JP2007052020A - ヘパリン修飾成分を用いた第Xa因子に基づくヘパリンアッセイ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 この方法においてサンプルは、ヘパリン修飾成分と最初にインキュベートされ、次いでヘパリン依存性の第Xa因子不活性化が測定される。
【選択図】 なし
Description
実施例1
凍結乾燥され、そして再構成されたヒトのクエン酸血漿を、UFヘパリンであるLiquemin(登録商標)(Roche、Basle、Switzerland)1IU/ml又はLMWヘパリンであるFragmin(登録商標)(Pharmacia、Kalamazoo、USA)1IU/mlでスパイクした。血漿サンプル20μlを、ヘパリナーゼI(Dade(登録商標)Hepzyme(登録商標)、Dade Behring Marburg GmbH、Marburg、Germany)0.55U/ml(図1A)又は1.4U/ml(図1B)をさらに含んだアンチトロンビン試薬(AT試薬;凍結乾燥され、そして再構成されたもの、1IU/ml)20μlと37℃で20秒間〜900秒間インキュベートした。次いでこの反応混合物を、第Xa因子試薬[凍結乾燥され、そしてTRIS(6g/l)、EDTA(0.74g/l)及び塩化ナトリウム(12g/l)を添加することにより再構成されたヒトFXa]170μlと混合し、そして37℃で1分間インキュベートした。この反応を、基質試薬(Z−D−Leu−Gly−Arg−ANBA−メチルアミド、4mM)40μlの添加によって開始し、そしてANBAの形成を、自動測定器Sysmex(登録商標)CA−1500(Dade Behring Marburg GmbH、Marburg、Germany)において405nmの波長及び37℃で検出した。AT−ヘパリナーゼ試薬との血漿の種々のインキュベーション時間に対する1分間当たりの吸光度変化(ΔOD/分)を図1に示す。
凍結乾燥され、そして再構成されたヒトのクエン酸血漿を、Liquemin(登録商標)(図2A)又はFragmin(登録商標)(図2B)各々0.24IU/ml、0.48IU/ml、0.72IU/ml、1IU/ml及び1.2IU/mlでスパイクした。AT試薬(凍結乾燥され、そして再構成されたもの、1IU/ml)を、0U/ml〜5.5U/mlまでの漸増濃度のヘパリナーゼI(Dade(登録商標)Hepzyme(登録商標))と混合した。血漿サンプル20μlを、AT−ヘパリナーゼ試薬20μlと各々混合し、そして37℃で20秒間インキュベートした。次いでこの反応混合物を、第Xa因子試薬(実施例1を参照のこと)170μlと混合し、そして37℃で1分間インキュベートした。この反応を、基質試薬(実施例1を参照のこと)40μlの添加によって開始し、そしてANBAの形成を、実施例1にすでに記載されるように自動で検出した。AT−ヘパリナーゼ試薬との血漿の種々の反応混合物に対する1分間当たりの吸光度変化(ΔOD/分)を図2に示す。異なるヘパリナーゼ活性を用いた軟正曲線を、このようにシミュレートした。
例示的な試験設計を、UFH及びLMWHの均一な修飾能力、すなわち共通の軟正曲線の可能性を説明するためにここで選択した。
凍結乾燥され、そして再構成されたヒトのクエン酸血漿を、Liquemin(登録商標)又はFragmin(登録商標)各々0.24IU/ml、0.48IU/ml、0.72IU/ml、1.00IU/ml及び1.20IU/mlでスパイクした。AT試薬(凍結乾燥され、そして再構成されたもの、1IU/ml)を、ヘパリナーゼI(Dade(登録商標)Hepzyme(登録商標))(1.4U/ml)と混合し、一方ヘパリナーゼを添加されないAT試薬は、コントロールの役割をした。血漿サンプル20μlを、AT試薬20μlと各々混合し、そして37℃で20秒間インキュベートした。次いでこの反応混合物を、第Xa因子試薬(実施例1を参照のこと)170μlと混合し、そして37℃で1分間インキュベートした。この反応を、基質試薬(実施例1を参照のこと)40μlの添加によって開始し、そしてANBAの形成を、実施例1にすでに記載されるように自動で検出した。AT−ヘパリナーゼ試薬との血漿の種々の反応混合物に対する1分間当たりの吸光度変化(ΔOD/分)を図3に示す。
Claims (19)
- 添加された第Xa因子のヘパリン依存性不活性化が定量化され、第Xa因子の添加の前に、このサンプルをヘパリン修飾成分とインキュベートすることを包含する、液体サンプル中のヘパリン活性を測定する方法。
- サンプルが、第Xa因子の添加の前にヘパリナーゼ群由来の酵素、又はグルクロニダーゼ群由来の酵素、又はこれらの群のうちの1つ由来の異なる酵素の混合物、又は両方の群由来の異なる酵素の混合物とインキュベートされる、請求項1に記載の方法。
- サンプルが、第Xa因子の添加の前にヘパリナーゼI、ヘパリナーゼII、ヘパリナーゼIII又はそれらの混合物とインキュベートされる、請求項2に記載の方法。
- サンプルが、第Xa因子の添加の前に混合物中で、0.05U/ml〜5.0U/mlの濃度、特に好ましくは0.25U/ml〜1.25U/mlの濃度でヘパリン修飾成分とインキュベートされる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- サンプルが、第Xa因子の添加の前にヘパリン修飾成分と10秒間〜900秒間、好ましくは15秒間〜90秒間、特に好ましくは20秒間〜60秒間インキュベートされる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 添加された第Xa因子のヘパリン依存性不活性化が、添加されたアンチトロンビンの存在下で定量化される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- アンチトロンビンが、ヘパリン修飾成分と同時にサンプルに添加される、請求項6に記載の方法。
- さらに、硫酸デキストランがサンプルに添加される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 硫酸デキストランが、第Xa因子と同時にサンプルに添加される、請求項8に記載の方法。
- ヘパリン活性が、体液サンプル中、好ましくは血液、血漿、血清又は尿中で測定される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- さらにサンプル中のヘパリン活性が、すべてのヘパリン変異体に好適であり、そして任意のヘパリンを用いてあらかじめ作成されている一般的な校正曲線によって、このサンプル中に存在するヘパリンの性質に関係なく定量化される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- ヘパリン修飾成分を含む試薬及び第Xa因子を含む試薬を備える、請求項1に記載の方法を実施するための試験キット。
- 第Xa因子の基質を含む試薬をさらに備える、請求項12に記載の試験キット。
- アンチトロンビンを含む試薬をさらに備える、請求項12または13に記載の試験キット。
- ヘパリン修飾成分及びアンチトロンビンを含む試薬を備える、請求項12または13に記載の試験キット。
- 第Xa因子を含む試薬が硫酸デキストランをさらに含む、請求項12〜15のいずれか1項に記載の試験キット。
- アンチトロンビンを含む試薬が硫酸デキストランをさらに含む、請求項14〜16のいずれか1項に記載の試験キット。
- 1つ又はそれ以上の試薬が凍結乾燥される、請求項12〜17のいずれか1項に記載の試験キット。
- 請求項1に記載の方法を実施するための請求項12〜18のいずれか1項に記載の試験キットの使用。
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