JP2007269631A - Agent for suppressing accumulation of neutral fat - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、血中及び肝臓の中性脂肪蓄積抑制剤、並びに高脂血症や脂肪肝を予防・治療するための医薬組成物及び機能性食品に関する。 The present invention relates to a neutral fat accumulation inhibitor in blood and liver, and a pharmaceutical composition and functional food for preventing and treating hyperlipidemia and fatty liver.
近年、過食や運動不足、食生活の欧米化に伴い、血中や肝臓中における脂質の量が正常範囲を超えて増加した状態、いわゆる高脂血症や脂肪肝などが問題となっている。 In recent years, as a result of overeating, lack of exercise, and westernization of eating habits, a state in which the amount of lipid in the blood or liver has increased beyond the normal range, so-called hyperlipidemia or fatty liver, has become a problem.
血中の脂質が高値を示す高脂血症は、蓄積する脂質の違いにより分類がなされている。例えば、日本動脈硬化学会による高脂血症治療ガイド（２００４年）によると高コレステロール血症と高トリグリセリド血症は明確に分類されている（表１）。 Hyperlipidemia in which blood lipid levels are high is classified according to the difference in accumulated lipids. For example, hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia are clearly classified according to the hyperlipidemia treatment guide (2004) by the Japanese Atherosclerosis Society (Table 1).
さらに、ＷＨＯは、高脂血症を６つのタイプに分類し、これらの分類に基づいて治療方針を決定するのが実用的であるとしている（表２）。 In addition, WHO states that it is practical to classify hyperlipidemia into six types and determine treatment strategies based on these classifications (Table 2).
その分類によると、高脂血症には、コレステロール値のみが増加するもの、中性脂肪値のみが増加するもの、両者が増加するものがあるが、Ｉ型、ＩＶ型、Ｖ型は、コレステロール値に顕著な変化はなく、中性脂肪値のみが高値を示す。このうち、Ｉ〜ＩＩＩ型及びＶ型は、主に遺伝的な要因によって生じると考えられており、ＩＶ型は、主に暴飲暴食、動物性脂肪の摂取過多などの食生活の乱れによって生じると考えられている。 According to the classification, hyperlipidemia includes those in which only cholesterol level increases, those in which only triglyceride level increases, and those in which both increase, but type I, type IV and type V are cholesterol. There is no significant change in the value, and only the triglyceride value is high. Of these, types I to III and type V are considered to be mainly caused by genetic factors, and type IV is mainly caused by disturbances in eating habits such as overeating and overdose of animal fat. It is considered.
血中のコレステロール値が上昇すると、血管の内皮細胞をＬＤＬが透過しやすくなり血管瘤をつくり、動脈硬化を引き起こす。さらに血流により血管が破損し、血小板凝集により血栓ができやすくなり、心筋梗塞の原因となる。また、酸化されたＬＤＬコレステロールが多いと、内皮細胞で作られる血管を拡張させる一酸化窒素の合成が減り、血管の強い収縮が起こって、血流が遮断されやすくなる。これが冠動脈の攣縮（れんしゅく）性狭心症の原因や、運動時の狭心症発作の引き金になる。
一方、血中の中性脂肪値が上昇すると、ＨＤＬコレステロールが減少し、ＬＤＬの粒子が小さくなって、血管壁にコレステロールがたまりやすい環境になる。さらに凝固因子などの量が増大し、血栓ができやすくなり、しかもできた血栓を溶かすプラスミンという物質の合成を抑えるため、血栓が溶けにくくなる。このため、心筋梗塞や脳梗塞が起こりやすくなり、重症となる可能性がある。
以上のように、血中のコレステロール値の上昇も中性脂肪値の上昇も、共に動脈硬化や心筋梗塞のリスク増加に関与しているが、これらのリスク増加のメカニズムには異なる部分もある。
When the cholesterol level in the blood rises, LDL easily penetrates the endothelial cells of blood vessels, creates an aneurysm, and causes arteriosclerosis. Furthermore, blood vessels are damaged by blood flow, and blood clots are easily formed by platelet aggregation, causing myocardial infarction. Moreover, when there is much oxidized LDL cholesterol, the synthesis | combination of the nitric oxide which expands the blood vessel made with an endothelial cell will reduce, the strong blood vessel contraction will occur, and it will become easy to interrupt | block blood flow. This triggers coronary spasm angina and triggers an angina attack during exercise.
On the other hand, when the triglyceride level in the blood rises, HDL cholesterol decreases, LDL particles become smaller, and an environment in which cholesterol easily accumulates on the blood vessel wall is obtained. In addition, the amount of coagulation factors and the like increases, so that thrombus is easily formed, and the synthesis of a substance called plasmin that dissolves the formed thrombus is suppressed. For this reason, myocardial infarction and cerebral infarction are likely to occur, which may be serious.
As described above, both an increase in blood cholesterol level and an increase in triglyceride level are associated with an increased risk of arteriosclerosis and myocardial infarction, but there are differences in the mechanisms of these increased risks.
日本人に発症例が多い高脂血症は、コレステロール値が高いＩＩａ型、コレステロール値と中性脂肪値が共に高いＩＩｂ型、中性脂肪が高いＩＶ型である。高コレステロール血症を治療するための医薬は、さまざま製品化され、数千億円以上の市場となっている。また、食品においても特定保健用食品を始め、コレステロールを含有しない食品など、高コレステロール血症の予防などに有効である旨を示したものも存在する。
しかしながら、上述したようにさまざまなタイプの高脂血症を予防・治療するためには、血中のコレステロール値を低下させるだけでは十分でなく、必要に応じて、血中の中性脂肪値を低下させなければならない。
Hyperlipidemia, which is common in Japanese, is type IIa with a high cholesterol level, type IIb with a high cholesterol level and neutral fat level, and type IV with a high level of neutral fat. Various drugs for treating hypercholesterolemia have been commercialized, and the market is over several hundred billion yen. In addition, foods that have been shown to be effective in preventing hypercholesterolemia, such as foods for specified health use, as well as foods that do not contain cholesterol, exist.
However, as described above, in order to prevent and treat various types of hyperlipidemia, it is not sufficient to reduce blood cholesterol level, and if necessary, blood neutral fat level can be reduced. Must be reduced.
さらに、膵炎と糖尿病などの疾病は、血中の中性脂肪値の増大が大きく関係すると考えられる。
膵炎は、一定量以上のアルコールを毎日習慣的に飲み続ける人に発症しやすく、膵炎患者の約８０％は３０〜５０代の男性であるとされている。膵炎はアルコールの多量摂取に、他の食生活の要因が加わって発症すると考えられ、中性脂肪の増加との関連性が指摘されている。また、動物実験でも中性脂肪の増加が、膵炎を引き起こすことが報告されている。例えば、イヌによる動物実験で中性脂肪を添加した膵臓還流を行ったところ膵炎を来たしたことが報告されている（Saharia P. et al., Surgery 82, 60-67 (1977)）。また、中性脂肪に由来する遊離脂肪酸が膵炎の原因になっているとの報告がある（Morita Y. et al., Pancreas 17, 383-389 (1998)）。
膵炎は、長期間にわたり炎症が繰り返し起こり、膵臓の正常な細胞が徐々に破壊されていくため、炎症が続く間に繊維化や石灰化が起こり元には戻らない。さらに、膵臓の組織が破壊されるに従って、内分泌・外分泌機能が少しずつ低下し消化不良を起こしたり、糖尿病を招くなど、全身に重大な影響を及ぼす。現在、膵炎の有効な治療法はなく、禁酒や食事制限などにより症状を悪化させないことが重要視されている。
Further, diseases such as pancreatitis and diabetes are considered to be greatly related to an increase in the level of neutral fat in the blood.
Pancreatitis tends to occur in people who regularly drink a certain amount or more of alcohol every day, and about 80% of pancreatitis patients are said to be men in their 30s and 50s. Pancreatitis is thought to develop as a result of adding a large amount of alcohol to other dietary factors, and it has been pointed out that it is associated with an increase in neutral fat. Animal experiments have also reported that an increase in neutral fat causes pancreatitis. For example, it has been reported that pancreatitis caused by addition of neutral fat in animal experiments with dogs caused pancreatitis (Saharia P. et al., Surgery 82, 60-67 (1977)). There is a report that free fatty acids derived from neutral fat cause pancreatitis (Morita Y. et al., Pancreas 17, 383-389 (1998)).
In pancreatitis, inflammation occurs repeatedly over a long period of time, and normal cells of the pancreas are gradually destroyed. Therefore, fibrosis and calcification occur and continue to occur while inflammation continues. Furthermore, as the pancreatic tissue is destroyed, the endocrine / exocrine functions are gradually reduced, causing indigestion and causing diabetes. Currently, there is no effective treatment for pancreatitis, and emphasis is placed on not aggravating symptoms due to alcohol cessation or dietary restrictions.
一方、平成９年の糖尿病実態調査によると、「糖尿病が強く疑われる人」の６９０万人、「糖尿病の可能性を否定できない人」の６８０万人を合わせて、全国に糖尿病患者は約１，３７０万人いると推定されている。また、糖尿病患者の９０％以上が、インスリン抵抗性が原因であるＩＩ型糖尿病であるとされている。血中の中性脂肪とインスリン抵抗性は、有意に相関を示すとの報告がなされている（池渕ほか、日本臨床代謝学会、１９９３）。さらに著しい高トリグリセリド（中性脂肪）血症で、血糖が糖尿病型を示す患者で、中性脂肪の正常化とともに血糖の改善が認められた例、薬剤投与により中性脂肪をコントロールすると、有意にインスリン抵抗性の改善が認められた例が報告されている（Norioka M. et al., J. Athroscler Thromb., 7(4), 198-202 (2000)）。糖尿病に罹ることで、
糖尿病神経障害（手足のしびれ、痛みに気づかない、筋の萎縮や低下、胃腸の不調、発汗異常など）、糖尿病網膜症（視力の低下や失明）、糖尿病腎症（腎障害、人工透析）を発症しやすくなる。
On the other hand, according to the actual diabetes survey in 1997, about 6.9 million people who are strongly suspected of diabetes and 6.8 million people who cannot deny the possibility of diabetes, there are about 1 diabetic patients nationwide. It is estimated that there are 3.7 million people. In addition, 90% or more of diabetic patients are considered to have type II diabetes caused by insulin resistance. It has been reported that neutral fat in blood and insulin resistance are significantly correlated (Ikeno et al., Japan Society for Clinical Metabolism, 1993). In addition, patients with marked hypertriglyceride (triglyceride) emia and blood sugar who are diabetic, and who have improved blood sugar along with normalization of neutral fat. An example of improvement in insulin resistance has been reported (Norioka M. et al., J. Athroscler Thromb., 7 (4), 198-202 (2000)). By having diabetes,
Diabetic neuropathy (numbness in limbs, pain unawareness, muscle atrophy or decline, gastrointestinal upset, sweating abnormalities, etc.), diabetic retinopathy (decreased vision or blindness), diabetic nephropathy (renal disorder, artificial dialysis) It becomes easy to develop.
以上のように、血中の中性脂肪値の増大は、さまざまな重大な疾病を引き起こす可能性が高い。これらの疾病は、発症してからは治療が困難であるため、血中の中性脂肪の蓄積を抑制することにより、疾病を予防する手段が強く求められている。 As described above, an increase in the level of neutral fat in the blood is likely to cause various serious diseases. Since these diseases are difficult to treat after onset, there is a strong need for means for preventing the diseases by suppressing the accumulation of neutral fat in the blood.
一方、脂肪肝は、肝臓中の中性脂肪含量が増加する疾病である。脂肪肝は、脂肪性肝硬変に発展したり、急性肝炎を引き起こす恐れがある。 On the other hand, fatty liver is a disease in which the triglyceride content in the liver increases. Fatty liver can develop into fatty cirrhosis and cause acute hepatitis.
血中や肝臓の中性脂肪値を低下させる手段としては、例えば、高中性脂肪血症の第一選択薬として、フィブラート系医薬品がある。しかしながら、この医薬には横紋筋融解症、肝機能障害、消化器症状、血球減少症、性欲低下、胆石等などの副作用が報告されている。
さらに、シッポゴケ科（Dicranaceae）植物の抽出物を有効成分とした中性脂肪蓄積抑制剤、痩身用皮膚外用剤、及び痩身用食品（特許文献１）、グアバ葉、ホップ、ラフマ葉、ギムネマ葉、サンシンから選ばれる１種又は２種以上の生薬若しくはそれらの抽出物を含有するリパーゼ阻害剤（特許文献２）、ヤーコン地上部の生薬若しくはその抽出物を含有するリパーゼ阻害剤（特許文献３）がある。これらの成分は脂肪細胞の分化を抑制したり、リパーゼを阻害したりする作用を有することが確認されていることから、中性脂肪の脂肪細胞への蓄積効果は一部期待されるものの、血中や肝臓の中性脂肪の蓄積を抑制する作用を有しているかは不明である。また、有効成分が特定されていないため、有効成分を有効量含む医薬や飲食品を安定的に製造するのは困難であるし、その安全性についても不明である。また、海草の抽出物及び薬草木の抽出物からなる血液の中性脂肪の増加を抑制する作用を有する飲料（特許文献４）が報告されている。しかしながら、これも、有効成分が特定されていないため、有効量や副作用が不明である。
As a means for lowering the neutral fat level in blood or liver, for example, there is a fibrate drug as a first-line drug for hypertriglyceridemia. However, side effects such as rhabdomyolysis, liver dysfunction, gastrointestinal symptoms, cytopenia, decreased libido, gallstones, etc. have been reported for this medicine.
Further, a neutral fat accumulation inhibitor, a slimming skin external preparation, and a slimming food (Patent Document 1) containing an extract of a plant of Dicranaceae as an active ingredient, guava leaves, hops, Ruffa leaves, Gymnema leaves, A lipase inhibitor containing one or more herbal drugs selected from sancin or an extract thereof (Patent Document 2), a lipase inhibitor containing a herbal medicine on the ground of Yacon or an extract thereof (Patent Document 3) is there. Since these components have been confirmed to have the action of suppressing adipocyte differentiation or inhibiting lipase, some effects of accumulation of neutral fat in adipocytes are expected. It is unclear whether it has an action to suppress the accumulation of neutral fat in the middle or liver. Moreover, since an active ingredient is not specified, it is difficult to stably produce a medicine or food or drink containing an effective amount of the active ingredient, and its safety is unknown. Moreover, the drink (patent document 4) which has the effect | action which suppresses the increase in the neutral fat of the blood which consists of an extract of a seaweed and an extract of a herb is reported. However, since the active ingredient is not specified, the effective amount and side effects are unknown.
なお、肥満の治療薬としては、国内では食欲抑制剤のマジンドール（登録商標）が唯一承認されているが、口渇、便秘、胃部不快感、悪心・嘔吐等の副作用が報告されている（臨床評価、１３（２）、４１９−４５９（１９８５）、臨床評価、１３（２）、４６１−５１５（１９８５））。また、海外においては、リパーゼ阻害活性により腸管からの脂肪吸収の抑制作用を持つゼニカル（登録商標）が肥満改善薬として市販されているが、やはり脂肪便、排便数の増加、軟便、下痢、腹痛等の副作用が報告されている（The Lancet, 352, 167-172 (1998)）。 In addition, the appetite suppressant Mazindol (registered trademark) is the only approved treatment for obesity in Japan, but side effects such as dry mouth, constipation, stomach discomfort, nausea and vomiting have been reported ( Clinical Evaluation, 13 (2), 419-459 (1985), Clinical Evaluation, 13 (2), 461-515 (1985)). Overseas, Xenical (registered trademark), which has an action of suppressing fat absorption from the intestinal tract due to lipase inhibitory activity, is marketed as an obesity-improving drug. Have been reported (The Lancet, 352, 167-172 (1998)).
一方、リコピンは、急性毒性試験（Milani C., et al., Pharmacology, 4, 334-340 (1970)）、亜急性及び慢性毒性試験（Zebinden G., et al., Z Lebensm Unters Forsch, 108, 113-134 (1958)）において毒性が報告されておらず、さらには変異原性試験（Aizawa K., et al., Nippon Nogeikagaku Kaishi, 74, 679-681 (2000)）においても変異原性が認められていないなど、安全性の高い成分である。
リコピンの作用については、さまざま報告されており、高コレステロール血症治療作用を有することも報告されている（特許文献５）。しかしながら、ここでは一定量のリコピンが血中コレステロール濃度を下げることが明らかにされているのみで、リコピンが血中や肝臓の中性脂肪濃度を下げる作用を有することは知られていない。また、リコピンが抗肥満剤として用いられることが報告されている（特許文献６）。しかしながら、ここでは、リコピンが脂肪細胞の分化を抑制することが明らかにされているのみで、血中や肝臓の中性脂肪濃度を下げる作用を有することは知られていない。
On the other hand, lycopene is used for acute toxicity studies (Milani C., et al., Pharmacology, 4, 334-340 (1970)), subacute and chronic toxicity studies (Zebinden G., et al., Z Lebensm Unters Forsch, 108 , 113-134 (1958)), and no mutagenicity was reported in the mutagenicity test (Aizawa K., et al., Nippon Nogeikagaku Kaishi, 74, 679-681 (2000)). Is a highly safe ingredient, such as
Various actions of lycopene have been reported, and it has also been reported to have a hypercholesterolemia treatment action (Patent Document 5). However, it has been clarified here that a certain amount of lycopene lowers blood cholesterol concentration, and it is not known that lycopene has an action of lowering blood or liver neutral fat concentration. In addition, it has been reported that lycopene is used as an anti-obesity agent (Patent Document 6). However, here, it has been clarified that lycopene suppresses differentiation of adipocytes, and it is not known that it has an action of lowering the neutral fat concentration in blood or liver.
本発明は、血中や肝臓中の中性脂肪の蓄積を抑制することにより、高中性脂肪血症、さらにこの症状が一因となりうる膵炎や糖尿病、脂肪肝などの疾病を予防・治療するための血中及び肝臓の中性脂肪蓄積抑制剤並びにこれを含む医薬組成物や飲食品を提供することを課題とする。 The present invention is intended to prevent and treat hypertriglyceridemia and diseases such as pancreatitis, diabetes, and fatty liver that may contribute to this symptom by suppressing the accumulation of neutral fat in blood and liver. It is an object of the present invention to provide a neutral fat accumulation inhibitor of blood and liver, and a pharmaceutical composition and food and drink containing the same.
本発明者らは、血中及び肝臓中の中性脂肪値を低下させる作用を有し、かつ安全性が高い成分を探し求め、その効果について研究を重ねた結果、リコピンに血中及び肝臓への中性脂肪の蓄積を抑制する作用があることを知見し、本発明を完成するに至った。 The present inventors searched for a component having a function of reducing the neutral fat level in blood and liver and having high safety, and as a result of repeated research on its effects, lycopene was added to blood and liver. It has been found that there is an action of suppressing the accumulation of neutral fat, and the present invention has been completed.
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）リコピンを有効成分として含有する、血中及び肝臓の中性脂肪蓄積抑制剤。
（２）（１）に記載の中性脂肪蓄積抑制剤を含有する、血中及び肝臓の中性脂肪蓄積を抑制するための医薬組成物。
（３）リコピンが１日当たり２０〜２０００ｍｇの量で投与されることを特徴とする、（２）に記載の医薬組成物。
（４）（１）に記載の中性脂肪蓄積抑制剤を含有する、血中及び肝臓の中性脂肪蓄積を抑制する効果を有する機能性食品。
（５）リコピンを４０〜４００ｍｇ％の濃度で含むことを特徴とする、（４）に記載の機能性食品。
That is, the present invention is as follows.
(1) A blood and liver neutral fat accumulation inhibitor containing lycopene as an active ingredient.
(2) A pharmaceutical composition for inhibiting neutral fat accumulation in blood and liver, comprising the neutral fat accumulation inhibitor described in (1).
(3) The pharmaceutical composition according to (2), wherein lycopene is administered in an amount of 20 to 2000 mg per day.
(4) A functional food having an effect of suppressing neutral fat accumulation in blood and liver, comprising the neutral fat accumulation inhibitor described in (1).
(5) The functional food according to (4), comprising lycopene at a concentration of 40 to 400 mg%.
本発明のリコピンを有効成分として含有する血中及び肝臓の中性脂肪蓄積抑制剤を一定期間服用することにより、血中及び肝臓への中性脂肪の蓄積を抑制することができる。また、本発明の中性脂肪蓄積抑制剤は、安全かつ簡便に使用することができ、医薬組成物、飲食品に用いることができる。 By taking a neutral fat accumulation inhibitor in blood and liver containing the lycopene of the present invention as an active ingredient, accumulation of neutral fat in blood and liver can be suppressed. Moreover, the neutral fat accumulation inhibitor of the present invention can be used safely and easily, and can be used for pharmaceutical compositions and foods and drinks.
本発明の血中及び肝臓の中性脂肪蓄積抑制剤（以下、単に中性脂肪蓄積抑制剤という。）は、リコピンを有効成分として含有することを特徴とする。リコピンを得る方法は特に制限されない。ここで、リコピンは例えばトマト１００ｇ中に３〜１０ｍｇ（３ｍｇ％〜１０ｍｇ％）程度含まれている。トマトからリコピンを分離精製する技術はすでに確立されているので、その方法を基にリコピンを得ることができる。また、リコピンの構造式は判っているので、化学合成により得たものを用いてもよい。 The blood and liver neutral fat accumulation inhibitor of the present invention (hereinafter simply referred to as neutral fat accumulation inhibitor) contains lycopene as an active ingredient. The method for obtaining lycopene is not particularly limited. Here, for example, about 3 to 10 mg (3 mg% to 10 mg%) of lycopene is contained in 100 g of tomato. Since a technique for separating and purifying lycopene from tomato has already been established, lycopene can be obtained based on this method. Further, since the structural formula of lycopene is known, it may be obtained by chemical synthesis.
リコピンを抽出する方法を以下に例示する。但し、本発明はこの例に限定されるものではない。 A method for extracting lycopene is illustrated below. However, the present invention is not limited to this example.
まず、トマトを凍結乾燥し、この乾燥粉末に蒸留水を加え、上清を取り除き残渣を得る。この残渣に有機溶媒（好ましくはヘキサン、アセトン、エタノール及びトルエン（体積比１０：７：６：７）からなる混合液）を加え、残渣を取り除いた上清を抽出液として得る。この抽出液を濃縮乾固させることにより抽出物を得る。 First, tomato is freeze-dried, distilled water is added to the dried powder, and the supernatant is removed to obtain a residue. An organic solvent (preferably a mixed solution composed of hexane, acetone, ethanol and toluene (volume ratio 10: 7: 6: 7)) is added to this residue, and a supernatant from which the residue has been removed is obtained as an extract. The extract is obtained by concentrating and drying the extract.
更にこの抽出物を有機溶媒（好ましくはヘキサン、アセトン、エタノール及びトルエン（体積比１０：７：６：７）からなる混合液）に溶解した後、吸着クロマトグラフィー、分配クロマトグラフィー等の各種クロマトグラフィーを使用して、クロマトグラフ分画することによりさらに分離・精製を行い、リコピンの分画物を得る。 Furthermore, this extract is dissolved in an organic solvent (preferably a mixture of hexane, acetone, ethanol and toluene (volume ratio 10: 7: 6: 7)), and then subjected to various chromatography such as adsorption chromatography and partition chromatography. Is further separated and purified by chromatographic fractionation to obtain a lycopene fraction.
リコピンを得るための上記クロマトグラフ分画の例を以下に例示する。
抽出物に対して、ヘキサン、アセトン、エタノール、トルエンの混合溶媒（体積比１０：７：６：７）を加えて溶解させる。次に４０％水酸化カリウム／メタノール溶液を加えてけん化を行う。次に蒸留水を加えて分配後、上層の有機溶媒層を分取する。有機溶媒層を減圧濃縮し、ヘキサン、アセトン、エタノール、トルエンの混合溶媒（体積比１０：７：６：７）を加えて溶解させる。ＨＰＬＣで、Ｃ３０カラム（（株）ワイエムシィ製、ＹＭＣカロテノイドカラムＳ−５）を用い、移動相として、Ａ液：メタノール、ｔ−メチルブチルエーテル、水の混合溶媒（体積比７５：１５：１０）、Ｂ液：メタノール、ｔ−メチルブチルエーテル、水の混合溶媒（体積比８：９０：２）を表１の条件で混合し、流速１ｍｌ／分で分取する。リコピンのリテンションタイムは、およそ３０分である。分取後、有機溶媒を減圧濃縮し、リコピンを得る。
Examples of the chromatographic fractionation for obtaining lycopene are illustrated below.
To the extract, a mixed solvent of hexane, acetone, ethanol and toluene (volume ratio 10: 7: 6: 7) is added and dissolved. Next, saponification is performed by adding a 40% potassium hydroxide / methanol solution. Next, distilled water is added and distributed, and then the upper organic solvent layer is separated. The organic solvent layer is concentrated under reduced pressure, and a mixed solvent of hexane, acetone, ethanol and toluene (volume ratio 10: 7: 6: 7) is added and dissolved. In HPLC, using a C30 column (YMC Carotenoid column S-5, manufactured by YMC Co.), as a mobile phase, a mixed solvent of A liquid: methanol, t-methylbutyl ether, water (volume ratio 75:15:10), Liquid B: A mixed solvent of methanol, t-methylbutyl ether and water (volume ratio 8: 90: 2) is mixed under the conditions shown in Table 1, and fractionated at a flow rate of 1 ml / min. Lycopene retention time is approximately 30 minutes. After fractionation, the organic solvent is concentrated under reduced pressure to obtain lycopene.
他の方法としては、トマトを搾汁し、それを遠心分離して液状部を取り出し、その液状部を高圧下にホモジナイズ処理してこれに含まれるリコピンを凝集させてから遠心分離処理してリコピン分画物を得る方法が挙げられる。 Another method is to squeeze the tomato, centrifuge it to remove the liquid part, homogenize the liquid part under high pressure to agglomerate the lycopene contained therein, and then centrifuge to remove lycopene. The method of obtaining a fraction is mentioned.
このようにして得たリコピンは、そのままで中性脂肪蓄積抑制剤とすることができるし、さらに他の任意成分を配合して中性脂肪蓄積抑制剤としてもよい。このような任意成分は、血中や肝臓中の中性脂肪値を低下させる作用や肥満を抑制する作用が期待され、かつ安全性が確認されているものを特に制限なく用いることができる。また、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、保存剤、矯味矯臭剤、希釈剤等を加えてもよい。 The lycopene thus obtained can be used as it is as a neutral fat accumulation inhibitor, or it can be used as a neutral fat accumulation inhibitor by further mixing other optional components. As such optional components, those that are expected to have an effect of reducing the neutral fat level in blood or liver and to suppress obesity and have been confirmed to be safe can be used without particular limitation. In addition, excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, preservatives, flavoring agents, diluents and the like may be added.
本発明の中性脂肪蓄積抑制剤に任意成分を配合する場合のリコピンと任意成分の割合は、血中及び肝臓への中性脂肪の蓄積を抑制するのに有効な量のリコピンが含まれる限り特に制限されず、剤形、使用形態、使用対象、使用方法などにより適宜調節することができる。通常は、成人１人、１日当たり、リコピン２０〜２０００ｍｇ、好ましくは４０〜４００ｍｇを投与、摂取するのに適した含有量とするのがよい。 The proportion of lycopene and the optional component when the optional component is added to the neutral fat accumulation inhibitor of the present invention is as long as the amount of lycopene effective to suppress the accumulation of triglyceride in the blood and liver is included. It does not restrict | limit in particular, It can adjust suitably with a dosage form, a usage form, a use object, a usage method, etc. In general, the content of lycopene is 20 to 2000 mg, preferably 40 to 400 mg per day per adult.
本発明の中性脂肪蓄積抑制剤は、そのままで、又は通常医薬組成物に用いられる成分と組み合わせて製剤化することにより、血中及び肝臓の中性脂肪蓄積を抑制するための医薬組成物とすることができる。
本発明の医薬組成物に用いることができる任意成分は、安全性が確認されているものである限り特に制限されない。
本発明の医薬組成物の剤形は、特に制限されないが、一般に製剤上許容される１または２種類以上の担体、賦形剤、統合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と共に混合して、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、水薬、ドリンク剤等の内服剤形とすることが好ましい。このような製剤化は、医薬の製造に用いられる常法に従って行うことができる。
The neutral fat accumulation-inhibiting agent of the present invention is a pharmaceutical composition for inhibiting neutral fat accumulation in blood and liver by formulating as it is or in combination with components usually used in pharmaceutical compositions. can do.
The optional components that can be used in the pharmaceutical composition of the present invention are not particularly limited as long as safety is confirmed.
The dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and is generally mixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients, integrating agents, preservatives, stabilizers, flavoring agents and the like. , Tablets, granules, capsules, liquid medicines, drinks, etc. Such formulation can be carried out according to a conventional method used for the production of a medicine.
また、本発明の医薬組成物における中性脂肪蓄積抑制剤の含有量は、有効量のリコピンを継続的に投与するのに好適な範囲であれば特に制限されない。すなわち、投与する対象の症状、年齢、性別、食生活などの生活習慣に応じて適当な投与量を選択し、医薬組成物を製造することができる。通常は、成人１人、１日当たり、リコピンを２０〜２０００ｍｇ、好ましくは４０〜４００ｍｇ継続的に投与するのに適した範囲となるように、本発明の中性脂肪蓄積抑制剤の含有量を調節するのがよい。このような含有量として通常は、医薬組成物全量に対してリコピンを２０〜１００質量％の割合とすることが挙げられる。
また、本発明の医薬組成物は、内服することにより投与することが好ましい。投与量は有効量のリコピンを投与できればよく、上記と同様に投与する対象に応じて適宜調節することができる。通常は、成人１人、１日当たり、リコピンを２０〜２０００ｍｇ、好ましくは４０〜４００ｍｇ投与することが好ましい。また、投与方法は特に制限されるものではないが、２週間以上の期間にわたって継続的に投与することが好ましい。
The content of the neutral fat accumulation inhibitor in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is in a range suitable for continuously administering an effective amount of lycopene. That is, a pharmaceutical composition can be produced by selecting an appropriate dose according to lifestyle, such as symptom, age, sex, and dietary habit of the subject to be administered. In general, the content of the neutral fat accumulation-inhibiting agent of the present invention is adjusted so as to be in a range suitable for continuous administration of 20 to 2000 mg, preferably 40 to 400 mg of lycopene per adult per day. It is good to do. Such a content usually includes lycopene in a proportion of 20 to 100% by mass relative to the total amount of the pharmaceutical composition.
Moreover, it is preferable to administer the pharmaceutical composition of the present invention by oral administration. The dose is not limited as long as an effective amount of lycopene can be administered, and can be appropriately adjusted according to the subject to be administered in the same manner as described above. Usually, it is preferable to administer 20 to 2000 mg, preferably 40 to 400 mg, of lycopene per day per adult. The administration method is not particularly limited, but it is preferable to administer continuously over a period of 2 weeks or more.
本発明の中性脂肪蓄積抑制剤は、そのままで、又は飲食品に用いられる成分と組み合わせたり、飲食品に配合することにより、血中及び肝臓への中性脂肪の蓄積を抑制するための機能性食品とすることができる。例えば、血中や肝臓中の中性脂肪値を低下させる作用や肥満を抑制する作用があるとされる天然成分などを適宜配合し、ドリンク剤や粉末、錠剤、カプセルなどのサプリメントに加工することができる。加工方法についても特に制限されず、サプリメントの製造などに用いられる常法に従って行うことができる。
また、本発明の中性脂肪蓄積抑制剤を配合する飲食品も、安全性が確認されているものであれば、特に制限されない。例えば、トマトを主成分とするトマトジュース、トマト搾汁液を濃縮した濃縮トマトを利用したトマトピューレ、トマトペースト、トマトソース、トマトケチャップ、又はトマトスープなどが挙げられる。また、トマト搾汁液を乾燥し、粉末状や固形状にしたものや、濃縮トマトを乾燥し、粉末状や固形状にした乾燥トマトなども上げられる。また、このようなトマトを主成分とする飲食品を製造する場合には、必ずしもトマトを搾汁する工程を経る必要はなく、トマトに充てん液を加え又は加えないで加熱殺菌した固形トマトを利用してもよい。
The neutral fat accumulation inhibitor of the present invention is a function for inhibiting the accumulation of neutral fat in the blood and liver as it is, or in combination with ingredients used in food and drink, or by blending in food and drink. It can be a sex food. For example, natural ingredients that are said to have an action to lower the neutral fat level in the blood and liver and an action to suppress obesity are appropriately formulated and processed into supplements such as drinks, powders, tablets, and capsules. Can do. The processing method is not particularly limited, and the processing can be performed according to a conventional method used for production of supplements.
Moreover, the food / beverage products which mix | blend the neutral fat accumulation inhibitor of this invention will not be restrict | limited especially if safety | security is confirmed. For example, tomato juice mainly composed of tomato, tomato puree using concentrated tomato obtained by concentrating tomato juice, tomato paste, tomato sauce, tomato ketchup, tomato soup, and the like can be mentioned. In addition, dried tomatoes obtained by drying the tomato juice liquid into powder or solid, dried tomatoes obtained by drying concentrated tomato, and the like can also be raised. In addition, when producing foods and beverages mainly composed of such tomatoes, it is not always necessary to go through the step of squeezing tomatoes, and use solid tomatoes that have been heat-sterilized with or without adding filling liquid to tomatoes. May be.
また、トマトを主成分する飲食品以外にも、飲料類（例えば、ジュース、茶等）、菓子類（例えば、ゼリー、ウエハース、クッキー、キャンディー、タブレット、スナック菓子等）、調味液類（ケチャップ、ドレッシング、ソース等）等に本発明の中性脂肪蓄積抑制剤を配合して、本発明の機能性食品としてもよい。 In addition to foods and drinks mainly composed of tomatoes, beverages (eg, juice, tea, etc.), confectionery (eg, jelly, wafers, cookies, candy, tablets, snacks, etc.), seasonings (ketchup, dressing) , Sauce, etc.) may be blended with the neutral fat accumulation inhibitor of the present invention to produce the functional food of the present invention.
本発明の機能性食品としては、特にドリンク剤や粉末、錠剤、カプセルなどのサプリメントやジュースなどの飲料類の形態が好ましい。 The functional food of the present invention is preferably in the form of drinks such as drinks, supplements such as powders, tablets, capsules, and juices.
本発明の機能性食品における中性脂肪蓄積抑制剤の含有量も、有効量を安全かつ継続的に摂取するのに好適な範囲であり、飲食品の風味や味を損なわない範囲であれば特に制限されない。本発明の機能性食品に用いることができる他の成分は、安全性が確認されてい
る成分であれば特に制限されず、上述したように摂取する対象に応じて適宜調節することができる。通常は、成人１人、１日当たり、リコピンを２０〜２０００ｍｇ、好ましくは４０〜４００ｍｇ摂取するのに適した範囲の含有量とするのがよい。例えば、サプリメントやジュースの形態とする場合には、血中及び肝臓への中性脂肪蓄積を抑制するのに有効な量のリコピンを、１日当たり１回〜数回で摂取できるように、濃度を調節することが好ましい。このような濃度として、例えば、飲食品１００ｇ当たり４０〜４００ｍｇ（４０〜４００ｍｇ％）のリコピンを含有させることが好ましく挙げられる。なお、トマトを主成分とした飲食品に中性脂肪蓄積抑制剤を配合する場合には、トマト中のリコピン量と合わせて上記リコピン濃度となるように、中性脂肪蓄積抑制剤の含有量を調節することができる。
また、中性脂肪蓄積抑制剤を飲食品に配合する方法も特に制限されず、常法に従って行うことができる。
The content of the neutral fat accumulation inhibitor in the functional food of the present invention is also a range that is suitable for safely and continuously ingesting an effective amount, and particularly within the range that does not impair the flavor and taste of food and drink. Not limited. The other components that can be used in the functional food of the present invention are not particularly limited as long as the components have been confirmed to be safe, and can be appropriately adjusted according to the subject to be ingested as described above. In general, the content of lycopene is 20 to 2000 mg, preferably 40 to 400 mg per day for an adult. For example, in the form of supplements or juices, the concentration should be adjusted so that an amount of lycopene effective to suppress the accumulation of neutral fat in the blood and liver can be ingested once to several times a day. It is preferable to adjust. As such a concentration, for example, it is preferable to contain 40 to 400 mg (40 to 400 mg%) of lycopene per 100 g of food or drink. In addition, when adding a neutral fat accumulation inhibitor to foods and drinks mainly composed of tomatoes, the content of the neutral fat accumulation inhibitor is adjusted so that the lycopene concentration is combined with the amount of lycopene in tomato. Can be adjusted.
Moreover, the method of blending the neutral fat accumulation inhibitor into food and drink is not particularly limited, and can be performed according to a conventional method.
また、本発明の中性脂肪蓄積抑制剤を含有する機能性食品は、当該飲食品の包装部分や説明書等の添付文書等に血中及び肝臓中の中性脂肪値を低下させる効果がある旨、高脂血症、脂肪肝の予防・改善に効果がある旨を表示して提供することができる。 In addition, the functional food containing the neutral fat accumulation inhibitor of the present invention has an effect of reducing the neutral fat level in blood and liver in packaged portions of the food and drink, package inserts such as instructions, etc. It is possible to display and provide an effect indicating that it is effective in preventing and improving hyperlipidemia and fatty liver.
＜１＞リコピンの調製
評価に使用したリコピンは、トマトオレオレジンより抽出、精製したものである。市販のトマトオレオレジン（LycoRed社製、６％リコピン含有）にジクロロメタン、メタノールを加え、さらに６０％水酸化カリウムを加えた後にスターラーで攪拌しながら、５０℃、１時間のけん化反応を行った。その後、吸引ろ過により残渣と濾液に分離し、残渣を水及びメタノールで洗浄した。
残渣は、ジクロロメタン／メタノール混合液（ジクロロメタン：メタノール＝１：２）で再結晶を行い、乾燥させて精製リコピンとした。
なお、本試験に用いたリコピンは、吸光度法による純度検定で純度が９０％以上であり、ＨＰＬＣ法より他のカロテノイドが混在していないことを確認した。
<1> Preparation of Lycopene Lycopene used for evaluation is extracted and purified from tomato oleoresin. Dichloromethane and methanol were added to commercially available tomato oleoresin (manufactured by LycoRed, containing 6% lycopene), 60% potassium hydroxide was further added, and then saponification reaction was performed at 50 ° C. for 1 hour while stirring with a stirrer. Thereafter, the residue and the filtrate were separated by suction filtration, and the residue was washed with water and methanol.
The residue was recrystallized with a dichloromethane / methanol mixture (dichloromethane: methanol = 1: 2) and dried to obtain purified lycopene.
The lycopene used in this test had a purity of 90% or more by a purity test by an absorbance method, and it was confirmed that other carotenoids were not mixed by the HPLC method.
＜２＞中性脂肪蓄積抑制剤の投与試験
（１）マウスの飼育
５週齢のＩＣＲ雄性マウス（日本チャールズ・リバー株式会社より入手）を用いた。７日間の予備飼育後、各群の平均体重がほぼ等しくなるように各群１０匹ずつ群分けし、２週間の中性脂肪蓄積抑制剤の投与試験を行った。予備飼育、投与試験期間中の飼育とも、室温２２〜２６℃（設定値：２４℃）、湿度４０〜７０％（設定値：５０％）、明暗各１２時間（照明：午前６時から午後６時）に維持された飼育室でマウスの飼育を行った。飼育は同一試験群のマウスを５匹ずつ、１つのマウスケージに入れて行った。
予備飼育期間中（７日間）は、固形飼料（ＣＥ−２、日本クレア株式会社製）を自由摂取させた。投与試験期間中（２週間）は、通常飼料摂取の対照群（ＮＴ群）にはＣＥ−２を、対照群（Ｃｏｎｔ群）にはＣＥ−２にコレステロール（和光純薬工業株式会社製）を１％混ぜたものを、リコピン１群（Ｌｙｃｏ１群）には、ＣＥ−２にコレステロールを１％まぜ、さらに精製したリコピンを１．８ｍｇ％の濃度で混ぜたものを、リコピン２群（Ｌｙｃｏ２群）には、ＣＥ−２にコレステロールを１％まぜ、さらに精製したリコピンを１８０ｍｇ％の濃度で混ぜたものを自由摂取させた。飼育期間中、飼料は、ガラス製給餌器を用いて２４時間自由摂取させた。また、飲料水は水道水を給水ビンを用いて自由摂取させた。
試験期間中は、経時的に体重、飼料摂食量、摂水量を測定した。
<2> Administration test of neutral fat accumulation inhibitor (1) Breeding of mice 5-week-old ICR male mice (available from Charles River Japan Co., Ltd.) were used. After preliminary breeding for 7 days, each group was divided into 10 animals so that the average body weights were almost equal, and a 2-week neutral fat accumulation inhibitor administration test was conducted. Preliminary breeding, breeding during the administration test period, room temperature 22-26 ° C. (setting value: 24 ° C.), humidity 40-70% (setting value: 50%), light and darkness 12 hours each (lighting: 6 am to 6 pm) The mice were raised in the breeding room maintained at the time. Breeding was performed by placing 5 mice of the same test group in one mouse cage.
During the preliminary breeding period (7 days), solid feed (CE-2, manufactured by CLEA Japan, Inc.) was freely ingested. During the administration test period (2 weeks), CE-2 was added to the control group (NT group) for normal feed intake, and CE-2 was added to cholesterol (made by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) for the control group (Cont group). 1% of the lycopene 1 group (Lyco1 group) was mixed with CE-2 in 1% cholesterol and purified lycopene mixed at 1.8 mg% concentration to obtain the lycopene 2 group (Lyco2 group). ), CE-2 was mixed with 1% cholesterol, and purified lycopene mixed at a concentration of 180 mg% was freely ingested. During the breeding period, the feed was ingested freely for 24 hours using a glass feeder. In addition, drinking water was freely ingested with tap water using a water supply bottle.
During the test period, body weight, feed intake, and water intake were measured over time.
（２）血中及び肝臓中の中性脂肪値の分析
試験終了後、腹部大動脈より採血を行い、その後肝臓の摘出を行った。血中の中性脂肪
濃度、肝臓中のリコピン濃度及び中性脂肪濃度を以下の方法により測定した。
(2) Analysis of neutral fat level in blood and liver After the test was completed, blood was collected from the abdominal aorta, and then the liver was removed. The blood triglyceride concentration, liver lycopene concentration and triglyceride concentration were measured by the following methods.
肝臓中のリコピン濃度分析は、ＨＰＬＣ法を用いて行った。すなわち、解凍した肝臓の一部を切り取り、６０％ＫＯＨとエタノール（３％ＢＨＴ含有）を添加し、ホモジェナイズした後、５０℃、３０分のけん化処理を行った。その後、ヘキサン／ジクロロメタン混合液（ヘキサン：ジクロロメタン＝４：１）で２回抽出を行い、減圧下濃縮し、ＨＰＬＣに付してリコピン濃度を測定した。
ＨＰＬＣの条件を表４に示す。
Analysis of lycopene concentration in the liver was performed using the HPLC method. That is, a part of the thawed liver was cut out, 60% KOH and ethanol (containing 3% BHT) were added, homogenized, and then saponified at 50 ° C. for 30 minutes. Thereafter, the mixture was extracted twice with a hexane / dichloromethane mixture (hexane: dichloromethane = 4: 1), concentrated under reduced pressure, and subjected to HPLC to measure the lycopene concentration.
Table 4 shows the HPLC conditions.
血中の中性脂肪濃度は、市販の臨床検査キット（トリグリセライドＥ−テストワコー、和光純薬工業株式会社製）を用いて測定した。
肝臓中の中性脂肪質量は、解凍した肝臓の一部を切り取り、生理食塩水を加えホモジェナイズした後に、同様に臨床検査キットを用いて測定した。このようにして求めた中性脂肪質量を、予め測定しておいた肝臓質量で除すことにより、肝臓中の中性脂肪濃度を求めた。
The blood neutral fat concentration was measured using a commercially available clinical test kit (Triglyceride E-Test Wako, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
The neutral fat mass in the liver was measured by using a clinical test kit in the same manner after a portion of the thawed liver was cut out, homogenized by adding physiological saline. The neutral fat concentration in the liver was determined by dividing the neutral fat mass determined in this way by the liver mass measured in advance.
（３）試験結果
各群の１日あたりの飼料摂食量とそれより概算したリコピン摂取量及び摂水量を表５に示す。
(3) Test results Table 5 shows the daily feed intake of each group and the estimated lycopene intake and water intake.
２週間の飼育期間後の体重増加量、肝臓中のリコピン濃度、血中の中性脂肪濃度、肝臓中の中性脂肪濃度を表６に示す。 Table 6 shows the body weight gain, liver lycopene concentration, blood triglyceride concentration, and liver triglyceride concentration after the 2-week rearing period.
以上の結果のように、マウスにリコピンを３２．３ｍｇ／ｋｇ体重〜３４６．３ｍｇ／ｋｇ体重の割合で摂取させることで血中及び肝臓への中性脂肪の蓄積が抑制された。
なお、各群での体重増加量、飼料摂食量、摂水量には有意な差は確認されなかったことから、血中及び肝臓への中性脂肪の蓄積抑制は、飼料摂食量や摂水量の違いによるものではないと考えられる。
Jainらの報告（Nutr. Res., 19(9), 1383 (1999)）によると体重３６２ｇのラットにリコピンを１日１４２μｇ摂取させると、血中のリコピン濃度は１９．５５ｎｇ／ｍｌとなる。ラットはもともと血中にリコピンを持たないので、１日に３９２μｇ／ｋｇ体重の割合でリコピンを投与すると血中のリコピン濃度が２０ｎｇ／ｍｌ上昇すると考えられる。
また、Ｊｏｈｎｓｏｎらの報告（Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 218(2), 155(1998)）によると、ヒトがリコピンを１日に３．３ｍｇ摂取すると、血中のリコピン濃度はおよそ１８０ｎｇ／ｍｌから２８０ｎｇ／ｍｌへと上昇する。ヒトの体重を６０ｋｇと想定した場合、１日に５５μｇ／ｋｇ体重の割合でリコピンを投与することにより、血中のリコピン濃度が約１００ｎｇ／ｍｌ上昇すると考えられる。
これらの例からは、ヒトにおけるリコピンの吸収率は、マウスのリコピンの吸収率の約
５０倍であると考えられる。また、一般的には、ヒトの方が１０倍から１００倍リコピンの吸収力に優れるといわれている。
これらのことを考慮して、本試験結果の考察を行うと、血中及び肝臓の中性脂肪蓄積を抑制するためには、成人１人、１日当たり、リコピンを２０〜２０００ｍｇ、好ましくは４０〜４００ｍｇ、２週間以上の期間にわたって投与することが好ましいと考えられる。
As shown in the above results, neutral fat accumulation in the blood and liver was suppressed by allowing mice to take lycopene at a rate of 32.3 mg / kg body weight to 346.3 mg / kg body weight.
In addition, since there was no significant difference in weight gain, feed intake, and water intake in each group, suppression of neutral fat accumulation in blood and liver This is not due to the difference.
According to a report by Jain et al. (Nutr. Res., 19 (9), 1383 (1999)), when a rat having a body weight of 362 g is ingested 142 μg of lycopene per day, the lycopene concentration in blood becomes 19.55 ng / ml. Since rats originally have no lycopene in the blood, administration of lycopene at a rate of 392 μg / kg body weight per day would increase the lycopene concentration in the blood by 20 ng / ml.
According to a report by Johnson et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 218 (2), 155 (1998)), when a human ingests 3.3 mg of lycopene per day, the concentration of lycopene in the blood Rise from approximately 180 ng / ml to 280 ng / ml. Assuming that the human body weight is 60 kg, administration of lycopene at a rate of 55 μg / kg body weight per day would increase the lycopene concentration in blood by about 100 ng / ml.
From these examples, it is considered that the absorption rate of lycopene in humans is about 50 times the absorption rate of lycopene in mice. In general, it is said that humans are 10 to 100 times more lycopene-absorbing.
In consideration of these matters, the results of this study are considered. In order to suppress the accumulation of neutral fat in the blood and liver, 20 to 2000 mg, preferably 40 to lycopene is used per adult per day. It may be preferable to administer 400 mg over a period of 2 weeks or more.
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