JP2007314577A - ナトリウム／プロトン交換体（ｎｈｅ）の阻害剤として有用なアミノステロール化合物、同阻害剤を使用する薬学的方法および組成物、ならびに化合物のｎｈｅ阻害効果を評価する方法 - Google Patents

ナトリウム／プロトン交換体（ｎｈｅ）の阻害剤として有用なアミノステロール化合物、同阻害剤を使用する薬学的方法および組成物、ならびに化合物のｎｈｅ阻害効果を評価する方法 Download PDF

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Abstract

【課題】ＮＨＥの特異的な阻害剤、および種々の治療的用途のためのＮＨＥ阻害剤を提供すること。
【解決手段】ＮＨＥの阻害剤として有用な、化合物ＦＸ１Ａ、化合物ＦＸ１Ｂ、化合物１３６０、化合物１３６１、化合物３７１、化合物１４３７および化合物３５３などの、新規に単離および合成されたアミノステロール化合物またはその薬学的に許容される塩であって、これらのステロイド化合物の中には、種々のＮＨＥを阻害することが見出されているものもあれば、単一の特定のＮＨＥを有利に阻害することが見出されているものもあり、これらの化合物の構造は、本明細書に示されるとおりである。
【選択図】なし

Description
本発明により、例えば、以下が提供される。
図１Ａおよび１Ｂは、ウサギのナトリウム／プロトン交換体アイソフォーム３（ＮＨＥ３）の、スクアラミンによる阻害作用を示す。図１Ａは、４０ｍＭ ＮＨ４Ｃｌに接触させることによって酸を予め負荷した細胞に関して、細胞外ナトリウムイオン濃度の回復（ｘ軸）の関数としてｐＨ回復速度（ｙ軸）をプロットしたもので、”＋”印の曲線は対照（薬剤無添加）を示し、”ΔＷ”印の曲線はスクアラミンを示す。図１Ｂは、酸を予め負荷しなかった細胞に関して、５μｇ／ｍｌのスクアラミンの添加後の時間（ｘ軸）の関数として、実際の内部ｐＨ（ｙ軸）を示す。 図１Ａおよび１Ｂは、ウサギのナトリウム／プロトン交換体アイソフォーム３（ＮＨＥ３）の、スクアラミンによる阻害作用を示す。図１Ａは、４０ｍＭ ＮＨ４Ｃｌに接触させることによって酸を予め負荷した細胞に関して、細胞外ナトリウムイオン濃度の回復（ｘ軸）の関数としてｐＨ回復速度（ｙ軸）をプロットしたもので、”＋”印の曲線は対照（薬剤無添加）を示し、”ΔＷ”印の曲線はスクアラミンを示す。図１Ｂは、酸を予め負荷しなかった細胞に関して、５μｇ／ｍｌのスクアラミンの添加後の時間（ｘ軸）の関数として、実際の内部ｐＨ（ｙ軸）を示す。 図２Ａは、ウサギのナトリウム／プロトン交換体アイソフォーム１（ＮＨＥ１）の、スクアラミンによる阻害作用の欠失を示す。 図２Ｂは、ヒトＮＨＥ１の、スクアラミンによる阻害作用の欠失を示す。内部ｐＨ対時間のこれらプロットにおいて、”○”印の曲線はスクアラミンを示し、”＋”印のものは対照（スクアラミンを添加しないでインキュベートした細胞）を示す。 図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは、内皮細胞が他の膜作用剤よりスクアラミンに対する感受性が大きいこと（ｘ軸の３より大きい側の棒グラフ）、および内皮細胞は、上皮細胞および繊維芽細胞より、スクアラミンに対する感受性が大きいことを示す。図３Ａは、ウシの肺内皮細胞に対する１μｇ／ｍｌの本発明の薬剤の投与を示すが、図３Ｂおよび３Ｃは、それぞれ、ヒト上皮細胞およびヒト包皮繊維芽細胞に対する１０μｇ／ｍｌの膜作用剤の投与を示す。 図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは、内皮細胞が他の膜作用剤よりスクアラミンに対する感受性が大きいこと（ｘ軸の３より大きい側の棒グラフ）、および内皮細胞は、上皮細胞および繊維芽細胞より、スクアラミンに対する感受性が大きいことを示す。図３Ａは、ウシの肺内皮細胞に対する１μｇ／ｍｌの本発明の薬剤の投与を示すが、図３Ｂおよび３Ｃは、それぞれ、ヒト上皮細胞およびヒト包皮繊維芽細胞に対する１０μｇ／ｍｌの膜作用剤の投与を示す。 図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは、内皮細胞が他の膜作用剤よりスクアラミンに対する感受性が大きいこと（ｘ軸の３より大きい側の棒グラフ）、および内皮細胞は、上皮細胞および繊維芽細胞より、スクアラミンに対する感受性が大きいことを示す。図３Ａは、ウシの肺内皮細胞に対する１μｇ／ｍｌの本発明の薬剤の投与を示すが、図３Ｂおよび３Ｃは、それぞれ、ヒト上皮細胞およびヒト包皮繊維芽細胞に対する１０μｇ／ｍｌの膜作用剤の投与を示す。 図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、スクアラミンの皮下投与、腹腔内投与および経口投与によるマウスメラノーマの増殖の抑制作用を示したものである。 図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、スクアラミンの皮下投与、腹腔内投与および経口投与によるマウスメラノーマの増殖の抑制作用を示したものである。 図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、スクアラミンの皮下投与、腹腔内投与および経口投与によるマウスメラノーマの増殖の抑制作用を示したものである。 図５は、種々の用量（”○”＝１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、”＋”＝２０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、”○”＝４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ；ｄ＝日）のスクアラミンによる、免疫寛容（ＲＡＧ−１）マウスにおけるヒトメラノーマ１２０５Ｌｕの増殖の抑制を示す。 図６は、化合物３１９の腹腔内投与による、マウスにおけるマウスメラノーマの抑制を示す。 図７は、マウスＩＶ ＰＫ試験で得られた、化合物３１９の薬物動態学的クリアランスを示す。 図８は、マウスＩＶ ＰＫ試験で得られたスクアラミンの薬物動態学的クリアランスを示す。 図９は、ツノザメの肝臓由来のアミノステロールのＨＰＬＣパターンであり、これらの化合物の多様性を示す。 図１０は、ＮＨＥ３に対する化合物１４３６の阻害作用を示す。 図１１は、Ｌ１２１０白血病を有するマウスにおける、生存率に対する化合物１４３６の効果を示す。 図１２は、スクアラミンと化合物１４３６とは、マウスのマウスメラノーマの増殖の抑制に対して相乗作用を発揮することを示す。 図１３および１４は、化合物１４３６（図１３）およびスクアラミン（図１４）による、インビトロでのヒト冠動脈平滑筋の増殖の抑制を、濃度（μｇ／ｍｌ）に対して吸光度をプロットして示したものである。 図１３および１４は、化合物１４３６（図１３）およびスクアラミン（図１４）による、インビトロでのヒト冠動脈平滑筋の増殖の抑制を、濃度（μｇ／ｍｌ）に対して吸光度をプロットして示したものである。 図１５は、図１４Ａおよび１４Ｂに示したデータの拡大図で、化合物１４３６およびスクアラミンは共にインビトロにおいて、ヒト冠動脈平滑筋の増殖を抑制することを証明している。 図１６は、化合物１４３６がマウスの成長を用量依存的に抑制することを示す。 図１７Ａおよび１７Ｂは、ヒトメラノーマに対する化合物３５３およびスクアラミンの効果を示す。 図１７Ａおよび１７Ｂは、ヒトメラノーマに対する化合物３５３およびスクアラミンの効果を示す。

Claims (8)

  1. 糖尿病の処置のための薬剤を製造するための、化合物の使用であって、ここで、該化合物は：
    以下の構造
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
    以下の構造
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
    以下の構造
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
    以下の構造
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
    以下の構造
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
    以下の構造
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；および
    以下の構造
    または
    （式中、Ｙは
    からなる群から選択される構成要素である）
    を有する化合物、
    からなる群から選択される化合物である、使用。
  2. ＮＨＥを阻害するため組成物であって、ここで、ＮＨＥの阻害は糖尿病の処置を提供するのに有用であり、ここで該組成物は：
    以下の構造
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
    以下の構造
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
    以下の構造
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
    以下の構造
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
    以下の構造
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
    以下の構造
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；および
    以下の構造
    または
    （式中、Ｙは
    からなる群から選択される構成要素である）
    を有する化合物、
    からなる群から選択される化合物を含有する、組成物。
  3. 脊椎動物の直線的成長を抑制するための薬剤を製造するための化合物の使用であって、ここで、該化合物は、以下の構造
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である、使用。
  4. 脊椎動物の体重増加を抑制するための薬剤を製造するための化合物の使用であって、ここで、該化合物は、以下の構造
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である、使用。
  5. 脊椎動物の直線的成長を抑制するための組成物であって、ここで、該組成物は、以下の構造
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、組成物。
  6. 脊椎動物の体重増加を抑制するための組成物であって、ここで、該組成物は、以下の構造
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、組成物。
  7. 脊椎動物の体重減少を誘導するための薬剤を製造するための化合物の使用であって、ここで、該化合物は、以下の構造
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である、使用。
  8. 脊椎動物の体重減少を誘導するため組成物であって、ここで、該組成物は、以下の構造
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、組成物。
JP2007223309A 1995-06-07 2007-08-29 ナトリウム／プロトン交換体（ｎｈｅ）の阻害剤として有用なアミノステロール化合物、同阻害剤を使用する薬学的方法および組成物、ならびに化合物のｎｈｅ阻害効果を評価する方法 Withdrawn JP2007314577A (ja)

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