JP2007089585A - 活性化されたt細胞の表面上のレセプタ:act−4 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記のアミノ酸配列:(a)特定の配列からなるアミノ酸配列;又は(b)特定の配列からなるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、特定の配列からなるアミノ酸配列に関する変異体;を含んでなるか又はから成る、ACT-4レセプターポリペプチド。また、このポリペプチドをコードする配列を含んで成るか又はから成る核酸フラグメント。
【選択図】なし
Description
本発明は同様に、免疫抑制物質のスクリーニング方法をも提供する。 ACT-4-h-1レセプタポリペプチドが、潜在的免疫抑制物質と接触させられる。 ACT-4-h-1レセプタポリペプチド又はフラグメントと作用物質の間の特異的結合が次に検出される。特異的結合の存在は、免疫抑制活性を表示するものである。
もう1つの態様においては、本発明は、免疫疾患又は状態を患う患者の体内の免疫応答を抑制する方法を提供する。薬学組成物が治療上有効な用量だけ患者に投与される。薬学組成物は、 ACT-4-h-1レセプタポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体及び薬学的に活性な担体を含む。
本発明に同様に、 ACT-4-h-1レセプタポリペプチドに特異的に結合する ACT−4リガンドをも提供する。
天然に発生する20のアミノ酸についての略号は、従来の慣用法に従う(Immunology-ASynthesis(E. S. Golub & D. R. Gren. eds., Sinauer Associates, Sunderland, MA 、第2版、1991年)(あらゆる目的のため本書に参考として内含されている)。20の慣習的アミノ酸、α,α−2置換アミノ酸などの天然でないアミノ酸、N−アルキルアミノ酸、乳酸及びその他の非慣習的アミノ酸の立体異性体(例えばD−アミノ酸)も、本発明のポリペプチドに適切な成分でありうる。非慣習的アミノ酸の例としては、4−ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート、ε−N,N,N−トリメチルリジン、ε−N−アセチルリジン、O−ホスホセリン、N−アセチルセリン、N−ホルミルメチオニン、3−メチルヒスチジン、5−ヒドロキシリジン、ω−N−メチルアルギニン及びその他の類似のアミノ酸及びイミノ酸(例:4−ヒドロキシプロリン)が含まれる。
以下の用語は、2つ以上のポリヌクレオチドの間の配列関係を記述するのに使用される:「基準配列」、「比較ウインドウ」、「配列同一性」、「配列同一性の百分率」及び「実質的同一性」。「基準配列」は、配列比較のための基準として用いられる定義された配列である;基準配列は、例えば図5に示されているポリヌクレオチド配列といった配列リスト内に与えられた全長cDNA又は遺伝子配列の1セグメントとしての、より大きい配列のサブセットであってもよいし、或いは完全cDNA又は遺伝子配列を含んでいてもよい。
「患者」という語には、ヒト及び獣医の対象も含まれる。
I. ACT−4レセプタポリペプチド
本発明の1実施態様に従うと、活性化された CD4+ T細胞の表面上のレセプタ( ACT−4レセプタと呼ぶ)及びそのフラグメントが提供される。 ACT−4レセプタポリペプチドという語は、包括的に全長レセプタ及びそのフラグメントを包含するものとして使用されている、特徴づけすべき最初の ACT−4レセプタ(以下 ACT−4−h−1と呼ぶ)のアミノ酸配列は、図5に示されている。
A.組換え技術
図5に示されている ACT-4-h-1のヌクレオチド及びアミノ酸配列及び上述の第III 節で記述されている通りに得られたその他の ACT−4レセプタについての対応する配列は、全長 ACT−4レセプタポリペプチド配列のポリペプチド及びそのフラグメントの産生を可能にする。かかるポリペプチドは、 ACT−4レセプタをコードするポリヌクレオチド又はそのフラグメント及び類似体の発現により、原核生物又は真核生物宿主の細胞の中で産生されうる。
天然の ACT−4レセプタポリペプチドは、アフィニティクロマトグラフィといった従来の技術により分離される。例えば、予め精製された ACT-4-h-1に対してポリクローナル又はモノクローナル抗体が発生させられ、周知の技術によって適切なアフィニティカラムに付着される。例えば Hudson & Hay, Praetical Immunology(実践免疫学)(Blackwell Scientific Publications, Oxford, UK, 1980)、第8章(あらゆる目的のため参考として内含されている)を参照のこと。
代替的には、 ACT−4レセプタポリペプチドを、化学的方法によって合成することもできるし、或いは、翻訳を導くべくポリヌクレオチド鋳型を用いてインビトロ翻訳システムによって産生することもできる。ポリペプチドの化学的合成及びインビトロ翻訳の方法は当該技術分野において周知のものであり、 Berger & Kimmel, Methods in Eugymology(酵素学方法)、第 152巻、Gruide to Molecular Cloning Techniques(分子クローニング技術の指針)Academic Press Inc., San Diego, CA, 1987) によってさらに記述されている。
A.ACT−4レセプタ核酸のクローニング
例5は、 ACT-4-h-1と呼ばれる ACT−4レセプタのcDNAクローンについての核酸配列データを示す。配列には、翻訳された領域及び3′及び5′フランキング領域の両方が含まれる。この配列データは、その他の ACT−4レセプタ遺伝子を分離するために用いられるプローブを設計するのに使用することができる。これらの遺伝子には、 ACT-4-h-1をコードするヒトゲノミック遺伝子及び高等哺乳動物種からのcDNA及びゲノミッククローン、及び対立及び非対立変異体、そしてこれらの遺伝子全ての天然の及び誘発された突然変異体が含まれる。
本発明のもう1つの実施態様においては、 ACT−4レセプタ及びそのリガンドに対する抗体(第V節参照)が提供されている。
抗体及び免疫グロブリンは標準的に4つの共有結合したペプチド鎖で構成されている。各々の軽鎖は、重鎖に共有結合されている。又、各重鎖の方は、もう一つのものに共有結合されて、免疫グロブリンコンホーメーションとしても知られている「Y」字形構造を形成する。これらの分子のフラグメント、さらには重鎖又は軽鎖単独でも、抗原を結合させることができる。抗体、抗体フラグメント及び個々の鎖は、本書で免疫グロブリンとも呼ばれている。
ACT−4レセプタ、それに対するリガンド又はそのいずれかの結合フラグメントのいずれかを結合させる抗体は、さまざまな手段で産生できる。マウス、ラットなどのヒト以外のモノクローナル抗体の産生は、周知のことであり、例えば、 ACT−4レセプタ又はそのリガンド又はこれらのいずれかの免疫原性フラグメントを含む調製物で動物を免疫することによって達成できる。特に免疫原として有用なのは、 ACT−4レセプタ遺伝子で安定した形でトランスフェクションを受けその細胞表面上で ACT−4レセプタを発現する細胞である。免疫された動物から得られる抗体産生細胞は、不死化され、 ACT−4レセプタ又はそのリガンドに結合する抗体の産生についてスクリーニングされる。 Harlow & Lave 、「抗体、実験室マニュアル」(C. S. H. P NY, 1988)(あらゆる目的のため本書に参考として内含)を参照のこと。
(1)抗原を直接非共有結合する、
(2)CDR 領域に隣接している、
(3)CDR 領域とその他の形で相互作用する(例えばCDR 領域の約
3A以内にある)又は、
(3)VL−VH界面に参与する。
その他の置換候補は、その位置におけるヒト免疫グロブリンにとって尋常でない受容体ヒト枠組み構造アミノ酸である。これらのアミノ酸は、L106抗体の同等の位置から又はより標準的なヒト免疫グロブリンの同等の位置からのアミノ酸と置換され得る。
上述の手順によって分離された抗体は、例えば、一次抗体での動物の免疫によって抗イディオタイプ抗体を生成するために用いることができる。抗−ACT−4レセプタ抗体については、一次抗体に対するその結合が ACT−4レセプタ又はそのフラグメントによって阻害されている抗イディオタイプ抗体が選択される。抗イディオタイプ抗体及び ACT−4レセプタ又はそのフラグメントの両方が一次免疫グロブリンに結合することから、抗イディオタイプ免疫グロブリンは、1つのエピトープの「内部的イメージ」を表わす可能性があり、かくして ACT−4リガンドに置換することができる。
L106又はその他のあらゆる抗 ACT−4レセプタ抗体によって結合されたエピトープは、 ACT-4-h-1といった ACT−4レセプタポリペプチドからの異なるアミノ酸を含むフラグメントファミリーを提供することによって決定される。各フラグメントは、標準的には、少なくとも4,6,8,10,20,50又は 100個の隣接するアミノ酸を含む。集合的にポリペプチドファミリーは、全長 ACT−4レセプタポリペプチドのアミノ酸配列の多く又は全てを網羅する。このファミリーのメンバーを、例えばL106抗体に対する結合について個別にテストする。テスト中の抗体に特異的に結合できる最小のフラグメントは、抗体により認識されたエピトープのアミノ酸配列を明確に表わす。
本発明のもう1つの実施態様においては、 ACT−4レセプタ又はそのリガンドに対する抗体のフラグメントが提供されている。標準的には、これらのフラグメントは、少なくとも107 M、より標準的には108 又は109 Mの親和力で ACT−4レセプタに対する特異的結合を示す。抗体フラグメントは、別々の重鎖、軽鎖Fab, Fab'F(ab')2、Fabc及びFvを含む。フラグメントは組換え型DNA 技術、又は無傷免疫グロブリンの酵素又は化学的分離によって産生される。
上述の抗体及びそのフラグメントを産生する全てのハイブリドーマ、トリオーマ及びその他の細胞系統が、明示的に本発明に内含されている。これらには、L106マウス抗体を産生するATCC HB 11483として寄託されたハイブリドーマ系統HBL106が含まれる。
抗−ACT−4レセプタ抗体及びその結合フラグメントは、好ましくはさまざまな組織に由来するヒト又は霊長類cDNAを含むcDNA発現ライブラリをスクリーニングするため及び構造的に関係ある免疫交叉反応タンパク質をコードするcDNAインサートを含むクローンを同定するために有用である。(あらゆる目的のため参考として内含されている)Aruffo & Seed, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84 : 8573-8577 (1987) を参照のこと。抗体は、抗体を生成するのに使用される未変性 ACT−4レセプタポリペプチド又はそのフラグメントと構造的又は進化的に関係ある免疫交叉反応タンパク質を同定し及び/又は精製するのにも有用である。これに類似して、ACT−4リガンドに対する抗体も、さらなるリガンド及びその変異体を分離する上で有用である。抗体、その結合フラグメント、イムノトキシン及びイディオタイプ抗体の診断及び治療目的の使用については、以下の第VII 節で記述されている。
ACT−4リガンドという語は、 ACT−4レセプタポリペプチドに対して特異的に結合し、少なくとも部分的に非共有結合によってかかるポリペプチドと複合体を形成することのできるタンパク質を指すものとして用いられている。リガンドは、自然に発生する分子でも、又合成の分子でもあり得、可溶な形であってもよいし或いは細胞の表面に固定させられていてもよい。数多くの異なるリガンドが同じ ACT−4レセプタに結合できる。換言すると、1つのリガンドが複数の ACT−4レセプタに結合できる。「 ACT−4リガンド」という語は、通常 ACT−4レセプタポリペプチドに対する抗体を含まない。
ACT−4レセプタ及び ACT−4リガンドフラグメント、その類似体、それに対する抗体及び抗イディオタイプ抗体、ならびにその他の化学的又は生物学的作用物質を、 ACT−4リガンドのそのレセプタに対する結合を遮断又は増強する能力についてスクリーニングする。その上、自らの表面に固定された ACT−4レセプタ又は ACT−4リガンドのいずれかを支持する細胞の中のDNA 合成又はタンパク質リン酸化といった代謝プロセスを刺激又は阻害するその能力についてもこれらをテストする。
A.診断方法
ACT−4レセプタ又はそのmRNA又は ACT−4リガンド又はそのmRNAの発生量の変化又は機能的突然変異と関連づけられる免疫系の疾病及び状態は、本発明のプローブ及び/又は抗体を用いて診断できる。 ACT−4レセプタに対する抗体及びそのmRNAと相補的な核酸プローブを提供することにより、活性化されたCD4 + T細胞をその他の白血球亜型から区別することができる。
本発明のもう1つの態様においては、上述の診断方法のための診断キットが提供されている。このキットには、 ACT−4レセプタに対する標識付けされた抗体といった診断用試薬及び標識を検出するための試薬及び/又は器具を封じ込めたコンテナが含まれている。このようなキットの中にきまって見られるその他の構成要素も、テストを実施するための説明書と共に含まれている可能性がある。
予防又は治療処置のために用いられる薬学組成物は、有効治療薬、例えば、 ACT−4レセプタ、リガンド、そのフラグメント、及びそれに対する抗体及びイディオタイプで抗体そしてその他のさまざまな成分を含んで成る。好ましい形態は、意図されている投与様式及び治療の利用分野に応じて異なる。組成物は、同様に、望ましい製剤形態に応じて、動物又はヒトに投与するための薬学組成物を調剤するのに一般に用いられるビヒクルとして定義づけられている薬学的に受容可能な非毒性の担体又は希釈剤も含んでいてもよい。希釈剤は、組合せの生物活性に影響しないように選択される。このような希釈剤の例には、精製水、生理食塩水、リンゲル液、右旋糖溶液及びハンクス液がある。さらに薬学組成物又は製剤はその他の担体、アジュバンド、又は非毒性、非治療用、非免疫原性の安定剤なども内含している可能性がある。
治療方法は、ヒト又は動物特に脊椎哺乳動物におけるさまざまな疾病の治療のために上述の治療薬を利用する。治療薬には、 ACT−4レセプタ、その結合フラグメント、 ACT−4リガンド、その結合フラグメント、抗−ACT−4レセプタ及びそれに対する、リガンド抗体及び抗イディオタイプ抗体、これらの抗体の結合フラグメント、これらの抗体のヒト化されたバージョン、イムノトキシン及びその他の上述の作用物質が含まれる。一部の治療薬は ACT−4レセプタとそのリガンドの作用を遮断するか又はその他の形で拮抗することによって機能する。
治療向けの利用分野においては、薬学組成物(例えば、抗− ACT−4レセプタ抗体を含むもの)は、インビボ又は半ビボで、すでに望ましくない免疫応答(例えば移植体拒絶)に苦しむ患者に対して、その状態及びその合併症を治ゆさせ、その進行を部分的に停止させるか検出可能なほどに遅くさせるのに充分な量で投与される。これを達成するのに適切な量を、「治療上有効な用量」又は「効めある用量」と定義づける。
上述の薬学組成物は、免疫系のいくつかの疾病及び状態を治療するのに適している。
a.移植体拒絶
最近になって、皮ふ、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓及び骨髄といった組織及び臓器を移植するための外科手術の効率に多大な改善が見られてきた。恐らく、顕著な主要問題点は、移植された同種異系移植片又は臓器に対する被移植者内の免疫寛容を誘発するための満足のいく作用物質が欠如していることであろう。
本発明の治療薬にとっての関連する用途は、「対宿主性移植片」病(GVHD)に関与する免疫応答を変調することにある。GVHDは、同種異系の被移植者に対して免疫学的にコンピテントな細胞が移植されたときに起こる潜在的に致命的な病気である。この状況下で、提供者の免疫コンピテント細胞は被移植者の体内で組織を攻撃する可能性がある。皮ふ、消化管、上皮及び肝臓の組織は、頻繁に標的となり、GVHDの経過の中で破壊される可能性がある。この疾病は、骨髄移植におけるように免疫組織が移植される場合に特に重大な問題を提供する。しかし、これより重症度の低いGVHDは、心臓及び肝臓の移植を含むその他の症例においても報告されてきた。本発明の治療薬は、提供者のT細胞(特に ACT−4レセプタに対しターゲティングされた治療薬については、活性化された CD4 +T 細胞)の活性化を遮断するか又はこの細胞を排除し、宿主内で標的細胞を溶解させるその能力を阻害するために用いられる。
免疫抑制が望まれるもう1つの状況は、インシュリン依存性糖尿病、多発性硬化症、スティッフマン症候群、慢性関節リウマチ、重症筋無力症及び紅斑性狠瘡といった自己免疫疾患の治療の場合である。これらの疾病においては、体は、自分自身の抗原の1つの破壊そして潜在的には肢体不自由及び/又は致命的な結果を導くこの抗原に対する細胞及び/又は体液性免疫応答を発達させる。活性化された CD4+ T細胞は、多くの自己免疫疾患において主要な役割を果たすと考えられている。自己免疫疾患は、本発明の治療薬の1つ、特に ACT−4レセプタに対してターゲティングされた治療薬の1つを投与することによって治療される。任意には、自己免疫疾患の標的となっている自己抗原又はフラグメントを、免疫抑制剤の直前、又はそれと同時に又はその直後に投与することができる。このようにして、抑制治療に隠れて自己抗原に対し寛容を誘発することができ、かくして連続した免疫抑制の必要性がなくなる。例えば、Cobfold et al., WO90/15152 (1990)参照。
炎症は、流体の蓄積を伴う毛細管膨張及び顆粒球及び単球といった食細胞白血球の移動の結果である。炎症は、宿主をさまざまな感染から防御する上で重要であるが、アナフィラキシーショック、関節炎及び痛風といった炎症性障害において望ましくない結果ももたらし得る。活性化されたT細胞は、炎症において重要な変調の役目をもち、それ自体食細胞白血球を活性化することになるインターフェロンγ及びコロニー刺激因子を放出する。活性化された食細胞白血球は、標的内皮細胞に対し食細胞を付着させるのに役立つホーミング受容体と呼ばれる一定数の特異的細胞表面分子を発現するように誘発される。本発明の治療薬で治療することによって、炎症性応答を低減させるか又は排除することができる。例えば、 ACT−4レセプタに対しターゲティングされた治療薬は、 CD4 + 細胞の活性化を遮断するか又は活性化された CD4+ 細胞を排除し、これらの細胞が食細胞細胞型の活性化に必要とされる分子を放出できないようにすることによって機能する。
本発明は同様に、病原菌の結果をもたらされる疾病及び状態を予防又は治療する上でのワクチンの効力を増大させる方法をも提供している。 CD4 +T 細胞を活性化する能力をもつ治療薬(例えば ACT-4-h-1レセプタポリペプチドに対する或る種のモノクローナル抗体)が、選択された抗原を含むワクチンの直前、又はそれと同時に、又はその直後に投与される。治療薬は、選択された抗原に対する免疫応答を増大させるのに役立つ。これらの方法は、免疫不全疾患を患う患者の場合に特に有利であり得る。
以下の例は、本発明を例示するために提供されるものであり、本発明を制限しようとするものではない。
マウスを、PHA で形質転換されたTリンパ系球で免疫化した。免疫化されたマウスからの脾細胞をSP2/0骨髄腫と融合させ、T細胞クローンに特異的な抗体を分泌するハイブリドーマを選択した。これらのハイブリドーマを限界希釈によってクローニングした。結果として得られたハイブリドーマの1つによって産生されたL106と呼称されるモノクローナル抗体をさらなる特徴づけのために選択した。L106抗体はIgG イソタイプを有することがわかった。HBL106と呼称される抗体を産生するハイブリドーマを、1993年11月3日付けでメリーランド州ロックヴィルにあるAmerican Type Culture Collectionに寄託し、ATCC HB 11483 という受入れ番号が割当てられた。
L106抗体に結合する組織及び細胞型を同定する目的で、ヒト白血球分化抗原に関する第4回国際研究集会及び会議(1989年ウィーン)で、幾人かの参加者に対し、抗体L106を含む標本が提供された。
さまざまな活性化刺激に応答しての ACT-4-h-1レセプタの発現について、 CD4 +T 細胞をテストした。固相免疫吸着剤により末梢血単球から CD4 +T 細胞を精製した(「パニング」)。10%のヒト血清で補足したRPMI培地を含むマイクロタイターウェルの中で、活性化剤と共に5×104 のCD4 +T 細胞を培養した。3つの異なる活性化剤を使用した:すなわち(1)5×104 の照射済み(3000ラド)の単球、(2)PHA(1μg/ml)及び(3)破傷風トキソイド(5μg/ml)。収穫の12〜16時間前に 3H−チミジンを付加した。収穫後、Engleman et al., J. Immunol. 127 : 2124-2129 (1981) によって記述される通り、さまざまな標識づけされた抗体(L106、抗−CD4及び抗−CD8)とのインキュベーションによって、細胞表面抗原の発現について細胞をテストした。
ACT-4-h-1レセプタについてのcDNAクローンを、 Aruffo& Seed(上述)によって初めて開発されたわずかに修飾されたCOS細胞発現システムを用いて分離した。72時間PHA で活性化されたヒト末梢血リンパ球から、RNA を分離した。TRI 試薬を用いて全RNAを抽出し(Molecular Research Center)、オリゴdT−磁気ビーズ精製(Promega)によってポリ(A)+RNA を分離した。スーパースクリプト逆転写酵素(Gibco/BRL)及びオリゴdTプライマを用いて、 Gubler & Haffman, Gene 25 : 263-369 (1982)の方法により、cDNAを合成した。平滑化されたcDNAを非自立相補性 Bst×1アダプタに連結させ、セファクリルS−400 スピンカラム上を通過させて、未連結のアダプタ及び小さなフラグメント(300未満の塩基対)を除去した。
E1−27と呼称されるクローンからのインサートをpブルースクリプトへサブクローニングし、ALF シークエンサー(Pharmacia)上でT7ポリメラーゼ自動読取り配列決定キット(Pharmacia)を用いて、ジデオキシ鎖終結方法により配列決定した。制限地図作製により、サブクローニングのためのいくつかの適切な部位が明らかになった。pBluescriptで5つのサブクローンを生成し、M13順向万能プライマを用いて両方のストランド上で配列決定した。
さまざまなタンパク質のアラインメントにより、多数のシステイン富化モチーフの保存が明らかになる。これらのモチーフのうち3つが ACT-4-h-1及びOX−40内に存在し、これに対し、 NGF−R及びCD40内には、このようなモチーフが4つ存在する。
例4で記述されている構成体から XbaI−HindIII フラグメントを切除し、 XbaI/HindIII で消化された pcDNA-I-neo (Invitrogen)の中に挿入して、 ACT-4-h-1-neo と呼ばれる発現ベクターを生成した(図6)。このベクターをSf1で直線化し、3つの真核細胞系統内に電気穿孔した。すなわち、これらの細胞系統とは、SP2/0(Balb/c菌株から誘導されたマウス骨髄腫)。ジャーカット(形質転換されたヒトT細胞系統)及び COS−7(粘着性サル細胞系統)であった。
ACT-4-h-1の細胞外ドメインがそのC末端を介してヒト免疫グロブリンの定常ドメインのN末端に結合されている可溶性融合タンパク質が構築されてきた。例4に記されている ACT-4-h-1をコードするベクターを SmaI−及び NotIで分割させて、膜内外、細胞質及び3′未翻訳領域を含む SmaI部位の下流の全ての ACT-4-h-1配列を切除した。残りの領域は、 ACT-4-h-1の可溶性細胞外部分をコードする(図8)。 ACT-4-h-1細胞外ドメインに結び合わせるべき免疫グロブリン定常領域の供給源は、5K−41BB−Eg1と呼ばれるプラスミドであった(あらゆる目的のため参考として内含されているProc. Natl. Acad. Sci. (USA) 89: 10360-10364)。このプラスミドは、ヒトIg、イソタイプガンマ1のヒンジ、CH2及び末端CH3ドメインをコードする1.3kb のBamHI/EagIゲノミックフラグメントを含む。
Claims (24)
- 下記のアミノ酸配列:
(a)配列番号:2のアミノ酸配列;又は
(b)配列番号:2のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、配列番号:2のアミノ酸配列に関する変異体;
を含んでなるか又はから成る、ACT-4レセプターポリペプチド。 - 下記のアミノ酸配列:
(a)配列番号:2の細胞外ドメインアミノ酸配列;又は
(b)配列番号:2のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、配列番号:2の細胞外ドメインアミノ酸配列に関する変異体;
を含んでなるか又はから成る、ポリペプチド。 - 融合ポリペプチドの部分を構成し、そして免疫グロブリン重鎖定常領域に融合されて組換グロブリン融合生成物の部分を構成する、請求項1又は2に記載のポリペプチド。
- L106抗体によって結合されるエピトープと同じエピトープに対する特異的結合について抗体をスクリーニングする方法であって、スクリーニングすべき抗体、前記L106抗体及びこのL106抗体に特異的に結合する ACT-4-h-1レセプターポリペプチドを含む溶液を提供する段階;及び前記ポリペプチドと前記L106抗体の間又は前記ポリペプチドと前記スクリーニングすべき抗体の間の特異的結合を測定して前記スクリーニングすべき抗体が前記L106抗体と同じエピトープと反応するか否かを表示する段階を含んで成る方法における、請求項1〜3のいずれか1項に記載のポリペプチドの使用;
こので、前記L106抗体は、ATCC No. HB11483として寄託されているハイブリドーマにより生産されるものである。 - 抗−ACT-4レセプターポリペプチド抗体により特異的に結合されるエピトープを局在化させる方法における、請求項1〜3のいずれか1項に記載のポリペプチドの使用であって、この方法は、ACT-4レセプターポリペプチド配列からの異なるアミノ酸セグメントを含むフラヅメントのファミリーを用意し、ここで前記フラグメントのそれぞれは少なくとも4個の連続するアミノ酸を含んでなり、前記フラグメントのファミリーは全体としてACT-4レセプターポリペプチドのアミノ酸配列の多く又は全てをカバーしており、そして次に前記フラグメントと抗体との間の特異的結合を測定して、当該抗体により認識されるエピトープのアミノ酸配列を示す工程を含む、ことを特徴とする前記使用。
- 免疫抑制物質についてスクリーニングする方法における、請求項1〜3のいずれか1項に記載のポリペプチドの使用であって、この方法は、潜在的免疫抑制物質と ACT-4-h-1レセプターポリペプチド(例えば固体表面に固定化されたもの)を接触させ、そして免疫抑制活性を表示するものである、前記 ACT-4-h-1レセプターポリペプチドと前記作用物質の間の特異的結合を検出する工程を含んで成る、ことを特徴とする前記使用。
- ACT−4リガンドについてスクリーニングする方法における、請求項1〜3のいずれか1項に記載のポリペプチドの使用であって、前記方法が、前記 ACT−4リガンドを含む生物標本を ACT−4レセプターポリペプチドと接触させ、そして前記リガンドと前記 ACT−4レセプターポリペプチドの間で形成された複合体を分離することによりACT-4リガンドを精製し、そして前記リガンドを得るため前記複合体を解離させる工程を含んでなることを特徴とする、前記使用。
- ACT-4-h-1レセプターポリペプチドの特異的結合パートナーを検出する目的で標本を試験する方法における、請求項1〜3のいずれか1項に記載のポリペプチドの使用であって、この方法が、試験すべき標本と、直接的又は間接的に標識付けされた ACT-4-h-1レセプターポリペプチドとを接触せしめ、そして特異的結合パートナーと前記ACT-4-h-1レセプターポリペプチドとの間の特異的結合を検出することを含んでなり、試験された標本中に特異的結合が存在すれば、標本中にそのような物質が存在するものとすることを特徴とする、前記使用。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のACT-4レセプターポリペプチドに特異的に結合する抗体又はそのフラグメント(ATCC No. HB11483として寄託されているハイブリドーマにより生産される抗体L106を除く)。
- 請求項1〜3にいずれか1項に記載のACT-4-h-1レセプターポリペプチドに特異的に結合する請求項9に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 前記抗体がモノクローナル抗体又はヒト型化抗体である、請求項9又は10に記載の抗体又はそのフラグメント。
- トキシン(毒素)に連結されている、請求項9〜11のいずれか1項に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 請求項9〜12のいずれか1項に記載の抗体又はそのフラグメントに由来するヒト型化重鎖及びヒト型化軽鎖を含んで成るヒト型化抗体、又はそのフラグメント。
- (i)前記ヒト型化軽鎖が、L106抗体の対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する3個の相補性決定領域(CDR1、CDR2及びCDR3)を含んでなり、そしてヒト軽鎖可変領域フレームワーク配列と実質的に同一の可変領域フレームワーク配列を有し;又は
(ii)前記ヒト型化重鎖が、L106抗体の対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する3個の相補性決定領域(CDR1、CDR2及びCDR3)を含んでなり、そしてヒト重鎖可変領域フレームワーク配列と実質的に同一の可変領域フレームワーク配列を有し;そして/又は
(iii )当該ヒト型化抗体は、L106抗体の結合親和性の3倍以内の結合親和性をもって、ACT-4-h-1レセプターポリペプチドに特異的に結合し;
ここで、前記L106抗体は、ATCC No. HB 11483として寄託されているハイブリドーマにより生産されるものである、
請求項13に記載のヒト型化抗体。 - 医薬として許容されるビヒクル、賦形剤及び/又は希釈剤と共に、
(i)請求項1〜3のいずれか1項に記載のACT-4レセプターポリペプチド;又は
(ii)請求項9〜14のいずれか1項に記載の抗体;
を含んで成る組成物。 - 患者から得られる試料中における活性化されたCD4+T−細胞の存在を検出又は定量するための、請求項9〜14のいずれか1項に記載の抗体又はそのフラグメントの使用であって、前記試料中に存在するCD4+T−細胞上のACT-4レセプターの存在又は量が当該患者における活性化されたCD4+T−細胞を示すものであり、これが免疫系の疾患又は状態の診断となる、ことを特徴とする前記使用。
- CD4+T−細胞の検出又は定量が、患者から得られる細胞性試料に対して、
(i)前記抗体を直接的又は間接的に標識し;
(ii)工程(i)の前記抗体に試料を暴露し;そして
(iii )前記試料中のCD4+T−細胞上に存在するACT-4レセプターポリペプチドへの前記標識された抗体の特異的結合の量を決定する、
工程により行われる、請求項16に記載の使用。 - 医薬として使用するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載のACT-4レセプターポリペプチド。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードする配列を含んで成るか又はから成る核酸フラグメント。
- 前記核酸フラグメントが、
(a)配列番号:1のDNA配列叉はそのRNA同等物。
(b)上記(a)の配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する配列;叉は
(c)請求項6に記載のポリペプチドをコードする配列;
である、請求項19に記載の核酸フラグメント。 - 請求項1に記載のポリペプチドをコードする核酸。
- 全長50kDaのACT-4-h-1レセプターをコードする核酸以外の、請求項19〜21のいずれか1項に記載の核酸フラグメントにより安定にトランスフェクトされており、そして表面にACT-4レセプターポリペプチドを発現する、単離された細胞系。
- 請求項19〜21のいずれか1項に記載の核酸叉は核酸フラグメントを含んで成る発現ベクター。
- 請求項23に記載の発現ベクターにより形質転換叉はトランスフェクトされた細胞系。
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