病、膵β細胞破壊、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋変性、悪液質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、発作、心筋梗塞、虚血性再灌流障害、アテローム硬化症、脳外傷、多発性硬化症、脳性マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒素ショック症候群、熱病、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３に起因する筋肉痛、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス又は帯状疱疹感染の治療のための医薬の製造に関する。

本発明の化合物は、一般的に数個の非対称中心を有していてよく、典型的にラセミ混合物の形態で示される。本発明は、ラセミ混合物、部分的ラセミ混合物並びに分離したエナンチオマー及びジアステレオマーを包含することを意図する。

本明細書及び特許請求の範囲には、用語「．．．及び．．．から選択された」並びに「．．．又は．．．である」（ときには、マーカッシュグループとして参照される）を使用する、種の列挙が含まれる。本件特許出願に於いてこの用語を使用するとき、他の方法で記載しない限り、全体としてのグループ又はこれらの何れか単独の員又はこれらの何れかのサブグループを含むことが意味される。この用語の使用は、単に略記目的のためであり、如何なる方法に於いても、必要なとき個々の要素又はサブグループの除去を制限することを意味しない。

他の方法で特定しない限り、下記の定義は、明細書及び特許請求の範囲に記載された用語に適用される。

「アリール」は、フェニル又はナフチル基を意味し、ここで、フェニルはＣ_３−４シクロアルキルブリッジと縮合していてよい。

「ベンゾ基」は、単独又は組み合わせて、二価の基Ｃ_４Ｈ_４＝を意味し、その一つの代表は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、他の環に隣接して結合するとき、ベンゼン様環、例えば、テトラヒドロナフチレン、インドールなどを形成する。

「Ｃ_α−βアルキル」は、枝分かれ、環状若しくは線状関係又はこの３種のいずれかの組合せで、αからβ個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。このセクションに記載されたアルキル基には、また、二重結合又は三重結合が含まれていてよい。Ｃ_１−８アルキルの例には、これらに限定されないが、下記のもの：

が含まれる。

「ハロゲン」及び「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されたハロゲン原子を意味する。

「Ｃ_α−βハロアルキル」は、アルキル鎖に結合している水素原子のいずれかの数、少なくとも１個が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって置換されている、上記のようなアルキル基を意味する。

「複素環」は、少なくとも１個の炭素原子並びに少なくとも１個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲に見られる複素環の例には、これらに限定されないが、下記のもの：

が含まれる。

「医薬的に許容される塩」は、一般的な手段によって製造され、当業者に公知である塩を意味する。「医薬的に許容される塩」には、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などを含む、無機酸及び有機酸の塩基塩が含まれる。本発明の化合物に、カルボキシ基のような酸性官能基が含まれるとき、カルボキシ基のための適切な医薬的に許容されるカチオン対は、当業者に公知であり、アルカリカチオン、アルカリ土類カチオン、アンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオンなどを含む。「医薬的に許容される塩」の追加の例について、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６６巻、第１頁（１９７７年）以下を参照されたい。

「離脱基」は、一般的に、求核剤、例えば、アミン、チオール又はアルコール求核剤によって容易に置換することができる基を指す。このような離脱基は当該技術分野で公知である。このような離脱基の例には、これらに限定されないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフラート、トシラートなどが含まれる。好ましい離脱基は、適切な場所で本明細書に於いて示される。

「保護基」は、一般的に、選択された反応性基、例えば、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどが、望まない反応、例えば、求核反応、求電子反応、酸化、還元などを受けるのを防止するために使用される、当該技術分野で公知の基を指す。好ましい保護基は、適切な場所で本明細書に於いて示される。アミノ保護基の例には、これらに限定されないが、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキル、置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが含まれる。アラルキルの例には、これらに限定されないが、ベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチル及びベンズヒドリル（これらは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなど並びに塩、例えば、ホスホニウム塩及びアンモニウム塩で置換されていてよい）が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、ジュレニルなどが含まれる。好ましくは６から１０個の炭素原子を有する、シクロアルケニルアルキル又は置換シクロアルケニルアルキル基の例には、これらに限定されないが、シクロヘキセニルメチルなどが含まれる。適切なアシル、アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリルなどが含まれる。同じアミノ基を保護するために、保護基の混合物を使用することができ、例えば、第一級アミノ基を、アラルキル基及びアラルコキシカルボニル基の両方によって保護することができる。アミノ保護基は、また、これらが結合している窒素と共に複素環式環、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどを形成することができ、この場合、これらの複素環式基には、更に、隣接しているアリール及びシクロアルキル環が含まれていてよい。更に、この複素環式基は、ニトロフタルイミジルのように一、二又は三置換されていてよい。アミノ基は、また、酸化のような望まない反応に対して、付加塩、例えば、塩酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの形成によって保護することができる。アミノ保護基の多くは、また、カルボキシ、ヒドロキシ及びメルカプト基を保護するためにも適している。例えば、アラルキル基。ｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル基は、また、ヒドロキシ基及びメルカプト基を保護するための適切な基である。

シリル保護基は、１個又は２個以上のアルキル、アリール及びアラルキル基によって任意に置換されたケイ素原子である。適切なシリル保護基には、これらに限定されないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタン及びジフェニルメチルシリルが含まれる。アミノ基のシリル化によって、モノ−又はジ−シリルアミノ基が得られる。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体に至り得る。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、金属水酸化物又はフッ化アンモニウム試薬での処理により、別個の反応工程として又はアルコール基との反応の間のインシトゥで、容易に達成される。適切なシリル化剤は、例えば、トリメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、フェニルジメチルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリド又はこれらのイミダゾール若しくはＤＭＦとの組合せ生成物である。アミンのシリル化及びシリル保護基の除去のための方法は、当業者に公知である。対応するアミノ酸、アミノ酸アミド又はアミノ酸エステルからのこれらのアミン誘導体の製造方法も、アミノ酸／アミノ酸エステル又はアミノアルコール化学を含む有機化学の当業者に公知である。

保護基は、分子の残りの部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法は当該技術分野で公知であり、酸加水分解、水素化分解などを含む。好ましい方法には、保護基の除去、例えば、適切な溶媒系、例えば、アルコール、酢酸など又はこれらの混合物中で、炭素上パラジウムを使用する水素化分解による、ベンジルオキシカルボニル基の除去が含まれる。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、適切な溶媒系、例えば、ジオキサン又は塩化メチレン中で、無機酸又は有機酸、例えば、ＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸を使用して除去することができる。得られるアミノ塩を容易に中和して、遊離アミンを得ることができる。カルボキシ保護基、例えば、メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルなどは、当業者に周知の加水分解及び水素化分解条件下で除去することができる。

本発明の化合物には、互変異性体形で存在することができる基、例えば、環式及び非環式のアミジン及びグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などを含有していてよいことが注目されるべきであり、これらは下記の例：

で示されるが、一つの形態が、本明細書に於いて命名され、記載され、表示され及び／又は特許請求されても、全ての互変異性形が、このような名称、記載、表示及び／又は特許請求の範囲内に固有的に含まれるべきと意図される。

本発明の化合物のプロドラッグも、本発明によって意図される。プロドラッグは、患者へのプロドラッグの投与に続いて、インビボ生理学的作用、例えば、加水分解、代謝などにより、本発明の化合物に化学的に変性される、活性又は不活性化合物である。プロドラッグの製造及び使用に含まれる適合性及び技術は、当業者に公知である。エステルを含むプロドラッグの一般的な検討については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ及びＴｕｎｅｋ、薬物代謝レビュー（ＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＲｅｖｉｅｗｓ）、第１６５頁（１９８８年）及びＢｕｎｄｇａａｒｄ、プロドラッグの設計（ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）を参照されたい。マスクされたカルボキシラートアニオンの例には、種々のエステル、例えば、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）及びアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）が含まれる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、これはインビボでエステラーゼによって開裂され、遊離薬物及びホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第２５０３頁（１９８９年））。また、酸性ＮＨ基、例えば、イミダゾール、イミド、インドールなどを含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされた（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、プロドラッグの設計、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年））。ヒドロキシ基は、エステル及びエーテルとしてマスクされた。欧州特許第０３９，０５１号明細書（Ｓｌｏａｎ及びＬｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）には、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの製造及び使用が開示されている。

用語「サイトカイン」は、特に、これが、免疫系の細胞又は炎症応答に含まれる細胞の間の相互作用の調節に関係するとき、他の細胞の機能に影響を与える、分泌されたタンパク質を意味する。サイトカインの例には、これらに限定されないが、インターロイキン１（ＩＬ−１）、好ましくはＩＬ−１β、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン８（ＩＬ−８）及びＴＮＦ、好ましくはＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）が含まれる。

「ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８仲介疾患又は疾患状態」は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８が、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８自体として直接的に又は他のサイトカインを放出するように誘導するＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８によって、役割を演じる、全ての疾患状態を意味する。例えばＩＬ−１が主な役割を演じるが、ＩＬ−１の産生又は作用がＴＮＦの結果である疾患状態は、ＴＮＦにより仲介されると考えられる。

本発明に従った化合物は、下記の方法の１個又は２個以上に従って合成することができる。一般的な手順は、これが、特定されていない立体化学を有する化合物の製造に関係しているとして示されていることに注目すべきである。しかしながら、このような手順は、特定の立体化学の化合物、例えば、基の周りの立体化学が、（Ｓ）又は（Ｒ）であるものに、一般的に適用可能である。更に、一つの立体化学（例えば、（Ｒ））を有する化合物は、しばしば、公知の方法を使用して、例えば反転により、反対の立体化学（即ち、（Ｓ））を有するものを製造するために利用することができる。
（実施例）

３−メチル−２−メチルスルファニル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：窒素ライン、機械式攪拌機及び湿潤氷浴を取り付けた２リットルの三つ口丸底フラスコ内で、６００ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中の酢酸エチル（５８ｍＬ、６００ミリモル）及び４−シアノピリジン（６２．４ｇ、６００ミリモル）の溶液を、０℃で攪拌した。固体のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（９５％、７８．９ｇ、６６０ミリモル）を、粉末添加漏斗から５分間かけて添加した。この暗赤色溶液を０℃で６０分間攪拌した。２０ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中のメチルチオイソシアナート（４３．８ｇ、６００ミリモル）を、この反応物に添加した。１０分後に沈殿が現れた。この反応物を０℃で９０分間機械的に攪拌した。ヨードメタン（３７．６ｍＬ、６００ｍＬ）を２分間かけて添加した。この添加の間にこの沈殿が溶解し、続いて新しい重い沈殿が生成した。機械式攪拌機を取り除き、フラスコを手で回し混ぜた。この固体を濾過によって集め、次いで水、１００ｍＬの冷エタノール及び１００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。この生成物を３日間空気乾燥した。Ｍ＋１＝２３４。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｓ（３Ｈ；２．７ｐｐｍ），ｓ（３Ｈ；３．６ｐｐｍ），ｓ（１Ｈ；６．７ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ；７．８ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ；８．７ｐｐｍ）。

３−メチル−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：０℃で窒素下の、１０ｍＬの乾燥アセトニトリル中の３−メチル−２−メチルスルファニル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１．０ｇ、４．３ミリモル）に、ニトロニウムテトラフルオロボラート（スルホラン中０．５Ｍ、アルドリッチ・ケミカル社（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ）、１７．２ｍＬ、８．６ミリモル）を、内部温度が５℃よりも高くならないような速度で添加した。この懸濁液は、ゆっくり均一な溶液になった。反応を質量分析法によってモニターし、２時間後に、残留出発物質は観察されなかった。アセトニトリルを減圧下で除去し、得られた溶液を、９０ｇのシリカの上に直接載せた。生成物を、０％→５％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。Ｍ＋１＝２７９；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｓ（３Ｈ；２．７ｐｐｍ），ｓ（３Ｈ；３．６ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ；７．５ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ；８．７ｐｐｍ）。

２−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−３−メチル−５−ニトロ−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の３−メチル−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．３１ミリモル）の溶液に、３−フェニル−プロパン−１，２（Ｓ）−ジアミン（０．９２ミリモル）を添加し、室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、生成物をシリカ上で異性体の混合物として精製した。Ｍ＋１＝３８１。

２−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−３−メチル−５−アミノ−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：２−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−３−メチル−５−ニトロ−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．２ミリモル）及びＰｄ／Ｃの懸濁液を、水素充填バルーン上で、室温で１時間攪拌した。この生成物を、セライトの床を通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。この生成物を、逆相ＨＰＬＣで精製した。Ｍ＋１＝３５１。

［１−ベンジル−２−（１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ジクロロメタン中の２−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−３−メチル−５−ニトロ−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（６．８ミリモル、異性体の混合物）の攪拌した溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．３ミリモル）を添加し、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、異性体をシリカ上で精製した。主異性体は、黄色フォームであった。Ｍ＋１＝４８１。小量の異性体（［２−（１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２（Ｓ）−イルアミノ）−３−フェニル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）も、黄色フォームであった。Ｍ＋１＝４８１。

［１−ベンジル−２−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：［１−ベンジル−２−（１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２（Ｓ）−イルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２ミリモル）及びＰｄ／Ｃの懸濁液を、水素充填バルーン上で、室温で３時間攪拌した。セライトの床を通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。Ｍ＋１＝４５１。

２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ニトロ−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：４０ｍＬの硫酸中の３−メチル−２−メチルスルファニル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１５．５ミリモル）の攪拌した溶液に、硝酸カリウム（６２．１ミリモル）を添加した。この反応物を、７０℃に３時間加熱した。次いで反応物を、攪拌したジエチルエーテル（４００ｍＬ）に添加し、沈殿を濾過によって集めた。この沈殿を水中に懸濁させ、及び水酸化ナトリウムを使用して、ｐＨを３に調節した。固体を濾過によって集めた。Ｍ＋１＝２４９。

５−アミノ−２−ヒドロキシ−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：２００ｍＬのメタノール及び７５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム中の２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ニトロ−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２２．６ミリモル）の溶液に、５０ｍｇのＰｄ／Ｃを添加し、水素を充填したバルーン下で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去した。この固体を水中に懸濁させ、５ＮＨＣｌによってｐＨ５にまで酸性にした。この固体を濾過によって集めた。Ｍ＋１＝２１９。

５−アミノ−２−クロロ−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：５−アミノ−２−ヒドロキシ−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．４６ミリモル）を、オキシ塩化リン（２３０ｍＬ）中に０℃で懸濁させ、２ｍＬのエタノールを添加した。この反応物を１００℃に一晩加熱した。溶媒を真空下で除去した。この固体を塩化メチレン中に懸濁させ、濾過によって集めた。Ｍ＋１＝２３７。

Ｎ−（２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド：ジクロロメタン中の５−アミノ−２−クロロ−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．４２ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ミリモル）及び塩化ベンゾイル（０．５１ミリモル）を添加した。この反応物を室温で一晩攪拌した。この反応溶液を５％ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機層をシリカ上で精製した。Ｍ＋１＝３４１。

Ｎ−［２−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−ベンズアミド：Ｎ−（２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（０．０７ミリモル）を、３−フェニル−プロパン−１，２（Ｓ）−ジアミン（０．１５ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１ミリモル）との溶液として、０℃で２時間攪拌した。この物質を逆相ＨＰＬＣで精製した。Ｍ＋１＝４５５。

［２−（５−アセチルアミノ−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−ベンジル−エチル］−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：３ｍＬのジクロロメタン中の［２−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−ベンジル−エチル］−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３３ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１６ミリモル）の攪拌した溶液に、塩化アセチル（０．１６ミリモル）を室温で添加した。この反応物を２時間攪拌した。この生成物をシリカ上で精製した。Ｍ＋１＝４９３。

［２−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−ベンジル−エチル］−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：この生成物を、実施例４のものと同様に合成した。Ｍ＋１＝５９１。

｛１−ベンジル−２−［１−メチル−６−オキソ−５−（３−フェニル−ウレイド）−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：この生成物を、実施例４のものと同様に合成した。Ｍ＋１＝５７０。

［１−ベンジル−２−（５−メタンスルホニルアミノ−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：この生成物を、実施例４のものと同様に合成した。Ｍ＋１＝５２９。

［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−（Ｓ）カルバミン酸フェニルエステル：この生成物を、実施例４のものと同様に合成した。Ｍ＋１＝５８５。

｛１−ベンジル−２−［１−メチル−６−オキソ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：２ｍＬのジクロロメタン中の［２−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−ベンジル−エチル］−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２ミリモル）の攪拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ミリモル）続いて４−ブロモブチリルクロリド（０．２３ミリモル）を０℃で添加した。この反応物を一晩攪拌し、室温にまで暖めた。この反応物を還流まで３時間加熱した。この生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。Ｍ＋１＝５１９。

［１−ベンジル−２−（１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−５−ピロール−１−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：窒素雰囲気下の１ｍＬのジオキサン中の［２−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−ベンジル−エチル］−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８ミリモル）の攪拌した溶液に、合計１７５μＬの２，５−ジメトキシテトラヒドロフランを添加した。酢酸（０．２ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）及びアセトニトリル（１．５ｍＬ）も添加し、この反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、シリカ上で精製した。Ｍ＋１＝５０１。

［１−ベンジル−２−（５−ベンジルアミノ−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：５ｍＬのトルエン／３ｍＬの酢酸中の、［２−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−ベンジル−エチル］−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３ミリモル）及びベンズアルデヒド（０．２５ミリモル）の懸濁液を、一晩攪拌しながら５０℃に加熱した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３０ミリモル）を全部添加した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンとＮａＨＣＯ_３との間に分配した。生成物をシリカ上で精製した。Ｍ＋１＝５４１。

２−［２−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：３ｍＬのアセトニトリル中の［２−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−ベンジル−エチル］−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３ミリモル）の攪拌した溶液に、０．５ミリモルのアセトニトリル中の、フタリックデカルボキシアルデヒド（ｐｈｔｈａｌｉｃｄｅｃａｒｂｏｘｙａｌｄｅｈｙｄｅ）（０．２３ミリモル）、メルカプトエタノール（２ミリモル）及びベンゾトリアゾール（２．３ミリモル）の溶液を添加した。この反応物ｐＨを９に調節し、室温で７２時間攪拌した。塩酸（５Ｎの４ｍＬ）を添加し、２時間攪拌した。この反応物に固体炭酸ナトリウムを添加し、有機物を酢酸エチルで３回抽出した。生成物をシリカ上で精製し、次いでＨＣｌ塩に転化させた。Ｍ＋１＝４６７。ＮＭＲＨ^１（ＣＤ_３ＣＮ／Ｄ_２Ｏ）ｍ（１Ｈ；２．９ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ；３．１ｐｐｍ），ｓ（３Ｈ，３．４ｐｐｍ），ｍ（０．５Ｈ，３．５ｐｐｍ），ｍ（０．５Ｈ，３．７ｐｐｍ），ｍ（１．５Ｈ，３．８ｐｐｍ）ｍ（０．５Ｈ，３．９５ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，４．４ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，４．９ｐｐｍ），ｍ（５Ｈ，７．２５ｐｐｍ），ｔ（１Ｈ，７．５ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，７．６ｐｐｍ），ｄｄ（２Ｈ，７．７ｐｐｍ），ｄｄ（２Ｈ，７．９５ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，８．７ｐｐｍ）。

｛１−ベンジル−２−［５−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：メタノール／酢酸中の［２−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−ベンジル−エチル］−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４４ミリモル）の攪拌した溶液に、フタリックデカルボキシアルデヒド（０．５３ミリモル）続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．３２ミリモル）を添加した。この反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンとＮａＨＣＯ_３との間に分配した。シリカ上で精製した。Ｍ＋１＝５５２。

３−メチル−２−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：１’−メチル−６’−オキソ−３，４，５，６，１’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．７４ミリモル）を、１２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）中に懸濁させ、１１０℃に１時間加熱した。この反応物を氷浴中で急冷し、ｐＨを１０ＮＮａＯＨで１０に調節した。水性層を１０ｍＬのジクロロメタンで１０回抽出した。有機溶媒を減圧下で除去した。Ｍ＋１＝２７０。

３−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：メタノール／酢酸中の３−メチル−２−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．７４ミリモル）の攪拌した溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．１ミリモル）及び０．５ｍＬの３７％ホルムアルデヒド水溶液を添加した。この反応物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンと１ＮＮａＯＨとの間に分配した。生成物をシリカ上で精製した。Ｍ＋１＝２８４。

３−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−ニトロ−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：０℃のアセトニトリル（２．５ｍＬ）中の３−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．６４ミリモル）の溶液に、２．５ｍＬのニトロニウムテトラフルオロボラートの０．５Ｍ溶液を添加した。３０分後に、この反応生成物を単離し、シリカ上で精製した。Ｍ＋１＝３２９。

５−アミノ−３−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：メタノール中の３−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−ニトロ−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．３４ミリモル）の攪拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、この反応物を一晩水素充填バルーン下で攪拌した。この反応物をセライトを通して濾過し、次いで生成物をシリカ上で精製した。Ｍ＋１＝２９９。

２−［１−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：この化合物を、２−［２−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例１２）と同様の方法で製造した。Ｍ＋１＝４６７。ＮＭＲＨ^１（ＣＤ_３ＣＮ／Ｄ_２Ｏ）ｍ（２Ｈ，１．９５ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，２．２５ｐｐｍ），ｓ（３Ｈ，２．８５ｐｐｍ），ｔ（２Ｈ，３．２ｐｐｍ），ｔ（１Ｈ，３．３ｐｐｍ），ｍ（３Ｈ，３．６ｐｐｍ），ｓ（３Ｈ，３．７５ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，４．４ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，５．２ｐｐｍ），ｓ（１Ｈ，６．４５），ｔ（１Ｈ，７．５ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，７．６ｐｐｍ）ｄｄ（２Ｈ，７．７ｐｐｍ），ｄ（７．９５ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，８．７ｐｐｍ）。

４−［５−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：５’−ブロモ−１’−メチル−６’−オキソ−３，４，５，６，１’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．３５ミリモル）、イソインドリン（０．４２ミリモル）、炭酸セシウム（３．５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０３５ミリモル）及びＢＩＮＡＰ（０．０３５ミリモル）を、トルエン（８ｍＬ）中に懸濁させ、還流まで一晩加熱した。この生成物を水で洗浄し、単離しシリカ上で精製した。Ｍ＋１＝５２１。

５−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：５’−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１’−メチル−６’−オキソ−３，４，５，６，１’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．０６ミリモル）を、５ＮＨＣｌ中で還流まで１時間加熱した。この反応物を氷浴中で急冷し、ｐＨを１０ＮＮａＯＨで１０に調節した。水性層をジクロロメタンで繰り返して抽出した。生成物を単離し、メタノール／酢酸（１０：１、２ｍＬ）中に溶解し、２００μＬのホルムアルデヒド水溶液及び１５０ｍｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加した。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。Ｍ＋１＝４０１。ＮＭＲＨ^１（ＣＤ_３ＣＮ／Ｄ_２Ｏ）ｍ（２Ｈ，１．８５ｐｐｍ），ｄｄ（２Ｈ，２．２５ｐｐｍ），ｓ（３Ｈ，２．８５ｐｐｍ），ｍ（３Ｈ，３．１５ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，３．５５ｐｐｍ），ｓ（３Ｈ，３．６ｐｐｍ），ｓ（４Ｈ，４．４ｐｐｍ），ｓ（１Ｈ，６．２５ｐｐｍ），ｍ（４Ｈ，７．２ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，８．１ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，８．７ｐｐｍ）。

２−［２−（２−（Ｓ）−アミノ−３−シクロヘキシル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：この化合物を、２−［２−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例１２）のものと同様にして製造した。Ｍ＋１＝４７３。ＮＭＲＨ^１（ＣＤ_３ＣＮ／Ｄ_２Ｏ）ｍ（２Ｈ，０．８５ｐｐｍ），ｍ（３Ｈ，１．１５ｐｐｍ），ｍ（８Ｈ，１．４−１．７ｐｐｍ），ｓ（３Ｈ，３．４ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，３．５ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，３．７ｐｐｍ），ｔ（１Ｈ，４．４５ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，４．９５ｐｐｍ），ｔ（１Ｈ，７．５５ｐｐｍ），ｔ（１Ｈ，７．６ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，７．７ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，８．１ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，８．７ｐｐｍ）。

２−［２−（２（Ｓ）−アミノ−４−メチル−ペンチルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：この化合物を、２−［２−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例１２）のものと同様にして製造した。Ｍ＋１＝４３３。ＮＭＲＨ^１（Ｄ_２Ｏ）ｍ（６Ｈ，０．６ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，１．２５ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，１．３ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，１．４５ｐｐｍ），ｓ（３Ｈ，３．２５ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，３．４ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，３．７ｐｐｍ），ｔ（１Ｈ，４．２ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，４．７ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，７．３５ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，７．５ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，７．９ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，８．５ｐｐｍ）。

２−ブロモ−６−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル：２−ブロモ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（２１．８ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２１．８ミリモル）、過酸化ベンゾイル（１．１ミリモル）を、５０ｍＬの四塩化炭素中で一緒にし、８０℃に一晩加熱した。得られた沈殿を濾別し、濾液を油にまで濃縮した。

２−ブロモ−６−ホルミル−安息香酸メチルエステル：３５０ｍＬのアセトニトリル中の、２−ブロモ−６−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（２１．８ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（４３．６ミリモル）及び３５ｇの粉末化した４Åモレキュラーシーブスの懸濁液を、室温で１．５時間攪拌した。この反応物を、シリカの床を通して濾過し、濾液をシリカ上で精製した。

ブロモ−６−｛［２−（２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル：トルエン（５ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）中の［２−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−ベンジル−エチル］−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ミリモル）の攪拌した溶液に、２−ブロモ−６−ホルミル−安息香酸メチルエステル（０．２８ミリモル）を添加した。この反応物を５０℃に１時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、次いでＮａＨＣＯ_３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。生成物をシリカ上で精製した。Ｍ＋１＝６７５／６７７。

｛１−ベンジル−２−［５−（７−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：アセトニトリル（１０ｍＬ）／及び酢酸（５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−｛［２−（２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（０．８０ミリモル）を、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．２ミリモル）と一緒にし、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、及び残渣を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。生成物をシリカ上で精製した。Ｍ＋１＝６４５／６４７。

｛１−ベンジル−２−［１−メチル−５−（７−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：｛１−ベンジル−２−［５−（７−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様にして製造した（実施例１８参照）。結晶化は、エタノール中で７０℃で実施した。生成物をシリカ上で精製した。Ｍ＋１＝６１２。

｛１−ベンジル−２−［１−メチル−５−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：環化を実施し、｛１−ベンジル−２−［５−（７−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様にして製造した（実施例１８参照）。環化は、エタノール中で７０℃で実施した。生成物をシリカ上で精製した。Ｍ＋１＝６０１。

｛１−ベンジル−２−［１−メチル−６−オキソ−５−（１−オキソ−７−ビニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：｛１−ベンジル−２−［５−（７−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ミリモル）、トリブチル（ビニル）スズ（０．４４ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３ミリモル）を一緒にし、トルエン（３ｍＬ）中で１１０℃に一晩加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いでフッ化カリウム水溶液で繰り返して洗浄した。生成物をシリカ上で精製した。Ｍ＋１＝５９３。

（１−ベンジル−２−｛５−［７−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：｛１−ベンジル−２−［５−（７−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７７ミリモル）、４−フルオロベンゼンボロン酸（０．１２ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００８ミリモル）を一緒にし、６０℃に一晩加熱した。この反応残渣を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。生成物をシリカ上で精製した。Ｍ＋１＝６６１。

｛１−ベンジル−２−［５−（７−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：メタノール（１０ｍＬ）中の｛１−ベンジル−２−［１−メチル−６−オキソ−５−（１−オキソ−７−ビニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２５ｍｇ）の懸濁液、水素のバルーン雰囲気下２時間。この反応溶液をセライトの床を通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。Ｍ＋１＝５９４。

２−（２−（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−５−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：｛１−ベンジル−２−［５−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−（Ｓ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６１ミリモル）を、１−２ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、等量のトリフルオロ酢酸を添加した。この反応物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール中に溶解し、０．５ｍＬのエーテル中の２ＭＨＣｌを添加した。溶媒を再び真空下で除去した。残渣を５０％アセトニトリル／水から凍結乾燥させた。Ｍ＋１＝４５３。ＮＭＲＨ^１（ＣＤ_３ＣＮ／Ｄ_２Ｏ）ｄｄ（１Ｈ，２．９ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，３．０５ｐｐｍ），ｓ（３Ｈ，３．３ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，３．５５ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，３．８ｐｐｍ），ｓ（４Ｈ，４．３５ｐｐｍ），ｍ（９Ｈ，７．２５ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，８．３ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，８．７ｐｐｍ）。

Ｎ−［２−（２−（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−アセトアミド：この生成物を、実施例２４のものと同様にして合成した。Ｍ＋１＝３９３ＮＭＲＨ^１（ＣＤ_３ＣＮ／Ｄ_２Ｏ）ｓ（３Ｈ，１．９５ｐｐｍ）ｄｄ（１Ｈ，２．９ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，３．０５ｐｐｍ），ｓ（３Ｈ，３．３４ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，３．５５ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，３．８ｐｐｍ），ｍ（５Ｈ，７．２５ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，７．９５ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，８．７ｐｐｍ）。

２−（２−（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−３−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：この生成物を、実施例２４のものと同様にして合成した。Ｍ＋１＝４１９ＮＭＲＨ^１（ＣＤ_３ＣＮ／Ｄ_２Ｏ）ｍ（１Ｈ，２．１ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，２．２５ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，２．４ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，２．９ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，３．０５ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，３．２５ｐｐｍ），ｓ（３Ｈ，３．３５ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，３．４５ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，３．７ｐｐｍ），ｍ（５Ｈ，７．２５ｐｐｍ），ｄｄ（２Ｈ，７．９５ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，８．７５ｐｐｍ）。

Ｎ−［２−（２−（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド：この生成物を、実施例２４のものと同様にして合成した。Ｍ＋１＝４９１ＮＭＲＨ^１（ＣＤ_３ＣＮ／Ｄ_２Ｏ）ｄｄ（１Ｈ，２．９ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，３．０５ｐｐｍ），ｓ（３Ｈ，３．２ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，３．５５ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，３．８ｐｐｍ），ｍ（５Ｈ，７．２５ｐｐｍ），ｔ（２Ｈ，７．４ｐｐｍ），ｍ（３Ｈ，７．５５ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，８．１ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，８．７ｐｐｍ）。

［２−（２−（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル：この生成物を、実施例２４のものと同様にして合成した。Ｍ＋１＝４８５ＮＭＲＨ^１（ＣＤ_３ＣＮ／Ｄ_２Ｏ）ｄｄ（１Ｈ，２．８５ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，３．０５ｐｐｍ），ｓ（３Ｈ，３．３ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，３．５ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，３．７ｐｐｍ），ｓ（２Ｈ，４．９５ｐｐｍ），ｍ（７Ｈ，７．３ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，７．４ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，８．０ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，８．６ｐｐｍ）。

２−（２−（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−５−ピロール−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：この生成物を、実施例２４のものと同様にして合成した。Ｍ＋１＝４０１。ＮＭＲＨ^１（ＣＤ_３ＣＮ／Ｄ_２Ｏ）ｄｄ（１Ｈ，２．８５ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，３．０５ｐｐｍ），ｓ（３Ｈ，３．３ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，３．５ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，３．７ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，６．２ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，６．５ｐｐｍ），ｍ（５Ｈ，７．３ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，７．４ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，８．５５ｐｐｍ）。

１−［２−（２−（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−３−フェニル−ウレア：この生成物を、実施例２４のものと同様にして合成した。Ｍ＋１＝４７０ＮＭＲＨ^１（ＣＤ_３ＣＮ／Ｄ_２Ｏ）ｄｄ（１Ｈ，２．９ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，３．１ｐｐｍ），ｓ（３Ｈ，３．４ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，３．５５ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，３．９ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，７．０ｐｐｍ），ｍ（９Ｈ，７．３ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，８．１５ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，８．７ｐｐｍ）。

２−（２−（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−５−ベンジルアミノ−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：この生成物を、実施例２４のものと同様にして合成した。Ｍ＋１＝４４１。

Ｎ−［２−（２−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−メタンスルホンアミド：この生成物を、実施例２４のものと同様にして合成した。Ｍ＋１＝４２９。

２−［２−（２−Ｓ）−ジメチルアミノ−４−メチル−ペンチルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：この生成物を、実施例２４のものと同様にして合成した。Ｍ＋１＝４６１。

２−［２−（２−（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（遊離塩基）：この生成物を、実施例２４のものと同様にして合成した。Ｍ＋１＝５４５／５４７。Ｈ^１（ＣＤＣｌ_３）ｍ（１Ｈ，２．７ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，２．８５ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，３．３５ｐｐｍ），ｄ（３Ｈ，３．４ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，３．８ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，４．０５ｐｐｍ），ｔ（１Ｈ，４．６２ｐｐｍ），ｓ（０．ＳＨ，６．２ｐｐｍ），ｓ（０．５Ｈ，６．４５ｐｐｍ），ｄｄ（２Ｈ，７．２ｐｐｍ），ｍ（３Ｈ，７．３ｐｐｍ），ｑ（１Ｈ，７．４ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，７．４５ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，７．５ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，７．６ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，８．５５ｐｐｍ）。

２−［２−（２−（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−７−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：この生成物を、実施例２４のものと同様にして合成した。（ＴＦＡ塩）Ｍ＋１＝４９５。Ｈ^１ＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ）ｔ（３Ｈ，１．０ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，２．６ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，２．９ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，３．１５ｐｐｍ），ｄ（３Ｈ，３．２８ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，３．４８ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，４．２３ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，４．６５ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，７．１３ｐｐｍ），ｍ（５Ｈ，７．２ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，７．２８ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，７．３３ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，７．３７ｐｐｍ），ｔ（１Ｈ，７．４４ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，８．４５ｐｐｍ）。

２−［２−（２−（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−７−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：この生成物を、実施例２４のものと同様にして合成した。Ｍ＋１＝５６１。

７−アミノ−２−［２−（２−（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（ＴＦＡ塩）：この生成物を、実施例２４のものと同様にして合成した。Ｍ＋１＝４８２。Ｈ^１ＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ）ｍ（２Ｈ，２．６ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，３．１ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，３．４５ｐｐｍ），ｄｄ（４．１ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，４．５ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，５．９５ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，６．５ｐｐｍ），ｍ（６Ｈ，７．１５ｐｐｍ），ｄｄ（２Ｈ，７．４ｐｐｍ），ｄｄ（２Ｈ，８．５ｐｐｍ）。

７−ニトロ−２−［２−（２−（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：この生成物を、実施例２４のものと同様にして合成した。Ｍ＋１＝５１２。

４−クロロ−２−［２−（２−（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（ＴＦＡ塩）：この生成物を、実施例２４のものと同様にして合成した。Ｍ＋１＝５０１。ＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ）ｍ（１Ｈ，２．８０ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，２．９５ｐｐｍ），ｓ（３Ｈ，３．２５ｐｐｍ），ｍ（０．５Ｈ，３．３２ｐｐｍ），ｍ（０．５Ｈ，３．５０ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，３．６０ｐｐｍ），ｍ（０．５Ｈ，３．６５ｐｐｍ），ｍ（０．５Ｈ，３．７８ｐｐｍ），ｔ（１Ｈ，４．４５ｐｐｍ），ｔ（１Ｈ，４．７５ｐｐｍ），ｍ（５Ｈ，７．２５ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，７．３８ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，７．４４ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，７．５ｐｐｍ），ｔ（１Ｈ，７．５８ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，７．６２ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，７．６８ｐｐｍ），ブロード三重項（２Ｈ，７．８８ｐｐｍ），ｄｄ（２Ｈ，８．５２ｐｐｍ）。

４−アミノ−２−［２−（２−（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：この生成物を、実施例２４のものと同様にして合成した。（ＴＦＡ塩）Ｍ＋１＝４８２。Ｈ^１ＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ）ｍ（２Ｈ，２．６ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，３．１５ｐｐｍ），ｓ（３Ｈ，３．２８ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，３．３２ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，３．４８ｐｐｍ），ｄｄ（３．９５ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，４．４２ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，５．３５ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，６．７１ｐｐｍ），ｄｄ（６．７６ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，７．１ｐｐｍ），ｍ（５Ｈ，７．２ｐｐｍ），ｄｄ（２Ｈ，７．３３ｐｐｍ），ｄｄ（２Ｈ，８．５ｐｐｍ）。

２−［２−（２−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−イソインドール−１，３−ジオン：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、５−アミノ−２−（２−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）及びイソベンゾフラン−１，３−ジオン（５０ｍｇ、０．３３ミリモル）の混合物を、マイクロ波照射下（１５０℃）で１０分間加熱した。冷却した混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）で希釈し、続いてＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。室温で６時間攪拌した後、この混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨ_２Ｃｌ_２との間に分配した。有機残渣をシリカ上（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１から１０％ＭｅＯＨ）で精製して、所望の生成物を薄黄色固体として得た。Ｍ＋１４８１。

３−ニトロ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：１００ｍＬのＲＢＦ内で、ＮＯ_２ＢＦ_４（３．２ｇ、２４ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中に懸濁させた。２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２．８ｇ、１２．２ミリモル）を固体として添加し、この懸濁液を６５℃で一晩加熱した。黄色混合物を濾過し、この黄色固体をＮａＯＨ（１Ｎ、１０ｍＬ）で注意深く処理した。この懸濁液を濾過し、固体をＮａＨＣＯ_３（飽和、ｐＨ７）と共に１０分間攪拌した。この混合物を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、得られた固体を乾燥させて、生成物を得た。Ｍ＋１２７４。

（２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−３−ニトロ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：攪拌棒を入れた１００ｍＬのＲＢＦ内に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の３−ニトロ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．０ｇ）及び２−イソブチル−オキシラン（０．７ｇ）を窒素下で装入した。この混合物にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｎ、７ｍＬ）の溶液を添加し、赤色溶液を得た。８０℃で一晩加熱した後、この混合物を室温にまで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２とＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）との間に分配した。有機相を更にＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し及びシリカゲル上で溶離して（ＤＣＭ中、０−７％２ＮＮＨ_３−ＭｅＯＨ）、生成物を得、これを次の工程に直接使用した。Ｍ＋１３７４。

３−アミノ−９−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：直前の工程からのニトロ化合物を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０％、１００ｍｇ）で処理した。この混合物をフラッシュし、Ｈ_２バルーン下で３時間攪拌した。セライトのパッドを通して濾過し、及び濾液を濃縮して、粗製生成物を得、これをシリカゲル上で精製して（ＤＣＭ中、０−７％２ＮＮＨ_３−ＭｅＯＨ）、生成物を褐色フィルム（１３５ｍｇ、２工程で１０％）として得た。Ｍ＋１３４４。

３−（２，６−ジクロロ−ベンジルアミノ）−９−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：それぞれ１ｍＬのＨＯＡｃ及びＣＨ_２Ｃｌ_２中の３−アミノ−９−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１００ｍｇ、０．２９ミリモル）及び２，６−ジクロロベンズアルデヒド（１３０ｍｇ、０．７４ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１１０ｍｇ、０．５２ミリモル）を添加した。この混合物を４０℃で５０分間攪拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３の第二部分（１１０ｍｇ）を添加した。合計２時間後に、この混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）中のＮａＨＣＯ_３（５ｇ）でゆっくりクエンチし、室温で一晩攪拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとの間に分配し、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２によって抽出して、有機残渣を得、これをシリカ上で精製して（ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨ）、所望の生成物を黄色フォームとして得た。Ｍ＋１５０３。

生物学的アッセイ
ＴＮＦ−α及びＩＬ−１−βの産生を阻害するための、本発明の化合物の能力を特徴付けるために、下記のアッセイを使用した。第二アッセイは、試験化合物を経口投与した後の、マウスに於けるＴＮＦ−α及び／又はＩＬ−１−βの阻害を測定するために使用することができる。グルカゴン結合阻害インビトロアッセイである第三アッセイは、グルカゴン結合を阻害するための本発明の化合物の能力を特徴付けるために使用することができる。シクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２）阻害活性インビトロアッセイである第四アッセイは、ＣＯＸ−１及び／又はＣＯＸ−２を阻害するための本発明の化合物の能力を特徴付けるために使用することができる。Ｒａｆ−キナーゼ阻害アッセイである第五アッセイは、活性化Ｒａｆ−キナーゼによるＭＥＫのリン酸化を阻害するための本発明の化合物を特徴付けるために使用することができる。

リポ多糖類−活性化単球ＴＮＦ産生アッセイ
単球の単離
試験化合物を、インビトロで、細菌リポ多糖（ＬＰＳ）で活性化した単球によるＴＮＦの産生を阻害するための能力について評価した。新鮮な残留源白血球（血小板分離の副生物）を、地方血液銀行から得て、末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を、フィコール−パケ・プラス（Ｆｉｃｏｌ−ＰａｑｕｅＰｌｕｓ）（ファルマシア社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））上で密度勾配遠心分離によって単離した。ＰＢＭＣを、２％のＦＣＳ、１０ｍＭ、０．３ｍｇ／ｍＬのグルタメート、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンＧ及び１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン硫酸を含有するように補充されたＤＭＥＭ中に、２×１０^６／ｍＬで懸濁させた。細胞を、ファルコン（Ｆａｌｃｏｎ）・平底、９６ウエル培養プレートの中に置き（２００μＬ／ウエル）、３７℃及び６％ＣＯ_２で一晩培養した。非付着細胞を、２００μＬ／ウエルの新鮮な培地で洗浄することによって除去した。付着細胞（約７０％単球）を含有するウエルに、１００μＬの新鮮な培地を補充した。

試験化合物貯蔵溶液の調製
試験化合物をＤＭＺ中に溶解した。化合物貯蔵溶液は、１０から５０μＭの初期濃度で調製した。貯蔵物を、最初に、完全培地中で２０から２００μＭに希釈した。次いで、それぞれの化合物の９回の２倍逐次希釈物を、完全培地中で調製した。

試験化合物による細胞の処理及びリポ多糖によるＴＮＦ産生の活性化
１００マイクロリットルのそれぞれの試験化合物希釈液を、付着単球及び１００μＬの完全培地を含有するマイクロタイターウエルに添加した。単球を試験化合物と共に６０分間培養し、その時点で、２５μＬの、Ｅ．ｃｏｌｉＫ５３２からのリポ多糖３０ｎｇ／ｍＬを含有する完全培地を、それぞれのウエルに添加した。細胞を更に４時間培養した。次いで、培養上澄み液を取り出し、この上澄み液中のＴＮＦ存在を、エリザ法（ＥＬＩＳＡ）を使用して定量した。

ＴＮＦエリザ法
平底９６ウエル・コーニング・ハイ・バインディング（ＣｏｒｎｉｎｇＨｉｇｈＢｉｎｄｉｎｇ）・エリザプレートを、１５０μＬ／ウエルの、３μｇ／ｍＬマウス抗ヒトＴＮＦ−αＭＡｂ（アール・アンド・ディー・システムズ社（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）＃ＭＡＢ２１０）で、一晩（４℃）被覆した。次いで、ウエルを、２０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するように補充されたＣａＣｌ_２を含有しないエリザ緩衝液（標準エリザ緩衝液：２０ｍＭ、１５０ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ_２、０．１５ｍＭチメロサール、ｐＨ７．４）２００μＬ／ウエルで、室温で１時間ブロックした。プレートを洗浄し、１００μＬの試験上澄み液（１：３に希釈した）又は標準物質を補充した。標準物質は、１ｎｇ／ｍＬ組換えヒトＴＮＦ（アール・アンド・ディー・システムズ社）の貯蔵物からの１１回の１．５倍逐次希釈物からなっていた。プレートを、オービタルシェーカー（３００ｒｐｍ）上で室温で１時間インキュベーションし、洗浄し、及び１００μＬ／ウエルの、４：１比でビオチニル化した０．５μｇ／ｍＬヤギ抗ヒトＴＮＦ−α（アール・アンド・ディー・システムズ社、＃ＡＢ−２１０−ＮＡ）を補充した。プレートを４０分間インキュベーションし、洗浄し、及び１００μＬ／ウエルの、０．０２μｇ／ｍＬでのアルカリ性ホスファターゼ複合ストレプトアビジン（ジャクソン・イムノリサーチ社（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）、＃０１６−０５０−０８４）を補充した。プレートを３０分間インキュベーションし、洗浄し、及び２００μＬ／ウエルの、１ｍｇ／ｍＬのリン酸ｐ−ニトロフェニルを補充した。３０分後に、プレートを、Ｖ_ｍａｘプレートリーダーで４０５ｎｍで読み取った。

データ解析
標準曲線データを、二次多項式に当てはめ、この式を濃度について解くことによって、これらのＯＤから未知のＴＮＦ−α濃度を決定した。次いで、ＴＮＦ濃度を、二次多項式を使用して試験化合物濃度に対してプロットした。次いで、この式を使用して、ＴＮＦ産生に於いて５０％低下を起こす試験化合物の濃度を計算した。

本発明の化合物は、また、当業者に周知である方法によって、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８の濃度を測定することによって、単球からのＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８の、ＬＰＳ誘導放出を阻害することを示すことができる。単球からのＴＮＦ−αのＬＰＳ誘導放出を含む、上記のアッセイと同様の方法で、本発明の化合物が、当業者に公知である方法によって、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８の濃度を測定することによって、単球からのＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８の、ＬＰＳ誘導放出を阻害することを示すことができる。従って、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８レベルの上昇したレベルを下げることができる。これらの炎症性サイトカインの上昇したレベルを、基底レベル以下にまで下げることは、多くの疾患状態を調節し、進行を遅くし、及び軽減する上で有利である。この化合物の全ては、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及びＩＬ−８が、本明細書に記載したＴＮＦ−α仲介疾患の定義の全範囲に対して役割を演じる疾患状態の治療方法に於いて有用である。

リポ多糖活性化ＴＨＰ１細胞ＴＮＦ産生アッセイ
ＴＨＰ１細胞を、新鮮なＴＨＰ１培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％の熱失活化したＦＢＳ、１ＸＰＧＳ、１ＸＮＥＡＡプラス３０μＭのβＭＥ）中に、１Ｅ６／ｍＬの濃度で再懸濁させる。ウエル当たり１００マイクロリットルの細胞を、ポリスチレン９６ウエル組織培養内で平板培養する。１ｍＬ当たり１マイクログラムの細菌ＬＰＳを、ＴＨＰ１培地中で調製し、ウエルに移す。試験化合物を、１００％のＤＭＳＯ中に溶解し、ポリプロピレン９６ウエルマイクロタイタープレート（ドラッグプレート）内で逐次的に３倍に希釈する。ＨＩ対照及びＬＯ対照ウエルには、ＤＭＳＯのみが含まれている。１マイクロリットルのドラッグプレートからの試験化合物、続いて１０μＬのＬＰＳを、細胞プレートに移す。処理した細胞を、３７℃で３時間、ＴＮＦ−αを合成し分泌するように誘導する。４０マイクロリットルのコンディショニングした培地を、０．４４ｎＭのＭＡＢ６１０モノクローナルＡｂ（アール・アンド・ディー・システムズ社）、０．３４ｎＭのルテニル化（ｒｕｔｈｅｎｙｌａｔｅｄ）ＡＦ２１０ＮＡポリクローナルＡｂ（アール・アンド・ディー・システムズ社）及び４４μｇ／ｍＬのヒツジ抗マウスＭ２８０ダイナビーズ（Ｄｙｎａｂｅａｄｓ）（ダイナル社（Ｄｙｎａｌ））を補充した、１１０μＬのＥＣＬ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌｐＨ８．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％のトゥウィーン（Ｔｗｅｅｎ）２０、０．０５％のＮａＮ_３及び１％のＦＢＳ）を含有する９６ウエルポリプロピレンプレートに移す。振盪しながら室温で２時間インキュベーションした後、反応を、ＥＣＬＭ８機器（ＩＧＥＮ社（ＩＧＥＮＩｎｃ．））で読み取る。低い電圧をルテニル化ＴＮＦ−α免疫複合体に適用する。これは、ＴＰＡ（オリグロ（Ｏｒｉｇｌｏ）中の活性成分）の存在下で、６２０ｎＭで光を発する循環レドックス反応になる。ＤＭＳＯビヒクル単独の存在下でのもの（ＨＩ対照）と比較した、化合物の存在下での分泌されたＴＮＦ−αの量を、式：％対照（ＰＯＣ）＝（ｃｐｄ−平均ＬＯ）／（平均ＨＩ−平均ＬＯ）^＊１００を使用して計算する。データ（μＭでのＰＯＣ及び阻害薬濃度からなる）を、４パラメーター式（ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ）））（式中、Ａは、最小ｙ（ＰＯＣ）値であり、Ｂは、最大ｙ（ＰＯＣ）値であり、Ｃは、変曲点でのｘ（ｃｐｄ濃度）であり、及びＤは、勾配係数である）に、Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔ非線形回帰アルゴリズムを使用して当てはめる。

マウスに於けるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生の阻害
雄ＤＢＡ／１ＬＡＣＪマウスに、リポ多糖（２ｍｇ／Ｋｇ、Ｉ．Ｖ．）注入の３０分間前に、ビヒクル又はビヒクル中の試験化合物（ビヒクルは、０．０３ＮＨＣｌ中の０．５％トラガカントゴムからなる）を投与する。ＬＰＳ注入の９０分後に、血液を採取し、血清を、ＴＮＦ−αレベルについてエリザ法によって分析する。

本発明の化合物は、カラゲナン脚水腫、コラーゲン誘導関節炎及びアジュバント関節炎、例えば、カラゲナン脚水腫モデル（Ｃ．Ａ．Ｗｉｎｔｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、（１９６２年）、第１１１巻、第５４４頁；Ｋ．Ｆ．Ｓｗｉｎｇｌｅ、Ｒ．Ａ．Ｓｃｈｅｒｒｅｒ及びＭ．Ｗ．Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ編、抗炎症性薬物、化学及び薬理学（Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＡｇｅｎｔｓ，ＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第１３−ＩＩ巻、アカデミック（Ａｃａｄｅｍｉｃ）、ニューヨーク、１９７４年、第３３頁）及びコラーゲン誘導関節炎（Ｄ．Ｅ．Ｔｒｅｎｔｈａｍら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、（１９７７年）、第１４６巻、第８５７頁；Ｊ．Ｓ．Ｃｏｕｒｔｅｎａｙ、Ｎａｔｕｒｅ（ＮｅｗＢｉｏｌ．）、（１９８０年）、第２８３巻、第６６６頁）を含む炎症の動物モデルに於いて抗炎症性特性を有すると示すことができる。

ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞での^１２５Ｉ−グルカゴン結合スクリーン
このアッセイは、国際特許出願公開第９７／１６４４２号明細書（その全部が参照によりここに組み込まれる）に記載されている。

試薬
この試薬は、下記のようにして調製することができる。（ａ）新鮮な１Ｍｏ−フェナントロリン（アルドリッチ社）（１９８．２ｍｇ／ｍＬエタノール）を調製する；（ｂ）新鮮な０．５ＭＤＴＴ（シグマ社（Ｓｉｇｍａ））を調製する；（ｃ）プロテアーゼ阻害薬ミックス（１０００Ｘ）：ＤＭＳＯ１ｍＬ当たり、５ｍｇのロイペプチン、１０ｍｇのベンズアミジン、４０ｍｇのバシトラシン及び５ｍｇのダイズトリプシン阻害薬及び−２０℃でアリコートに貯蔵；（ｄ）２５０μＭヒトグルカゴン（ペニンスラ社（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ））：５７５μＬの０．１Ｎ酢酸中に０．５ｍｇバイアルを可溶化（１μＬは、非特異結合のためのアッセイに於いて１μＭの最終濃度をもたらす）及び−２０℃でアリコートに貯蔵；（ｅ）アッセイ緩衝液：２０ｍＭトリス（ｐＨ７．８）、１ｍＭＤＴＴ及び３ｍＭｏ−フェナントロリン；（ｆ）０．１％ＢＳＡを含有するアッセイ緩衝液（ラベルのみの希釈用；アッセイに於いて０．０１％最終）；１０μＬの１０％ＢＳＡ（熱不活性化）及び９９０μＬのアッセイ緩衝液；（ｇ）^１２５Ｉ−グルカゴン（ＮＥＮ社、受容体グレード、２２００Ｃｉ／ミリモル）：ＢＳＡを含有するアッセイ緩衝液中で５０，０００ｃｐｍ／２５μＬに希釈（アッセイに於いて約５０ｐＭの最終濃度）。

アッセイのためのＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の採取
１．コンフリューエントフラスコ（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔｆｌａｓｋ）から培地を取り出し、次いで、ＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇ含有せず）及び酵素非含有解離液体（スペシャルティ・メディア社（ＳｐｅｃｉａｌｔｙＭｅｄｉａ，Ｉｎｃ．））でそれぞれ１回洗浄する。
２．１０ｍＬの酵素非含有解離液体を添加し、３７℃で約４分間保持する。
３．細胞を自由に軽く叩き、粉砕し、カウントのためにアリコートを取り、及び残りを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。
４．ペレットをアッセイ緩衝液中に、１００μＬ当たり７５０００個の細胞で再懸濁する。

ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の膜調製物は、同じアッセイ体積で全細胞の代わりに使用することができる。膜調製物の最終タンパク質濃度は、バッチ当たり基準で決定される。

アッセイ
グルカゴン結合の阻害の決定は、式Ｉの化合物の存在下でのＩ^１２５−グルカゴン結合の減少を測定することによって実施することができる。試薬は下記の通り組み合わせる。

混合物を、シェーカー上で２７５ｒｐｍで２２℃で６０分間インキュベーションする。この混合物を、前含浸させた（０．５％ポリエチルイミン（ＰＥＩ））ＧＦ／Ｃフィルターマット上で、インノテック（Ｉｎｎｏｔｅｃｈ）ハーベスター又はトムテック（Ｔｏｍｔｅｃ）ハーベスターを使用して濾過し、氷冷した２０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．８）で４回洗浄する。フィルター中の放射能を、ガンマ−シンチレーション計数管によって決定する。

こうして、本発明の化合物は、また、グルカゴン受容体に対するグルカゴンの結合を阻害すると示すことができる。

シクロオキシゲナーゼ酵素活性アッセイ
ホルボールエステルへの曝露によって分化された、ヒト単球白血病細胞系、ＴＨＰ−１は、ＣＯＸ−１のみを発現し、ヒト骨肉腫細胞系１４３Ｂは、ＣＯＸ−２を優勢的に発現する。ＴＨＰ−１細胞は、日常的に、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ完全培地中で培養され、及びヒト骨肉腫細胞（ＨＯＳＣ）は、１０％ウシ胎仔血清を補充した最小必須培地（ＭＥＭ−１０％ＦＢＳ）中で培養され、全ての細胞インキュベーションは、５％のＣＯ_２を含有する湿潤環境中で３７℃である。

ＣＯＸ−１アッセイ
ＣＯＸ−１アッセイのための調製に於いて、ＴＨＰ−１細胞を集密にまで増殖させ、２％ＦＢＳ及び１０ｍＭホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＴＰＡ）を含有するＲＰＭＩの中に１：３で分け、付着を防止するためにシェーカー上で４８時間インキュベーションする。細胞をペレット化し、ハンクの緩衝食塩水（ＨＢＳ）中に、２．５×１０^６細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させ、及び９６ウエル培養プレート内で５×１０^５細胞／ｍＬの密度で平板培養する。試験化合物をＨＢＳ中に希釈し、及び所望の最終濃度まで添加し、及び細胞を更に４時間インキュベーションする。アラキドン酸を３０ｍＭの最終濃度まで添加し、細胞を３７℃で２０分間インキュベーションし、酵素活性を下記のようにして決定する。

ＣＯＸ−２アッセイ
ＣＯＸ−２アッセイのために、亜集密ＨＯＳＣをトリプシン化し、１ｎｇのヒトＩＬ−１ｂ／ｍＬを含有するＭＥＭ−ＦＢＳ中に３×１０^６細胞／ｍＬで再懸濁させ、９６ウエル組織培養プレート内で３×１０^４細胞／ウエルの密度で平板培養し、細胞を均一に分布させるためにシェーカー上で１時間インキュベーションし、続いて更に２時間静止インキュベーションして、付着させる。次いで、培地を２％のＦＢＳを含有するＭＥＭ（ＭＥＭ−２％ＦＢＳ）及び１ｎｇのヒトＩＬ−１ｂ／ｍＬで置き換え、細胞を１８から２２時間インキュベーションする。１９０ｍＬのＭＥＭで培地を置き換えたのに続いて、１０ｍＬの、ＨＢＳ中に希釈した化合物を添加して、所望の濃度を得、細胞を４時間インキュベーションする。上澄み液を除去し、３０ｍＭのアラキドン酸を含有するＭＥＭで置き換え、細胞を３７℃で２０分間インキュベーションし、及び酵素活性を下記のようにして決定する。

決定されたＣＯＸ活性
アラキドン酸と共にインキュベーションした後、１ＮＨＣｌの添加によって反応を停止し、続いて１ＮＮａＯＨで中和し、遠心分離して細胞破片にペレット化する。ＨＯＳＣ及びＴＨＰ−１細胞上澄み液の両方に於けるシクロオキシゲナーゼ酵素活性を、市販のエリザ（ネオゲン（Ｎｅｏｇｅｎ）＃４０４１１０）を使用してＰＧＥ_２の濃度を測定することによって決定する。ＰＧＥ_２の標準曲線を較正のために使用し、市販のＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２阻害薬が、標準対照として含有されている。

Ｒａｆキナーゼアッセイ
インビトロＲａｆキナーゼ活性は、英国特許第１，２３８，９５９号明細書（その全部が参照によりここに組み込まれる）に記載されているように、活性化したＲａｆキナーゼによる基質ＭＥＫ（Ｍａｐキナーゼ／ＥＲＫキナーゼ）のリン酸化の程度により測定される。リン酸化したＭＥＫを、フィルター上に捕捉し、放射標識リン酸塩の含有を、シンチレーション計数によって定量する。

材料
活性化したＲａｆは、「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」−エピトープ標的Ｒａｆ、ｖａｌ^１２−Ｈ−Ｒａｓ及びＬｃｋを発現するバキュロウイルスによるＳｆ９細胞の三重トランスフェクションによって製造される。「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」−エピトープ、Ｇｌｕ−Ｔｒｙ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕは、全長ｃ−Ｒａｆのカルボキシ末端に縮合している。

触媒的不活性ＭＥＫ（Ｋ９７Ａ突然変異）は、ｃ−末端「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」−エピトープ標的Ｋ９７ＡＭＥＫ１を発現するバキュロウイルスによってトランスフェクションされたＳｆ９細胞内で製造される。

抗「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」抗体は、Ｇｒｕｓｓｅｎｍｅｙｅｒら、ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅ，Ｕ．Ｓ．Ａ．、第７９５２−７９５４頁、１９８５年に記載されているように成長させた細胞から精製した。

カラム緩衝液：２０ｍＭトリスｐＨ８、１００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、２．５ｍＭＥＧＴＡ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、２ｍＭＤＴＴ、０．４ｍＭＡＥＢＳＦ、０．１％ｎ−オクチルグルコピラノシド、１ｎＭオカデン酸（ｏｋａｄｅｉｃａｃｉｄ）並びにそれぞれ１０μｇ／ｍＬのベンズアミジン、ロイペプチン、ペプスタチン及びアプロチニン。

５ｘ反応緩衝液：１２５ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ＝８、２５ｍＭＭｇＣｌ_２、５ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＮａ_３ＶＯ_４、１００μｇ／ｍＬＢＳＡ。

酵素希釈緩衝液：２５ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ＝８、１ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＮａ_３ＶＯ_４、４００μｇ／ｍＬＢＳＡ。

停止溶液：１００ｍＭＥＤＴＡ、８０ｍＭピロリン酸ナトリウム。

フィルタープレート：ミリポア（Ｍｉｌｉｐｏｒｅ）・マルチスクリーン＃ＳＥ３ＭＯ７８Ｅ３、インモビロン（Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ）−Ｐ（ＰＶＤＦ）。

方法
タンパク質精製：Ｓｆ９細胞を、バキュロウイルスによって感染させ、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅ，Ｕ．Ｓ．Ａ．、第２９２２−２９２６頁、１９９２年に記載されているように成長させた。全ての逐次工程を氷の上又は４℃で実施した。細胞をペレット化し、カラム緩衝液中で超音波処理によって溶解させた。溶解産物を１７，０００×ｇで２０分間スパンし、続いて０．２２μｍ濾過した。エピトープ標的タンパク質を、ガンマバインド・プラス（ＧａｍｍａＢｉｎｄＰｌｕｓ）アフィニティカラム上でのクロマトグラフィーによって精製して、これに「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」抗体を結合させた。タンパク質をカラムに載せ、続いて２倍のカラム体積のカラム緩衝液で逐次的に洗浄し、及びカラム緩衝液中の５０μｇ／ｍＬＧｌｕ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕで溶離した。

Ｒａｆキナーゼアッセイ：試験化合物を、１０から１００μＭで出発する１０回の３倍逐次希釈を使用して評価した。１０％ＤＭＳＯ中に溶解した試験阻害薬又は対照１０μＬを、アッセイプレートに添加し、続いて１０μＬの５ｘ反応緩衝液、１ｍＭの^３３Ｐ−γ−ＡＴＰ（２０μＣｉ／ｍＬ）、０．５μＬのＭＥＫ（２．５ｍｇ／ｍＬ）、１μＬの５０ｍＭβ−メルカプトエタノールを含有する混合物３０μＬを添加した。この反応を、１ｍＭのＤＴＴ及び反応時間経過に亘って線形動力学をもたらす活性化Ｒａｆの量を含有する酵素希釈緩衝液１０μＬを添加することによって開始した。この反応物を混合し、室温で９０分間インキュベーションし、及び５０μＬの停止溶液の添加によって停止した。この停止した溶液の９０μＬアリコートを、ＧＦＰ−３０セルロースマイクロタイタープレート（ポリフィルトロニックス社（Ｐｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃｓ））の上に移し、フィルタープレートを、４ウエル体積の５％リン酸で洗浄し、続いて乾燥し、次いで２５μＬのシンチレーションカクテルを補充した。このプレートを、トップカウント・シンチレーションリーダー（ＴｏｐＣｏｕｎｔＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎＲｅａｄｅｒ）を使用して、^３３Ｐガンマ放射についてカウントした。

本発明の化合物は単独の活性薬剤として投与することができるが、これらは、また、１種又は２種以上の本発明の化合物又は他の薬物と組み合わせて使用することもできる。組合せとして投与するとき、治療薬は、同じ時又は違った時に与えられる別個の組成物として配合することができ又は治療薬は単一の組成物として与えることができる。

前記のことは本発明の単なる例示であり、本発明を開示された化合物に限定することを意図しない。当業者に自明である変形及び変化が、付属する特許請求の範囲で定義される本発明の範囲及び本質内であることが意図される。

前記の説明から、当業者は、本発明の必須の特徴を容易に確認することができ、その精神及び範囲から逸脱することなく、種々の使用及び条件にこれを適合させるために、本発明の種々の変更及び修正を行うことができる。

ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及びＩＬ−８仲介疾患、癌並びに／又は高血糖症の治療のために、本発明の化合物を、経口で、非経口で、吸入スプレーにより、直腸で又は局所的に、一般的な医薬的に許容される担体、添加剤及び賦形剤を含有する用量単位配合物で投与することができる。本明細書で使用されるとき、用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術又は腹腔内が含まれる。

本発明に於ける疾患及び異常の治療は、また、例えば、疼痛、炎症などのような予防治療が必要であると信じられる被検者（即ち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への、本発明の化合物、その医薬的塩又は何れかの医薬組成物の予防的投与を含むことを意図する。

本発明の化合物及び／又は本発明の組成物により、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８仲介疾患、癌並びに／又は高血糖症を治療するための用量処方は、疾患の種類、患者の年齢、体重、性、医学的状態、状態の酷度、投与の経路並びに使用する特別の化合物を含む種々の要因に基づく。従って、この用量処方は、広範囲に変えることができるが、標準的方法を使用して日常的に決定することができる。約０．０１ｍｇから３０ｍｇ／体重キログラム／日、好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇのオーダーの用量レベルが、本明細書に開示された全ての使用方法のために有用である。

本発明の医薬的活性化合物は、ヒト及び他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤の製造のための薬剤学の一般的な方法に従って加工することができる。

経口投与のために、医薬組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、懸濁剤又は液剤の形態であってよい。医薬組成物は、好ましくは、所定の量の活性成分を含有する用量単位の形態で製造される。例えば、これらには、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇ、更に好ましくは約５から１５０ｍｇの活性成分の量が含有されてよい。ヒト又は他の哺乳動物のための適切な一日用量は、患者の状態及び他の要因に依存して広範囲に変化してよいが、再び、日常的な方法を使用して決定することができる。

また、活性成分を、食塩水、デキストロース又は水を含む適切な担体との組成物として、注射により投与することができる。一日非経口用量処方は、約０．１から約３０ｍｇ／全体重ｋｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇであろう。

注射可能製剤、例えば、滅菌注射可能水性又は油性懸濁液は、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、公知のものに従って配合することができる。また、滅菌注射可能製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射可能溶液又は懸濁液であってもよい。使用することができる許容される賦形剤及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び生理食塩液がある。更に、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として一般的に使用される。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む全てのブランドの不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸が、注射剤の製剤に於いて用途を有する。

薬物の直腸投与用の坐剤を、薬剤を、常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、これで直腸内で溶融して薬物を放出する、カカオ脂及びポリエチレングリコールのような適切な非刺激性賦形剤と混合することによって製剤することができる。

本発明の化合物の活性成分の適切な局所用量は、一日に１から４回、好ましくは１回又は２回投与される、０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与のために、活性成分は、配合物の０．００１％から１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％から２重量％を構成してよく、配合物の１０％ｗ／ｗのように多くてもよいが好ましくは５％ｗ／ｗ以下であり、更に好ましくは０．１％から１％を構成してよい。

局所投与のために適した配合物には、皮膚を通して浸透するために適している液体製剤又は半液体製剤（例えば、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤又はペースト剤）及び眼、耳又は鼻に投与するために適している滴剤が含まれる。

投与するために、本発明の化合物を、通常、投与の指示された経路のために適している１種又は２種以上の添加剤と一緒にする。この化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールと混合し、及び一般的な投与のために錠剤化又はカプセル化することができる。代わりに、本発明の化合物を、食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム及び／又は種々の緩衝液中に溶解させることができる。他の添加剤及び投与の方式は、薬物技術分野でよく知られている。担体又は希釈剤には、時間遅延物質、例えば、グリセリルモノステアラート若しくはグリセリルジステアラート単独若しくはワックスと一緒又は当該技術分野で公知の他の物質が含まれてよい。

医薬組成物は、固体形（顆粒剤、散剤又は坐剤を含む）又は液体形（例えば、水剤、懸濁剤又は乳剤）に製造することができる。医薬組成物は、滅菌のような一般的な薬物操作に付すことができ及び／又は保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などのような一般的な添加剤を含有することができる。

経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が含まれてよい。このような固体剤形に於いて、活性化合物を、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース又はデンプンと混合することができる。このような剤形には、また、通常の実施に於けるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤が含まれてよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合に、この剤形には、また、緩衝剤が含まれてよい。錠剤及び丸剤は、更に、腸溶性皮膜付きで製剤することができる。

経口投与のための液体剤形には、水のような当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有する、医薬的に許容される乳剤、水剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれてよい。このような組成物には、また、湿潤剤、甘味剤、矯味・矯臭剤及び芳香剤のような添加剤が含まれてよい。

Claims

式：

［式中、ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ^１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された０個、１個、２個又は３個の原子を含有する、飽和又は不飽和の５員、６員又は７員環であり、ここで、環は、ベンゾ基と縮合していてよく、０個、１個又は２個のオキソ基によって置換されており、及び、Ｒ^１は、Ｒ^ｄ及びＣ_１−４アルキルＲ^ｄから選択された０個、１個、２個若しくは３個の置換基によって追加的に置換されており又はＲ^１は−Ｎ（Ｒ^ａ）−若しくは−Ｏ−であり、
Ｒ^２は、１個、２個又は３個のＲ^ｄ基及び０個又は１個のＲ^ｃ基（これらは、０個、１個又は２個のＲ^ｄ基によって置換されている）によって置換されたＣ_１−８アルキルであり、
Ｒ^３は、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ若しくはＲ^ｄから独立して選択された０個、１個、２個若しくは３個の置換基及び０個、１個若しくは２個のオキソ基によって置換された、窒素結合窒素含有５員若しくは６員飽和複素環であり又はＲ^３は、０個、１個若しくは２個のオキソ置換基によって置換され、及びベンゾ基と縮合している、窒素結合窒素含有不飽和５員若しくは６員複素環であり、ここで、複素環若しくはベンゾ基は、Ｒ^ｄから独立して選択された０個、１個、２個若しくは３個の置換基によって置換されており又はＲ^３は、ベンゾ基と任意に縮合している窒素結合窒素含有５員複素環であり、ここで、複素環若しくはベンゾ基は、Ｒ^ｄから独立して選択された０個、１個、２個若しくは３個の置換基によって置換されており、
Ｒ^４は、Ｒ^ｆ及びＲ^ｄから選択された０個、１個、２個又は３個の置換基によって置換されたＲ^ｃであり、但し、Ｒ^３及びＲ^４のそれぞれに置換されたＲ^ｃ基の合計数は０又は１であり、
Ｒ^５は、それぞれの場合に独立して、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル又はＣ_１−６アルキルＲ^ｃであり、これらの両方は、Ｒ^ｄから選択された０個、１個、２個又は３個の置換基によって置換されており、
Ｒ^６は、それぞれの場合に独立して、Ｃ_１−８アルキル若しくはＣ_１−６アルキルＲ^ｃであり、これらの両方は、Ｒ^ｄから選択された０個、１個、２個又は３個の置換基によって置換されており又はＲ^６はＲ^ｄであり、
Ｒ^７は、独立して、水素、−Ｃ_１−６アルキル又は−Ｃ_１−４アルキルＲ^ｃであり、ここで前記全ての炭素原子は、Ｒ^ｄから選択された０から３個の置換基によって置換されており、
Ｒ^ａは、それぞれの場合に独立して、Ｈ又はＲ^ｂであり、
Ｒ^ｂは、それぞれの場合に独立して、Ｃ_１−８アルキル、Ｒ^ｃ又はＣ_１−４アルキルＲ^ｃであり、これらのそれぞれはＲ^ｄから独立して選択された０個、１個、２個又は３個の置換基によって置換されており、
Ｒ^ｃは、それぞれの場合に独立して、アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択された１個、２個若しくは３個の原子を含有する、飽和若しくは不飽和の５員、６員若しくは７員複素環式環であり、ここで、環は、０個又は１個のベンゾ基及びＮ、Ｏ及びＳから選択された１個、２個又は３個の原子を含有する、０個又は１個の飽和又は不飽和の５員、６員又は７員複素環式環と縮合しており、ここで複素環式環はいずれも、０個、１個又は２個のオキソ基によって置換されており、
Ｒ^ｄは、それぞれの場合に独立して、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｇ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｇ）ＮＲ^ｇＲ^ｇ、−ＯＲ^ｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＳＲ^ｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｇＲ^ｇ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｇ、−ＮＲ^ｇＲ^ｇ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｅ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｇ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（＝ＮＲ^ｇ）ＮＲ^ｇＲ^ｇ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆまたは−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｇＲ^ｇであり、
Ｒ^ｅは、それぞれの場合に独立して、水素又はＲ^ｆであり、
Ｒ^ｆは、それぞれの場合に独立して、Ｒ^ｃ又はＣ_１−８アルキルであり、これらの何れかは、−ＮＲ^ｇＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｉ、−ＯＲ^ｉ、−Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｋ、−Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｉ、−Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎＲ^ｋ、シアノ、ハロ、−ＯＣ_１−４アルキルＲ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎＣ_１−４アルキルＲ^ｃ及びＲ^ｃから選択された０から３個の置換基によって置換されており、ここでＲ^ｆ中の全てのＲ^ｃは、Ｃ_１−８アルキル又はＣ_１−４ハロアルキルによって更に置換されていてよく、
Ｒ^ｇは、それぞれの場合に独立して、水素、Ｒ^ｃ、Ｃ_１−１０アルキル又は−Ｃ_１−４アルキルＲ^ｃであり、ここでそれぞれは、−ＮＲ^ｉＲ^ｉ、−Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｋ、−Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｋ、−Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−ＯＲ^ｉ、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎＲ^ｋ、シアノ、Ｃ_１−８アルキル及びＣ_１−４ハロアルキルから選択された０から３個の置換基によって置換されており、
Ｒ^ｈは、それぞれの場合に独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル又はＣ_１−４アルキルＲ^ｃであり、これらのそれぞれは、−ＮＲ^ｉＲ^ｉ、−Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｋ、−Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｋ、−Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−ＯＲ^ｉ、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎＲ^ｋ、シアノ、Ｃ_１−８アルキル及びＣ_１−４ハロアルキルから選択された０から３個の置換基によって置換されており、
Ｒ^ｉは、Ｒ^ｋ又は水素であり、
Ｒ^ｋは、Ｃ_１−６アルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｖは−Ｎ＝、−ＮＲ^５−、−ＣＲ^６＝、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ^７であり、
Ｗは−Ｎ＝、−ＮＲ^５−、−ＣＲ^６＝、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ^７であり、及び
Ｘは−Ｎ＝、−ＮＲ^５、−ＣＲ^６＝、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ^７であり、ここで、Ｖ、Ｗ及びＸによって表される−ＮＲ^５−、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＣ＝ＮＲ^７基の合計数は、０又は２でなくてはならず、及びＶ、Ｗ及びＸの少なくとも１個は、Ｎ原子を含有する］
の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｖは−ＮＲ^５−であり、
Ｗは−Ｎ＝であり、及び
ＸはＣ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
Ｖは−ＮＲ^５−であり、
Ｗは−ＣＲ^６＝であり、及び
ＸはＣ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された０個、１個、２個又は３個の原子を含有する、飽和又は不飽和の５員、６員又は７員環であり、ここで、環が、ベンゾ基と縮合していてよく、０個、１個又は２個のオキソ基によって置換されており、及び、Ｒ^１が、Ｒ^ｄ及びＣ_１−４アルキルＲ^ｄから選択された０個、１個、２個又は３個の置換基によって追加的に置換されている、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１個、２個又は３個の原子を含有する、飽和又は不飽和の５員又は６員環であり、ここで、Ｒ^１が、Ｒ^ｄ及びＣ_１−４アルキルＲ^ｄから選択された０個、１個、２個又は３個の置換基によって追加的に置換されている、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が−Ｎ（Ｒ^ａ）−又は−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が−Ｎ（Ｒ^ａ）−である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、１個、２個又は３個のＲ^ｄ基及び１個のＲ^ｃ基（これは、０個、１個又は２個のＲ^ｄ基によって置換されている）によって置換されたＣ_１−８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が−ＮＯ_２である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が、Ｒ^ｂから独立して選択された０個、１個、２個又は３個の置換基及び０個、１個又は２個のオキソ基によって置換された窒素結合窒素含有５員又は６員飽和複素環である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が、Ｒ^ｂから独立して選択された０個、１個、２個又は３個の置換基及び０個、１個又は２個のオキソ基によって置換された窒素結合ピロリジンである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^４が、４−ピリジル又は４−ピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
請求項１から１７の何れか１項に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
Ｒ^１−Ｒ^２（但し、Ｒ^１は、第二級環窒素を含有する）を、

と反応させる工程を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
有効量の請求項１から１７の何れか１項に記載の化合物を含む医薬の製造。
有効量の請求項１から１７の何れか１項に記載の化合物を含む、炎症の治療のための医薬の製造。
有効量の請求項１から１７の何れか１項に記載の化合物を含む、哺乳動物に於ける、慢性関節リウマチ、ぺージェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ぶどう膜炎、急性若しくは慢性骨髄性白血病、膵β細胞破壊、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋変性、悪液質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、発作、心筋梗塞、虚血性再灌流障害、アテローム硬化症、脳外傷、多発性硬化症、脳性マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒素ショック症候群、熱病、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３に起因する筋肉痛、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス又は帯状疱疹感染の治療のための医薬の製造。