JP2007131632A - アゴニストペプチド二量体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 細胞表面レセプターの単量体アゴニストを二量体化し、そして形成されたニ量体を該細胞表面レセプターと接触させる。
【選択図】 なし
Description
本発明は、細胞表面レセプターのアゴニスト及びアンタゴニストの二量化に向けられ、特に、二量体の形態で細胞表面レセプターのアゴニストとして挙動するペプチド二量体に向けられる。そのようなレセプターは、成長及び分化因子のレセプターにおいて屡々観察される二量化介在型活性クラスに属する。このクラスのレセプターのアゴニストはレセプターの二量化を遂行しこうしてシグナル開始を遂行するものと、理解されている。
X3X4X5GPX6TWX7X8(SEQ ID NO:1)
式中、各々のアミノ酸は標準的な一文字の略号で示され;X3はC、A、α−アミノ−γ−ブロモ酪酸またはHocであることができ;X4はR、H、LまたはWであることができ;X5はM、FまたはIであることができ;X6は独立して遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸または立体異性D−アミノ酸のいずれか1つから選択され;X7はD、E、I、LまたはVであることができ;そしてX8はC、A、α−アミノ−γ−ブロモ酪酸またはHocであることができるが、但し、X3またはX8のいずれかはCまたはHocである、
を含むエリスロポエチン(EPO)アゴニスト及びアンタゴニストの二量体を例示する。
エリスロポエチン(EPO)は、分子量が約34000ダルトンの糖タンパク質ホルモンである。哺乳類の肝臓中で合成されるEPOの主たる役割は、赤血球前駆細胞の分裂細胞分割と分化を刺激することである。結果として、EPOは、赤血球の産出を刺激し且つ調整する機能を果たす。赤血球及びそれに含まれるヘモグロビンは身体に酸素を供給するのに中心的な役割を果たす。こうして、赤血球の産出の刺激により、血液の酸素運搬能力の増大が可能となる。
第一の態様において、本発明は、細胞表面レセプターのアゴニストとして挙動するペプチド二量体に向けられる。該二量体は成長因子型レセプターの結合及びシグナル開始をなさしめる。
X3X4X5GPX6TWX7X8(SEQ ID NO:1)
式中、各々のアミノ酸は標準的な一文字の略号で示され;X3はC、A、α−アミノ−γ−ブロモ酪酸またはHocであることができ、ここで、Hocはホモシステインであり;X4はR、H、LまたはWであることができ;X5はM、FまたはIであることができ;X6は独立して遺伝的にコードされる20個のL−アミノ酸または立体異性D−アミノ酸のいずれか1つから選択され;X7はD、E、I、LまたはVであることができ;そしてX8はC、A、α−アミノ−γ−ブロモ酪酸またはHoc(ここで、Hocはホモシステインである)であることができるが、但し、X3またはX8のいずれかはCまたはHocである、
を含む、10〜40個またはそれ以上のアミノ酸、好ましくは14〜約20残基鎖長のアミノ酸からなる2つの“単量体”ペプチド単位を有する。
YX2X3X4X5GPX6TWX7X8(SEQ ID NO:2)
式中、各々のアミノ酸は標準的な一文字の略号で示され;X2及びX6の各々は独立して遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれか1つから選択され;X3はC、A、α−アミノ−γ−ブロモ酪酸またはHoc(ここで、Hocはホモシステインである)であることができ;X4がR、H、LまたはWであることができ;X5はM、FまたはIであることができ;X7がD、E、I、LまたはVであることができ;そしてX8はC、A、α−アミノ−γ−ブロモ酪酸またはHoc(ここで、Hocはホモシステインである)であることができるが、但し、X3またはX8のいずれかはCまたはHocである、
を含む。
X1YX2X3X4X5GPX6TWX7X8X9X10X11
(SEQ ID NO:3)
式中、各々のアミノ酸は標準的な一文字の略号で示され;X1、X2、X6、X9、X10及びX11の各々は独立して遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれか1つから選択され;X3はC、A、α−アミノ−γ−ブロモ酪酸またはHoc(ここで、Hocはホモシステインである)であることができ;X4はR、H、LまたはWであり;X5はM、FまたはIであることができ;X7はD、E、I、LまたはVであることができ;そしてX8はC、A、α−アミノ−γ−ブロモ酪酸またはHoc(ここで、Hocはホモシステインである)であることができるが、但し、X3またはX8のいずれかはCまたはHocである、
を含む。
X1YX2CX4X5GPX6TWX7CX9X10X11
(SEQ ID NO:4)
を含む。
X1YX2CX4X5GPX6TWX7CX9X10X11
(SEQ ID NO:5)
式中、X4はRまたはHであることができ;X5はFまたはMであることができ;X6はI、L、T、MまたはVであることができ;X7はDまたはVであることができ;X9はG、K、L、Q、R、SまたはTであることができ;X10はA、G、P、RまたはYであることができる、
を含む。
X1YX2CX4X5GPX6TWX7CX9X10X11
(SEQ ID NO:6)
式中、X1はD、E、L、N、S、TまたはVであることができ;X2はA、H、K、L、M、S及びTであることができ;X4はRまたはHであり;X9はK、R、SまたはTであることができ;X10はPである、
を含む。
GGLYLCRFGPVTWDCGYKGG (SEQ ID NO:7);
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG (SEQ ID NO:8);
GGDYHCRMGPLTWVCKPLGG (SEQ ID NO:9);
VGNYMCHFGPITWVCRPGGG (SEQ ID NO:10);
GGVYACRMGPITWVCSPLGG (SEQ ID NO:11);
VGNYMAHMGPITWVCRPGG (SEQ ID NO:12);
GGTYSCHFGPLTWVCKPQ (SEQ ID NO:13);
GGLYACHMGPMTWVCQPLRG (SEQ ID NO:14);
TIAQYICYMGPETWECRPSPKA(SEQ ID NO:15);
YSCHFGPLTWVCK (SEQ ID NO:16);
YCHFGPLTWVC (SEQ ID NO:17);及び
SCHFGPLTWVCK (SEQ ID NO:18)
を含む。
(AX2)nX3X4X5GPX6TWX7X8
(SEQ ID NO:19)
式中、X2〜X8は本明細書で既述されたとおりであり(SEQ ID NO:2)、nは0または1であり、そしてAはY(チロシン)を除く、天然源のL−アミノ酸のいずれか1つであり、nは本明細書においてコア配列において0または1であることができる(AX2)の出現数(the number of occurrence)であると規定される、
を含むペプチドを含んでなる。
本発明は、細胞表面レセプターのアゴニストとして挙動するペプチド二量体に関する。この二量体は、成長因子型レセプターの結合及びシグナル開始をなさしめるものである。リガンド誘導型二量化またはリガンド安定化二量化によって活性化されるものと理解され、屡々、細胞表面レセプター、成長因子型レセプターまたは二量化介在型アクチベーター−レセプターと呼ばれる分子のクラスがある。そのようなレセプターのアゴニストは、典型的には、サイトカイン、インシュリン及び種々の他の成長または分化因子を含む大量のポリペプチドホルモンを含む。アゴニストは、レセプターの二量化を誘導することによりシグナル開始を遂行するものと理解されている。そのようなアゴニストは効率的に2つのレセプターを架橋し、結果として細胞質尾部の位置を変え、これにより直接的または間接的に細胞質尾部のリン酸化及びシグナル経路の活性化を遂行するものと信じられている。
X3X4X5GPX6TWX7X8(SEQ ID NO:1)
式中、各々のアミノ酸は標準的な一文字の略号で示され;X3はC、A、α−アミノ−γ−ブロモ酪酸またはHoc(ここで、Hocはホモシステインである)であることができ;X4はR、H、LまたはWであることができ;X5はM、FまたはIであることができ;X6は独立して遺伝的にコードされる20個のL−アミノ酸または立体異性D−アミノ酸のいずれか1つから選択され;X7はD、E、I、LまたはVであることができ;そしてX8はC、A、α−アミノ−γ−ブロモ酪酸またはHoc(ここで、Hocはホモシステインである)であることができるが、但し、X3またはX8のいずれかはCまたはHocである、
を含む。
YX2X3X4X5GPX6TWX7X8(SEQ ID NO:2)
式中、各々のアミノ酸は標準的な一文字の略号で示され;X2及びX6 の各々は独立して遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれかから選択され;X3はC、A、α−アミノ−γ−ブロモ酪酸またはHoc(ここで、Hocはホモシステインである)であることができ;X4がR、H、LまたはWであることができ;X5はM、FまたはIであることができ;X7がD、E、I、LまたはVであることができ;そしてX8はC、A、α−アミノ−γ−ブロモ酪酸またはHoc(ここで、Hocはホモシステインである)であることができるが、但し、X3またはX8のいずれかはCまたはHocである、
を含む。
X1YX2X3X4X5GPX6TWX7X8X9X10X11
(SEQ ID NO:3)
式中、各々のアミノ酸は標準的な一文字の略号で示され;X1、X2、X6、X9、X10及びX11の各々は独立して遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれかから選択され;X3はC、A、α−アミノ−γ−ブロモ酪酸またはHoc(ここで、Hocはホモシステインである)であることができ;X4はR、H、LまたはWであることができ;X5がM、FまたはIであることができ;X7はD、E、I、LまたはVであることができ;そしてX8はC、A、α−アミノ−γ−ブロモ酪酸またはHoc(ここで、Hocはホモシステインである)であることができるが、但し、X3またはX8のいずれかはCまたはHocである、
を含む。
X1YX2CX4X5GPX6TWX7CX9X10X11
(SEQ ID NO:4)
を含む。
X1YX2CX4X5GPX6TWX7CX9X10X11
(SEQ ID NO:5)
式中、X4はRまたはHであることができ;X5はFまたはMであるこ とができ;X6はI、L、T、MまたはVであることができ;X7はDまたはVであり;X9はG、K、L、Q、R、SまたはTであることができ;そしてX10はA、G、P、RまたはYであることができる、
を含む。
X1YX2CX4X5GPX6TWX7CX9X10X11
(SEQ ID NO:6)
式中、X1はD、E、L、N、S、TまたはVであることができ;X2 はA、H、K、L、M、S及びTであることができ;X4はRまたはHであり;X9はK、R、SまたはTであることができ;そしてX10はPである、
を含む。
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG (SEQ ID NO:8);
GGDYHCRMGPLTWVCKPLGG (SEQ ID NO:9);
VGNYMCHFGPITWVCRPGGG (SEQ ID NO:10);
GGVYACRMGPITWVCSPLGG (SEQ ID NO:11);
VGNYMAHMGPITWVCRPGG (SEQ ID NO:12);
GGTYSCHFGPLTWVCKPQ (SEQ ID NO:13);
GGLYACHMGPMTWVCQPLRG (SEQ ID NO:14);
TIAQYICYMGPETWECRPSPKA(SEQ ID NO:15);
YSCHFGPLTWVCK (SEQ ID NO:16);
YCHFGPLTWVC (SEQ ID NO:17);及び
SCHFGPLTWVCK (SEQ ID NO:18)。
(AX2)nX3X4X5GPX6TWX7X8(SEQ ID NO:19)
式中、X2〜X8は本明細書の(SEQ ID NO:2)で既に規定し たとおりであり、nは1または0であり、そしてAはY(チロシン)を除いた天然起源のL−アミノ酸のいずれか1つであり;nはコア配列中の(AX2)の出現数として本明細書中で規定されたものであり、1または0であることができる、
のコア配列を含む、本発明の二量体の単量体ペプチド単位が含まれる。
この実施例は、本明細書中に記載される実験において対照として使用される単官能性アミン反応性ポリマー類似体、m−SPA−PEGを用いるペプチド(SEQ ID NO:8)のモノ−PEG結合体の調製を記載する。
pH7.5の50mM トリス−HClと共に、PBS(Gibco,Gaithersburg,MD)中に溶解させた5mM SPA2ポリマーをインキュベートすることにより、トリス不活性化ポリマーを形成し、さらなる精製を行うことなく使用した。
実施例2〜7は、本発明に記載される種々のペプチドの二量化を記載する。25mg(0.0071mmol)のポリマーを4mlのpH7.5のPBSに再懸濁させ、そして1mlの0.1%トリフルオロ酢酸に溶解した3倍モル過剰のペプチド(SEQ ID NO:8)(0.0213mmol、44.5mg、分子量:2092)を添加することにより、ペプチド(SEQ ID NO:8)の改変(modification)を実施した。混合物を氷上でインキュベートした。3時間インキュベートした後に、さらなる7.5mg(0.0036mmol)の凍結乾燥ペプチドを加えて、最終比をSPA2各1モル当たりペプチド3.5モルとした。混合物を氷上でさらに17時間インキュベートした。pH7.5の1M トリス−HClを加えて、反応混合液を50mMのトリスの最終濃度に調整し、そして1時間氷上でインキュベートした。試料を、実施例8に記載されているような分析用及び調製用(preparative)HPLCに付した。調製用HPLC及び凍結乾燥を行った後に、38mgのPEG二量体を回収した。この実験についての理論収量は7600mg/mmolの計算質量に基づいて55mgであり、収率は69%であった(表I)。
25mg(0.0071mmol)のポリマーを4mlのpH7.5のPBSに再懸濁させ、そして1mlの0.1%トリフルオロ酢酸に溶解した約3倍モル過剰のペプチド(SEQ ID NO:8)(0.0213mmol、45.8mg、分子量:2092)を添加することにより、ペプチド(SEQ ID NO:8)の改変を実施した。混合物を氷上で22時間インキュベートした。そのときに、pH7.5の1M トリス−HClを加えて、反応液を50mM トリスの最終濃度に調整した。反応混合液を氷上で1時間インキュベートした。試料を、実施例8に記載されているような分析用及び調製用HPLCに付した。調製用HPLC及び凍結乾燥を行った後に、37mgのPEG二量体を回収した。この実験についての理論収量は7600mg/mmolの計算質量に基づいて55mgであり、収率は68%であった(表I)。
11.2mg(0.0033mmol)のポリマーを2.5mlのpH7.5のPBSに再懸濁させ、そして0.25mlの0.1%トリフルオロ酢酸に溶解した約3倍モル過剰のペプチド(SEQ ID NO:13)(0.010mmol、20mg、分子量:1978)を添加することにより、ペプチド(SEQ ID NO:13)の改変を実施した。混合物を氷上で20時間インキュベートした。そのときに、0.25mlのpH7.5の1M トリス−HClを加えた。反応混合液を4℃で1時間インキュベートした。試料を、実施例8に記載されているような分析用及び調製用HPLCに付した。主要な調製用反応生成物のピークが約43分で溶出した。調製用HPLC及び凍結乾燥を行った後に、13.3mgのPEG二量体を回収した。この実験についての理論収量は7400mg/mmolの計算質量に基づいて24.42mgであり、収率は54%であった(表I)。
10.5mg(0.0031mmol)のポリマーを2.5mlのpH7.5のPBSに再懸濁させ、そして0.25mlの0.1%トリフルオロ酢酸に溶解した約3倍モル過剰のペプチド(SEQ ID NO:20)(0.0094mmol、20mg、分子量:2133)を添加することにより、ペプチド(SEQ ID NO:20)の改変を実施し、そして混合物を4℃で28時間インキュベートした。そのときに、HPLCにより監視した結果、反応は約30%完了しているものと推定され、温度を周囲温度にシフトし、そしてさらに27時間インキュベートしたところ、合計生成物の増大はみられなかった。反応性ポリマーの可能な加水分解を考慮して、さらなる5mgのポリマーを加え、インキュベーションをさらに16時間継続した。そのときに、0.25mlのpH7.5の1M トリス−HClを加え、反応混合液を4℃でさらに1時間インキュベートした。試料を、実施例8に記載されているような平坦グラディエントシステムを用いる分析用及び調製用HPLCに付した。主要な調製用反応生成物のピークは約48分で溶出した。調製用HPLC及び凍結乾燥を行った後に、10.4mgのPEG二量体を回収した。この実験についての理論収量は7650mg/mmolの計算質量に基づいて34.4mgであり、収率は30%であった(表I)。
2.6mg(0.00076mmol)のポリマーを3.0mlのpH7.5のPBSに再懸濁させ、そして0.1mlの0.1%トリフルオロ酢酸に溶解した約3倍モル過剰のペプチド(SEQ ID NO:14)(0.00229mmol、5mg、分子量:2177)を添加することにより、ペプチド(SEQ ID NO:14)の改変を実施した。混合物を氷上で26時間インキュベートした。そのときに、0.25mlのpH7.5の1M トリス−HClを加えた。反応混合液を4℃で1時間インキュベートした。試料を、実施例8に記載されているような平坦グラディエントシステムを用いる分析用及び調製用HPLCに付した。主要な調製用反応生成物のピークは約46分で溶出した。調製用HPLC及び凍結乾燥を行った後に、2.2mgのPEG二量体を回収した。この実験についての理論収量は7400mg/mmolの計算質量に基づいて24.42mgであり、収率は37%であった(表I)。
1.2mg(0.00036mmol)のポリマーを0.5mlのpH7.5のPBSに再懸濁させ、そして0.05mlの0.1%トリフルオロ酢酸に溶解した約3倍モル過剰のペプチド(0.0011mmol、1.5mg、分子量:2177)を添加することにより、ペプチド(SEQ ID NO:18)の改変を実施した。混合物を氷上で20時間インキュベートした。そのときに、0.1mlのpH7.5の1M トリス−HClを加えた。反応混合液を4℃で1時間インキュベートした。試料を、実施例8に記載されているような分析用HPLCシステムを用いる精製に付した。主要な調製用反応生成物のピークは約38分で溶出した。調製用HPLC及び凍結乾燥を行った後に、1mgのPEG二量体を回収した。この実験についての理論収量は6150mg/mmolの計算質量に基づいて2.2mgであり、収率は45%であった(表I)。
上記実施例1〜7に記載された累積した二量体を、分析用逆相HPLCで監視した。Vydac C−18 タンパク質−ペプチド カラム(0.46 x 25cm、パーツ No.218TP54)及びDynamax 二重波長検出器(dual wavelength detector)を備えたRainin グラディエント(Gradient) HPLCシステムを用いて、分析を行った。注入の際に、カラムをdH2O中の0.1%TFA中で平衡化し、そして注入の10分後に、45分間の、0.1%TFAを含むアセトニトリル(ACN)の(0〜100%)の線状グラディエントで、展開(development)を開始した。フロー速度を、1ml/分に、一定にした。これらの分析条件下で、SPA2ポリマー及びトリス不活性化ポリマーはカラムに結合したようにみえなかったが、保持時間(37分間)で主要な反応生成物が同定された(図1)。ペプチド(SEQ ID NO:8)は35分間の保持時間を示し、そして反応に使用した過剰のペプチドは、生じたばかりの反応生成物から明確に識別された。
この実施例は、2官能性スルフヒドリル反応性リンカーである(1,4−ジ−[3’−(2’−ピリジルジチオ)プロピオンアミド)ブタン DPDPBを用いた、ペプチド(SEQ ID NO:8)、ペプチド(SEQ ID NO:16)、ペプチド(SEQ ID NO:18)及びペプチド(SEQ ID NO:13)と、EPO結合タンパク質(EBP)との相互作用を証明する。
この研究は、EPO PEG二量体のEPOレセプターへの結合能力を試験したものである。
この実施例は、ヒト及びネズミの細胞系内のEPOレセプターに対するPEG−EPOペプチド二量体の改善された活性(potency)を示す。ネズミのEPOレセプターを発現するEPO依存性系である細胞系EDC−P1/ERを成長させて、既述したように保持した(Carroll et al.1991)。さらに、官能基切除(C−末端のアミノ酸が欠乏している)ヒトEPOレセプターを発現する細胞系EDC−P1/trERを用いた。両方の細胞系はEPO依存性細胞増殖を示す。10%の熱不活性化胎児小牛血清及び10単位/mlの組換えヒトEPOを含むRPMI 1640媒体中に細胞を短時間保持した。細胞増殖アッセイのために、EDC−P1/ERまたはEDC−P1/trER細胞を定常期まで成長させ、遠心し、RPMI 1640媒体(EPOなし)で洗浄し、そしてEPOマイナス媒体中で24時間培養した。
この研究は、ペプチド(SEQ ID NO:8)/PEG−二量体がインビボで生物活性を保持する能力を証明する。Cotes and Bangham(1961),Nature 191:1065−1067に記載された方法を改変したところの赤血球増加マウスのバイオアッセイによって、ペプチドのインビボでの活性を分析した。BDF1マウスを7〜10日間周囲条件に順応させた。すべての動物について体重を測定した。低体重の動物(15グラム未満)は使用しなかった。マウスを低圧室に移し、0.40%±0.02気圧で18時間、次に周囲圧で6時間からなる24時間のコンディショニング・サイクルに、合計14日間、付した。この14日間の後に、投与前に、マウスを72時間、周囲圧下に置いた。試験試料または組換えヒトエリスロポエチン(rHuEPO)標準品を、リン酸塩緩衝塩水(PBS)−0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)からなるアッセイ用賦形剤で希釈した。ペプチド試料のストック溶液(ペプチド二量体を除く)を最初にジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した。対照群は、賦形剤のみからなる1つの群と最終濃度1%の(DMSO)からなる1つの群を含んでいた。各投与群は10匹のマウスを含んでいた。マウスの首筋に0.5mlの適宜の試料を皮下注射した。試料を注射してから48時間後に、マウスに0.2mlの[59Fe](18.0ミリキュリー/ミリグラム、Du pont、NEN)を、0.75ミクロキュリー/マウスで、腹腔内注射した。
過低酸素症マウスのバイオアッセイによって、PEG二量体及び単量体親ペプチド RWJ 61718を比較した(表1)。このペプチドについては、二量化によってインビトロでの活性が80倍増加した。単量体ペプチドに対する二量体の活性についてのネズミの研究(インビボ)は、二量化によってRWJ 61718の活性が250倍増加した。ネズミのレセプター含有細胞中でのこの二量体ペプチドの細胞増殖研究は、単量体に対して16倍の増加を示したが、このことは、インビボでの250倍の増加が、例えば、ペプチド配列のPEG二量化によって生じた、改変した代謝或いは長くなった循環半減期などの他のファクターに起因することを示唆する。従って、二量化のみの効果以外に、PEG改変は、インビボでの活性に影響を及ぼしそして個々のペプチド配列に特異的であることができる効果を与える。
細胞型ヒトEPOレセプターへの結合に関して、選択された単量体ペプチド及びこれらの同種の二量体生成物が放射標識EPOと競合する能力についての競合的結合アッセイを行った。エリスロポエチンレセプターへの競合的結合分析を、次のように行った。TF−1細胞を、RPMI 1640、10% 胎児子牛血清、1% L−グルタミン、1% ペニシリン、0.1% ストレプトマイシン及び1 ng/mlのGM−CSF 中に保持した。[125]−EPOをNEN Research Products社から得た。細胞を、遠心し、そして結合用緩衝液(RPMI 1640、5% BSA、25 mM Hepes、pH 7.5、0.02% ナトリウムアジド)で1回洗浄し、結合用緩衝液に再懸濁し、そして生存能力の目安としてトリパンルー(trypan lue)を用いてカウントした。各反応液は、200μlの最終容量中に、約5 x 105細胞、[125]− EPO(0.5nM)を含んでいたが、競合体(competitor)またはペプチドまたは二量体調製物を含んでいなかった。結合用反応液(2回)を4℃で一夜インキュベートした。結合後に、冷蔵遠心器中で、4℃で1分間12000rpmでチューブを遠心した。上澄液を除去し、細胞ペレットを100μlの結合用緩衝液に再懸濁し、細胞懸濁液を、0.7mlの子牛血清上に層状に置いた。4℃で5分間12000rpmでチューブを遠心し、上澄液を除去し、チューブの底を切り取り、そして、細胞ペレットを、Micromedic ME Plus ガンマカウンターでカウントを測定した。細胞を、[125]−EPO及び100倍過剰の非放射性EPOと共にインキュベートして、非特異的結合を測定した。これらのデータは、ペプチド RWJ 61233、RWJ 61596及びRWJ 61718が、見かけ結合競合的アフィニティーをそれぞれ3.0倍、3.2倍及び80倍の増加を示した(表2)。これらのペプチド及びそれらの二量体誘導体を用いたインビボでの増殖研究は、活性がそれぞれ約50倍、10倍及び80倍増加したことを示すが、このことは、3つの種のうちの2つについては、増加した結合アフィニティーの大きさがペプチドの官能活性よりも勝ることを示唆する。それ故、二量化の効果及びその後の活性増大は、結合事象によってレセプターの横方向拡散が限定されて、レセプター刺激の効率が改善されることによるのであろう。従って、ペプチド二量化の結果として、幾つかのペプチド二量体配列については、疑似リガンド−レセプター結合によってエンタルピーが増すというよりはむしろエントロピーが増すのであろう。
1. EPOレセプターに結合する10〜約40個のアミノ酸鎖長の2つの単量体ペプチドを含んでなり、各々の単量体ペプチドは、アミノ酸配列
X3X4X5GPX6TWX7X8(SEQ ID NO:1)
式中、X6は遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれかから選択され;X3はCであり;X4はR、H、LまたはWであり;X5はM、FまたはIであり;X7はD、E、I、LまたはVであり;そしてX8はCである、ペプチド二量体。
2. 各々の該単量体ペプチドが、アミノ酸配列
YX2X3X4X5GPX6TWX7X8(SEQ ID NO:2)
式中、X2及びX6の各々が独立して遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれかから選択され;X3がCであり;X4がR、H、LまたはWであり;X5がM、FまたはIであり;X7がD、E、I、LまたはVであり;そしてX8がCである、
を含んでなる1項記載のペプチド二量体。
3. 各々の該単量体ペプチドが、アミノ酸配列
X1YX2X3X4X5GPX6TWX7X8X9X10X11
(SEQ ID NO:3)
式中、X1、X2、X6、X9、X10及びX11の各々が独立して遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれかから選択され;X3がCであり;X4はR、H、LまたはWであり;X5がM、FまたはIであり;X7がD、E、I、LまたはVであり;そしてX8がCである、
を含んでなる2項記載のペプチド二量体。
4. X4がRまたはHであり;X5がFまたはMであり;X6がI、L、T、MまたはVであり;X7がDまたはVであり;X9がG、K、L、Q、R、SまたはTであり;そしてX10がA、G、P、RまたはVである、
3項記載のペプチド二量体。
5. X1がD、E、L、N、S、TまたはVであり;X2がA、H、K、L、M、SまたはTであり;X4がRまたはHであり;X9がK、R、SまたはTであり;X10がPである、
4項記載のペプチド二量体。
6. 該単量体ペプチドが
GGLYLCRFGPVTWDCGYKGG (SEQ ID NO:7);
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG (SEQ ID NO:8);
GGDYHCRMGPLTWVCKPLGG (SEQ ID NO:9);
VGNYMCHFGPITWVCRPGGG (SEQ ID NO:10);
GGVYACRMGPITWVCSPLGG (SEQ ID NO:11);
VGNYMAHMGPITWVCRPGG (SEQ ID NO:12);
GGTYSCHFGPLTWVCKPQ (SEQ ID NO:13);
GGLYACHMGPMTWVCQPLRG (SEQ ID NO:14);
TIAQYICYMGPETWECRPSPKA(SEQ ID NO:15);
YSCHFGPLTWVCK (SEQ ID NO:16);
YCHFGPLTWVC (SEQ ID NO:17);及び
SCHFGPLTWVCK (SEQ ID NO:18)
である、1項記載のペプチド二量体。
7. 1〜6項のいずれかに記載のペプチド二量体の少なくとも1つを含んでなる製薬学的組成物。
8. 1〜6項のいずれかに記載のペプチド二量体の少なくとも1つの治療学的有効量を患者に投与することを含んでなる、欠乏したEPOまたは少ないか欠乏した赤血球集団により特徴づけられる疾患を有する患者を処置する方法。
9. 該二量体が共有結合を介してポリエチレングリコール・リンカーにより形成されたものである、1〜6項のいずれかに記載のペプチド二量体。
10. 該単量体ペプチド単位が、活性化ベノジアゼピン、オキシアザロン、アザラクトン、アミニミドまたはジケトピペラジン上で二量化されている、1〜6項のいずれかに記載のペプチド二量体。
11. 該単量体ペプチドが、N−末端対N−末端で共有結合されている、9項記載のペプチド二量体。
12. 該単量体ペプチドが、N−末端対N−末端で共有結合されている、10項記載のペプチド二量体。
13. 該単量体ペプチドが、N−末端対C−末端で共有結合されている、9項記載のペプチド二量体。
14. 該単量体ペプチドが、N−末端対C−末端で共有結合されている、10項記載のペプチド二量体。
15. 細胞表面レセプターの単量体アゴニストを二量化し、そして形成された二量体を該細胞表面レセプターと接触させることにより改良された生物活性を得ることを含んでなる、細胞表面レセプターの生物活性の改良方法。
16. 細胞表面レセプターの単量体アゴニストを二量化し、そして形成された二量体を該レセプターと接触させることにより生物活性を誘導することを含んでなる、細胞表面レセプターの生物活性を誘導するための細胞表面レセプターの活性化方法。
17. インビトロまたはインビボで該細胞表面レセプターを該二量体と接触させる15項または16項に記載の方法。
18. 該細胞表面レセプターがEPO−Rである15項または16項に記載の方法。
19. 該細胞表面アゴニストが、GHアゴニスト、PDGFアゴニスト、EGFアゴニスト、G−CSFアゴニスト、TPOアゴニスト、VEGFアゴニスト、FGFアゴニスト、インシュリンアゴニスト、IL−3アゴニスト、IL−5アゴニスト、IL−6アゴニスト、またはIL−2アゴニストである15項または16項に記載の方法。
20. 該アゴニストが、アミノ酸配列
YX2X3X4X5GPX6TWX7X8(SEQ ID NO:2)
式中、X2及びX6の各々が独立して遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれかから選択され;X3がCであり;X4がR、H、LまたはWであり;X5がM、FまたはIであり;X7がD、E、I、LまたはVであり;そしてX8がCである、
15項または16項に記載の方法。
21. 該アゴニストが、アミノ酸配列
X1YX2X3X4X5GPX6TWX7X8X9X10X11
(SEQ ID NO:3)
式中、X1、X2、X6、X9、X10及びX11の各々が独立して遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれかから選択され;X3がCであり;X4はR、H、LまたはWであり;X5がM、FまたはIであり;X7がD、E、I、LまたはVであり;そしてX8がCである、
15項または16項に記載の方法。
22. 該アゴニストが、アミノ酸配列
X1YX2X3X4X5GPX6TWX7X8X9X10X11
(SEQ ID NO:3)
式中、X1、X2及びX11の各々が独立して遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれかから選択され;X3がCであり;X4がRまたはHであり;X5がFまたはMであり;X6がI、L、T、MまたはVであり;X7がDまたはVであり;そしてX9がG、K、L、Q、R、SまたはTであり;X10がA、G、P、RまたはYである、
15項または16項に記載の方法。
23. 該アゴニストが、アミノ酸配列
X1YX2X3X4X5GPX6TWX7X8X9X10X11
(SEQ ID NO:3)
式中、X1がD、E、L、N、S、TまたはVであり;X2がA、H、K、L、M、SまたはTであり;X3がCであり;X4がRまたはHであり;X5がM、FまたはIであり;X6及びX11が独立して遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれかから選択され;X7がD、E、I、LまたはVであり;X8がCであり;そしてX9がK、R、SまたはTであり;X10がPである、
15項または16項に記載の方法。
24. 該アゴニストが
GGLYLCRFGPVTWDCGYKGG (SEQ ID NO:7);
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG (SEQ ID NO:8);
GGDYHCRMGPLTWVCKPLGG (SEQ ID NO:9);
VGNYMCHFGPITWVCRPGGG (SEQ ID NO:10);
GGVYACRMGPITWVCSPLGG (SEQ ID NO:11);
VGNYMAHMGPITWVCRPGG (SEQ ID NO:12);
GGTYSCHFGPLTWVCKPQ (SEQ ID NO:13);
GGLYACHMGPMTWVCQPLRG (SEQ ID NO:14);
TIAQYICYMGPETWECRPSPKA(SEQ ID NO:15);
YSCHFGPLTWVCK (SEQ ID NO:16);及び
YCHFGPLTWVC (SEQ ID NO:17)
よりなる群から選択される、15項または16項に記載の方法。
25. 該ペプチド二量体が共有結合を介してポリエチレングリコールリンカーにより形成されたものである15項または16項に記載の方法。
26. 細胞表面アンタゴニストの二量化を含んでなる細胞表面レセプターのアゴニストの調製方法。
27. 該細胞表面アンタゴニストが、GHアンタゴニスト、PDGFアンタゴニスト、EGFアンタゴニスト、G−CSFアンタゴニスト、EGFアンタゴニスト、GM−CSFアンタゴニスト、TPOアンタゴニスト、VEGFアンタゴニスト、FGFアンタゴニスト、インシュリンアンタゴニスト、IL−3アンタゴニスト、IL−5アンタゴニスト、IL−6アンタゴニスト、またはIL−2アンタゴニストである26項に記載の方法。
28. 該細胞表面レセプターのアンタゴニストが、EPO−Rアンタゴニストである26項記載の方法。
29. 該アンタゴニストが、アミノ酸配列
(AX2)nX3X4X5GPX6TWX7X8
(SEQ ID NO:19)
式中、X6が遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれかから選択され;X3がCであり;X4がR、H、LまたはWであり;X5がM、FまたはIであり;X7がD、E、I、LまたはVであり;X8がCであり;X2が遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれかから選択され;nが0または1であり;そしてAがY(チロシン)を除く、遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれかから選択される、
26項記載の方法。
28項記載の方法。
30. 該アンタゴニストがSCHFGPLTWVCK(SEQ ID NO:18)である21項記載の方法。
Claims (16)
- 細胞表面レセプターの単量体アゴニストを二量化し、そして形成された二量体を該細胞表面レセプターと接触させることにより改良された生物活性を得ることを含んでなる、細胞表面レセプターの生物活性の改良方法。
- 細胞表面レセプターの単量体アゴニストを二量化し、そして形成された二量体を該レセプターと接触させることにより生物活性を誘導することを含んでなる、細胞表面レセプターの生物活性を誘導するための細胞表面レセプターの活性化方法。
- インビトロまたはインビボで該細胞表面レセプターを該二量体と接触させる請求項1または2に記載の方法。
- 該細胞表面レセプターがEPO−Rである請求項1または2に記載の方法。
- 該細胞表面アゴニストが、GHアゴニスト、PDGFアゴニスト、EGFアゴニスト、G−CSFアゴニスト、TPOアゴニスト、VEGFアゴニスト、FGFアゴニスト、インシュリンアゴニスト、IL−3アゴニスト、IL−5アゴニスト、IL−6アゴニスト、またはIL−2アゴニストである請求項1または2に記載の方法。
- 該アゴニストが、アミノ酸配列
YX2X3X4X5GPX6TWX7X8(SEQ ID NO:2)
式中、X2及びX6の各々が独立して遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれかから選択され;X3がCであり;X4がR、H、LまたはWであり;X5がM、FまたはIであり;X7がD、E、I、LまたはVであり;そしてX8がCである、
請求項1または2に記載の方法。 - 該アゴニストが、アミノ酸配列
X1YX2X3X4X5GPX6TWX7X8X9X10X11
(SEQ ID NO:3)
式中、X1、X2、X6、X9、X10及びX11の各々が独立して遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれかから選択され;X3がCであり;X4はR、H、LまたはWであり;X5がM、FまたはIであり;X7がD、E、I、LまたはVであり;そしてX8がCである、
請求項1または2に記載の方法。 - 該アゴニストが、アミノ酸配列
X1YX2X3X4X5GPX6TWX7X8X9X10X11
(SEQ ID NO:3)
式中、X1、X2及びX11の各々が独立して遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれかから選択され;X3がCであり;X4がRまたはHであり;X5がFまたはMであり;X6がI、L、T、MまたはVであり;X7がDまたはVであり;そしてX9がG、K、L、Q、R、SまたはTであり;X10がA、G、P、RまたはYである、
請求項1または2に記載の方法。 - 該アゴニストが、アミノ酸配列
X1YX2X3X4X5GPX6TWX7X8X9X10X11
(SEQ ID NO:3)
式中、X1がD、E、L、N、S、TまたはVであり;X2がA、H、K、L、M、SまたはTであり;X3がCであり;X4がRまたはHであり;X5がM、FまたはIであり;X6及びX11が独立して遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれかから選択され;X7がD、E、I、LまたはVであり;X8がCであり;そしてX9がK、R、SまたはTであり;X10がPである、
請求項1または2に記載の方法。 - 該アゴニストが
GGLYLCRFGPVTWDCGYKGG (SEQ ID NO:7);
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG (SEQ ID NO:8);
GGDYHCRMGPLTWVCKPLGG (SEQ ID NO:9);
VGNYMCHFGPITWVCRPGGG (SEQ ID NO:10);
GGVYACRMGPITWVCSPLGG (SEQ ID NO:11);
VGNYMAHMGPITWVCRPGG (SEQ ID NO:12);
GGTYSCHFGPLTWVCKPQ (SEQ ID NO:13);
GGLYACHMGPMTWVCQPLRG (SEQ ID NO:14);
TIAQYICYMGPETWECRPSPKA(SEQ ID NO:15);
YSCHFGPLTWVCK (SEQ ID NO:16);及び
YCHFGPLTWVC (SEQ ID NO:17)
よりなる群から選択される、請求項1または2に記載の方法。 - 該ペプチド二量体が共有結合を介してポリエチレングリコールリンカーにより形成されたものである請求項1または2に記載の方法。
- 細胞表面アンタゴニストの二量化を含んでなる細胞表面レセプターのアゴニストの調製方法。
- 該細胞表面アンタゴニストが、GHアンタゴニスト、PDGFアンタゴニスト、EGFアンタゴニスト、G−CSFアンタゴニスト、EGFアンタゴニスト、GM−CSFアンタゴニスト、TPOアンタゴニスト、VEGFアンタゴニスト、FGFアンタゴニスト、インシュリンアンタゴニスト、IL−3アンタゴニスト、IL−5アンタゴニスト、IL−6アンタゴニスト、またはIL−2アンタゴニストである請求項12に記載の方法。
- 該細胞表面レセプターのアンタゴニストが、EPO−Rアンタゴニストである請求項12に記載の方法。
- 該アンタゴニストが、アミノ酸配列
(AX2)nX3X4X5GPX6TWX7X8
(SEQ ID NO:19)
式中、X6が遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれかから選択され;X3がCであり;X4がR、H、LまたはWであり;X5がM、FまたはIであり;X7がD、E、I、LまたはVであり;X8がCであり;X2が遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれかから選択され;nが0または1であり;そしてAがY(チロシン)を除く、遺伝的にコードされた20個のL−アミノ酸のいずれかから選択される、
請求項14に記載の方法。 - 該アンタゴニストがSCHFGPLTWVCK(SEQ ID NO:18)である請求項7に記載の方法。
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