JP2007254458A - 癌ワクチン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】哺乳動物細胞の生存および成長に適した栄養素を含有する培地および環境条件下で、患者から単離された樹状細胞を培養するステップと、癌細胞系からの溶解物または種規定抗原、およびトコトリエノールで前記樹状細胞をパルス処理するステップと、次いで、パルス処理された前記樹状細胞を、癌患者への投与に適した固体または液体の状態で含有させるステップとを含む癌の治療または予防用の薬剤として用いる組成物の製造方法および癌ワクチンとしての使用方法。
【選択図】図2
Description
(b) 前記哺乳動物細胞の生存および成長に適した培養および環境条件下で、癌細胞系からの溶解物または種規定抗原、およびトコトリエノールで前記樹状細胞をパルス処理するステップと、次いで、(c)パルス処理された前記樹状細胞を、それを必要とする患者への投与に適した固体または液体の状態で含有させるステップと、を含む。
本発明は、概して、癌ワクチンに関する。以下、本明細書は本発明の好ましい具体例に従って本発明を記載する。しかしながら、発明の好ましい具体例に対する記載の限定は、単に本発明の議論を容易とするものであって、当業者であれば、添付の請求の範囲を逸脱することなく種々の修飾および等価物を工夫することができると考えられる。
5ないし6週齢のBALB/cマウスを、Institute for Medical Research(IMR)KuaraLumpurから購入した。マウスを犠牲にし、筋肉組織をガーゼで大腿骨および脛骨から除去した。次いで、骨を70%エタノールを含む60mm皿に1分間入れ、新鮮な培地に移す前にRPMI 1640培地で洗浄した。シリンジを用いて大腿骨および脛骨を5mlの同培地でフラッシュすることによって骨髄細胞を単離した。細胞を遠心分離し、完全培地(10%ウシ胎児血清、1%グルタミンおよび1%ペニシリンまたはストレプトマイシンを補足したRPMI 1640)に再懸濁させて、細胞を培養した。
骨髄細胞は無菌条件下で大腿骨および脛骨のフラッシュされた骨髄腔から採取し、完全培地(10%加熱不活化FBS、0.1mM非必須アミノ酸、1μMピルビン酸ナトリウム、2mM L−グルタミン、100μg/mlストレプトマイシン、100ユニット/mlペニシリン、0.5μg/mlファンギゾン、および5×10−5M 2−メルカプトエタノールを含有するRPMI 1640)中で、106細胞/mlにて、100ユニット/ml顆粒球マクロファージコロニー刺激因子および100ユニット/mlインターロイキン4(Peprotech,Rocky Hill,NJ)を含むT25フラスコ中で培養した。サイトカインを4日目に添加した。培養の6日目に、樹状細胞を収集し、10ng/mlの組換えヒトTGF−β1(R&D Systems,Minneapolis,ML)を添加し、または添加することなく顆粒球マクロファージコロニー刺激因子およびインターロイキン4とともに106細胞/mlにて6日間培養した。樹状細胞を200ユニット/mlのTNF−α(Peprotech)とともに48時間成熟させた。
用いた全ての抗体はBecton Dickinsonから購入した。樹状細胞の分析のために、試料をFITC標識抗CD11cで染色した。FACSCaliburフローサイトメーター(Becton Dickinson Immunocytometry Systems,San Jose,CA)を用いて細胞を分析した。
マウス乳癌細胞系である4T1を、10%ウシ胎児血清、1%ペニシリン−ストレプトマイシンおよび1%グルタミンが添加されたRPMI 1640培地を含むT25cm2フラスコ中で培養した。細胞を5%CO2インキュベータ中で37℃にてインキュベートした。TRF処理のために、密集した細胞を8ug/mlのTRF(トコトリエノールに富む画分、Carotech)で3日間処理した。腫瘍溶解物は、細胞を−80℃から25℃への2回の凍結/解凍サイクルに付すことによって作製した。GM−CSF、IL−4およびTNF−αを樹状細胞培養の濃度と同一濃度で溶解物に加えた。溶解物を平板培養した樹状細胞に加え、37℃にて一晩パルス処理した。腫瘍溶解物とともにパルス処理された樹状細胞を次いで収集し、2000rpmにて5分間遠心分離し、1%PBS溶液で3回洗浄し、マウスに注射する前に完全培地に再懸濁した。
6週齢BALB/cマウスの乳腺に104 4T1腫瘍細胞を局所注射した。樹状細胞を、1:1の腫瘍細胞同等物/樹状細胞の比率にて4T1腫瘍細胞溶解物とともに24時間パルス処理した。パルス処理の後、樹状細胞を200ユニット/mlのTNF−αとともに48時間成熟させた。マウスに、腫瘍を触知できる15日目に50μlのPBS中の1.5×106腫瘍細胞溶解物パルス処理成熟樹状細胞を局所注射(i.t.)した。ワクチン接種を20日目と25日目に繰り返し行った。一次腫瘍を、ノギスを用いて測定した。
各バッチは4群のマウスよりなる:
グループ1:4T1のみを注射
グループ2:4T1+腫瘍溶解物とともにパルス処理された樹状細胞
グループ3:4T1+腫瘍溶解物とともにパルス処理された樹状細胞+TRF
グループ4:樹状細胞を注射
樹状細胞を穏やか掻き取り、室温において1000gで10分間遠心し、90μLの緩衝液(2mM EDTA15および0.5%BSAを補足したPBS pH7.2)に再懸濁させた。10μLのCD 11cマイクロビーズを樹状細胞に加え、4℃にて15分間インキュベートした。樹状細胞分離の前に、カラムを500μLの緩衝液で洗浄した。カラムを緩衝液で3回洗浄して、陰性画分を除去した。カラムを磁石から外し、樹状細胞を1mlの緩衝液で溶出させた。
1)樹状細胞は首尾よく得られ、マウス骨髄から成長した。
2)Mini macsキットを用いて純粋な樹状細胞を単離した。
3)サイトカインを、TRFと共にインキュベートした樹状細胞において測定した。テストした濃度(1ないし5μg/ml)において、対照細胞と比較してIFN−γの直線的な増加があった。
4)4T1乳腺腫瘍溶解物でパルス処理されたトコトリエノール補足樹状細胞は、マウスモデルにおいて広がった転移性乳癌の成長を阻害した。
5)対照マウスで発生した腫瘍は、樹状15細胞を注射したマウスにおけるよりも大きかった。
結果を添付の図面の図1ないし4に示す。
Claims (14)
- (a) 哺乳動物細胞の生存および成長に適した栄養素を含有する栄養分に富んだ培地上または中で、該哺乳動物細胞の成長および生存に適した条件のような、その成長および増殖を誘導する条件下で、患者から単離された樹状細胞を培養するステップと;
(b) 前記哺乳動物細胞の生存および成長に適した培養および環境条件下で、癌細胞系からの溶解物または種規定抗原、およびトコトリエノールで前記樹状細胞をパルス処理するステップと;次いで、
(c) パルス処理された前記樹状細胞を、それを必要とする患者への投与に適した固体または液体の状態で含有させるステップと;
を含むことを特徴とする、癌の治療または予防用の薬剤として用いる組成物の製造方法。 - 前記樹状細胞は36ないし38℃、好ましくは37℃で培養される、請求項1に記載の方法。
- 用いる培養基は、10%加熱不活化FBS、0.1mM非必須アミノ酸、1μMピルビン酸ナトリウム、2mM L−グルタミン、100μg/mlストレプトマイシン、100ユニット/mlペニシリン、0.5μg/mlファンギゾン、および5×10−5M 2−メルカプトエタノールを含有するRPMI 1640である、請求項2に記載の方法。
- 前記樹状細胞は、無菌条件下でフラッシュされた大腿骨および脛骨の骨髄腔から採取され、完全培地(10%加熱不活化FBS、0.1mM非必須アミノ酸、1μMピルビン酸ナトリウム、2mM L−グルタミン、100μg/mlストレプトマイシン、100ユニット/mlペニシリン、0.5μg/mlファンギゾン、および5×10−5M 2−メルカプトエタノールを含有するRPMI 1640)中で、106細胞/mlにて、100ユニット/ml顆粒球マクロファージコロニー刺激因子および100ユニット/mlインターロイキン4(Peprotech, Rocky Hill, NJ)とともにT25フラスコ中で培養される、請求項1に記載の方法。
- 前記樹状細胞は、TRFへの暴露に先立って200ユニット/mlのTNF−α(Peprotech)とともに48時間成熟される、請求項1に記載の方法。
- 前記トコトリエノールはヤシ油果実から得られたトコトリエノールに富む画分(TRF)である、請求項1に記載の方法。
- 前記TRFがアジュバントに作用して、癌を患っている患者におけるインターフェロンガンマ(IFN−γ)の血清レベルを上昇させる、請求項6に記載の方法。
- 前記癌細胞の溶解物が乳癌細胞系、メラノーマ細胞系、肺癌細胞系、前立腺癌細胞系、結腸癌細胞系、卵巣癌細胞系または他の組織学的タイプの細胞系から得られる、請求項1に記載の方法。
- 前記癌細胞の溶解物が乳癌細胞系から得られる、請求項1に記載の方法。
- 患者の癌の予防または治療のための薬剤の製造における、請求項1に従って作製される有効量のワクチンの使用。
- 前記癌が腫瘍であり、請求項10により作製される有効量のワクチンの使用。
- 前記樹状細胞が腫瘍抗原を免疫系に提示する、請求項1に記載の有効量のトコトリエノールの使用。
- 癌を患っている患者におけるインターフェロンガンマ(IFN−γ)の血清中レベルを上昇させるためのアジュバントとしての、請求項1に従って作製される有効量のワクチンの使用。
- 請求項1に記載の方法に従って作製される組成物を薬学上許容される賦形剤内に含む、患者における癌の治療または予防のためのワクチン。
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